Tese, EFEITO DA SINVASTATINA NA EREÇÃO PENIANA DE

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Tese,
EFEITO DA SINVASTATINA NA EREÇÃO PENIANA DE
PACIENTES COM PROTEÍNA C REATIVA ALTERADA: ENSAIO
CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR
PLACEBO
Eduardo Mastalir
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INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL
FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA
Programa de Pós-graduação em Medicina
Área de Concentração: Cardiologia e Ciências da Saúde
EFEITO DA SINVASTATINA NA EREÇÃO PENIANA DE
PACIENTES COM PROTEÍNA C REATIVA ALTERADA: ENSAIO
CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR
PLACEBO
Autor: Eduardo Mastalir
Orientador: Profa. Dra. Vera Lúcia Portal
Co-orientador: Prof. Dr. Gustavo Franco Carvalhal
Tese
submetida
como
requisito
para
obtenção do Grau de Doutor ao Programa
de Pós-Graduação em Ciências da Saúde,
Área de Concentração: Cardiologia, da
Fundação Universitária de Cardiologia /
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do
Sul.
Porto Alegre
2010
3
M423p
Mastalir, Eduardo.
Efeito da sinvastatina na ereção peniana de pacientes com proteína
C reativa alterada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado
por placebo / Eduardo Mastalir; orientação [por] Vera Lúcia Portal;
Gustavo Franco Carvalhal – Porto Alegre, 2010.
136 f ; tab.
Tese (Doutorado) - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/
Fundação Universitária de Cardiologia - Programa de Pós-Graduação
em Ciências da Saúde, 2010.
1.Disfunção erétil.2.Proteína C reativa.3.Estatina.4.Sinvastatina.
5.Disfunção endotelial.6.Vardenafila.I.Vera Lúcia Portal.II. Gustavo
Franco Carvalhal. II.Título.
CDU: 615.256:001.891.5
Bibliotecária Responsável: Marlene Tavares Sodré da Silva
CRB 10/1850
4
Dedico este trabalho aos meus amados pais, Valter e Eunice,
À minha muito amada e adorável esposa, Fabiane
e
Aos meus queridos irmãos, Vanice, Mariângela e André.
5
Um bom professor ensina;
Um ótimo professor educa;
Um verdadeiro Mestre inspira!
Muito obrigado a todos os Mestres que me inspiraram a chegar até aqui.
Especial agradecimento aos Mestres Profa. Dra. Vera L. Portal
e ao Prof. Dr. Gustavo F. Carvalhal
Agradeço também às Instituições que me acolheram, Santa Casa de Porto Alegre
e Instituto de Cardiologia do RS
Finalmente,
Muito obrigado aos pacientes, foco principal de nossa atividade médica.
6
SUMÁRIO
1 BASE TEÓRICA ___________________________________________________ 1
1.1 INTRODUÇÃO __________________________________________________1
1.2 ATEROSCLEROSE – ASPECTOS GERAIS___________________________3
1.3 O ENDOTÉLIO FUNCIONANTE, A DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E SEUS
MARCADORES________________________________________________6
1.4 MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA E DISFUNÇÃO ERÉTIL_______10
1.4.1 Ereção Peniana______________________________________________10
1.4.2 Disfunção Erétil _____________________________________________13
1.5 O ENDOTÉLIO E A DISFUNÇÃO ERÉTIL __________________________22
1.6 ESTATINAS E ÓXIDO NÍTRICO __________________________________26
1.7 ESTATINAS E TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ERÉTIL ____________31
1.7.1 Estudos que Demonstram a Piora da DE com Estatinas ____________31
1.7.2 Estudos que Demonstram Interação Indefinida ou Ausência de Relação
entre DE e Estatinas ________________________________________32
1.7.3 Estudos que Demonstram Benefício das Estatinas para Tratamento da
DE _______________________________________________________33
1.8 HIPÓTESES ___________________________________________________38
1.8.1 Hipótese nula _______________________________________________38
1.8.2 Hipótese conceitual __________________________________________38
1.9 OBJETIVOS ___________________________________________________39
1.10 JUSTIFICATIVA ______________________________________________40
1.11 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS_______________________________41
2 ARTIGO EM PORTUGÛES ________________________________________54
2.1 RESUMO______________________________________________________55
2.2 INTRODUÇÃO _________________________________________________56
2.3 PACIENTES E MÉTODOS _______________________________________58
2.3.1 Tamanho da Amostra ________________________________________58
2.3.2 Critérios de Inclusão _________________________________________58
2.3.3 Critérios de Exclusão_________________________________________58
2.3.4 Ética em Pesquisa Médica _____________________________________59
2.3.5 Avaliação da Função Erétil ____________________________________59
2.3.6 Randomização dos Pacientes __________________________________59
2.3.7 Modo de Administração da Sinvastatina ou do Placebo ____________59
2.3.8 Administração de Vardenafila _________________________________60
7
2.3.9 Acompanhamento dos Pacientes _______________________________60
2.3.10 Avaliação dos Dados ________________________________________60
2.3.11 Amostra em Estudo _________________________________________61
2.4 RESULTADOS _________________________________________________62
2.5 DISCUSSÃO ___________________________________________________70
2.6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS________________________________75
3 ARTIGO EM INGLÊS – (The Journal of Urology®)_____________________ 81
4 APÊNDICES ____________________________________________________106
4.1 TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO LIVRE E ESCLARECIDO
____________________________________________________________107
4.2 QUESTIONÁRIO IIEF __________________________________________113
4.3 QUESTIONÁRIO EDITS ________________________________________117
4.4 FICHA DE COLETA DE DADOS _________________________________122
4.5 CONTROLE DAS MEDICAÇÕES ________________________________128
4.6 RESULTADOS SEM PACIENTES DE ALTO RISCO _________________130
4.7 LISTA DE SIGLAS _____________________________________________135
1
1 BASE TEÓRICA
1.1 INTRODUÇÃO
Evidências recentes têm sugerido que a disfunção erétil (DE) possui forte
correlação com a presença de disfunção endotelial1-4. Obesidade, dislipidemia,
tabagismo, sedentarismo, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes melito (DM)
são os maiores fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção vascular e
consequente aterosclerose, determinando um aumento exponencial das afecções
circulatórias5.
Os eventos cardiovasculares são atribuídos mais modernamente à disfunção de
um grande órgão: o endotélio vascular5. Dentre os inúmeros desfechos da disfunção
endotelial, tais como infarto agudo do miocárdio (IAM), doença vascular periférica
(DVP), doença renovascular e acidente vascular cerebral (AVC), podemos incluir
também a DE1, 5. Neste intuito, do ponto de vista fisiológico, sabemos que um dos
principais mecanismos da ereção peniana se fundamenta na produção e ação do óxido
nítrico (NO) sobre o leito vascular peniano e a musculatura lisa do corpo cavernoso,
sendo dependentes da normalidade do leito endotelial. Desde 1998, os inibidores da
fosfodiesterase 5 (iPDE5), que atuam sobre o metabolismo do NO, são reconhecidos
mundialmente como a base da terapia para homens com DE.
Em seu amplo espectro de efeitos, as estatinas melhoram o perfil lipídico de
pacientes dislipidêmicos, determinam a correção dos fatores desencadeantes da
disfunção endotelial e, em última análise, diminuem eventos cardiovasculares, com
reflexos inclusive no aumento de sobrevida. O uso de estatinas para o tratamento da
DE, entretanto, é controverso. Estudos pioneiros traziam uma preocupação de que as
estatinas pudessem desencadear DE em pacientes sob seu uso6-9. Com o passar do
tempo, novas pesquisas apontaram que tal classe medicamentosa poderia não estar
2
associada com o início da DE e que, inclusive, seria benéfica para seu tratamento em
decorrência da melhora da função endotelial10-23.
Neste sentido, a ocorrência de associação entre o uso de estatinas e o
desenvolvimento ou a melhora da DE encontra-se indefinida sob o ponto de vista da
prática clínica e necessita avaliação mais acurada.
3
1.2 ATEROSCLEROSE – ASPECTOS GERAIS
A aterosclerose é uma doença inflamatória sistêmica crônica, desencadeada
pelo dano endotelial, principalmente em artérias de médio e grande calibre (Figura 1).
Dentre os fatores de risco para a aterogênese, temos tabagismo, HAS, DM, obesidade
e dislipidemias5.
Na presença dos fatores de risco e consequente disfunção endotelial, ocorre
aumento da permeabilidade da camada íntima arterial às lipoproteínas plasmáticas,
determinando a retenção das mesmas na camada subendotelial. A presença de
moléculas de colesterol LDL (lipoproteína de baixo peso molecular) oxidado nesse
espaço desencadeia um processo inflamatório imunogênico responsável pelo
recrutamento de linfócitos e monócitos. Estes últimos se diferenciam em macrófagos
e locupletam-se de colesterol LDL oxidado, formando as células espumosas, que
determinam as estrias gordurosas, lesão inicial da aterosclerose. Além disso, o
processo inflamatório crônico ocasiona migração e proliferação de células musculares
lisas, aumento da matriz extracelular, formação da capa fibrosa e consequente placa
aterosclerótica5, 24 (Figura 2).
O comportamento da placa aterosclerótica pode ser estável ou instável. As
instáveis, que apresentam um componente inflamatório intenso com grande atividade
proteolítica, são propensas à ruptura e ao desencadeamento do processo de
aterotrombose, um dos principais determinantes das manifestações clínicas da
aterosclerose, tais como IAM e AVC5, 24.
Indivíduos com alto risco de evento coronariano são aqueles com doença
coronariana, vascular periférica ou cerebrovascular já clinicamente manifesta ou
portadores de DM5. Por outro lado, a identificação de indivíduos assintomáticos,
propensos a algum desfecho de doença aterosclerótica, é muito importante para
4
estabelecer uma prevenção efetiva com corretas metas terapêuticas. Para tanto, foi
desenvolvido um algoritmo de escala de risco, conhecido como o escore de risco de
Framingham5, com o qual é possível estimar a probabilidade de ocorrer um IAM ou
morte por doença coronariana, em um período de 10 anos, em indivíduos
assintomáticos. Tal escore determina uma pontuação em função da idade, do sexo, dos
níveis de colesterol total e HDL (lipoproteína de alta densidade) e da presença de
tabagismo ou HAS, tratada ou não. Assim, de acordo com o número de pontos, o
paciente é estratificado como de baixo risco (probabilidade de ocorrer um IAM ou
morte por doença coronariana em um período de 10 anos inferior a 10%), de alto risco
(probabilidade superior a 20%) ou de risco intermediário (probabilidade entre 10% e
20%)5.
Como medidas terapêuticas gerais das dislipidemias e prevenção da
aterosclerose, temos orientação nutricional, orientação de atividade física e
interrupção do tabagismo5, 24. Dentre os tratamentos medicamentosos, encontramos as
estatinas, a ezetimiba, as resinas de troca, os fibratos, o ácido nicotínico e os ácidos
ômega 35, 24.
Todos os pacientes com dislipidemia devem ser orientados quanto a medidas
não farmacológicas relacionadas à mudança de estilo de vida. O tratamento
farmacológico deve ser instituído para os pacientes que não responderem às medidas
iniciais após seis meses para aqueles de baixo risco e três meses para os de risco
intermediário. Para os pacientes de alto risco, o tratamento farmacológico deve ser
iniciado concomitantemente às medidas de mudança de estilo de vida5, 24.
5
A
B
C
D
E
F
Figura 1 - Desenho esquemático das camadas constituintes de uma artéria
A - Túnica externa; B - Membrana elástica externa; C - Túnica média; D - Membrana
elástica interna; E - Túnica íntima; F – Endotélio
A
B
Figura 2 - Desenho esquemático demonstrando um corte em uma artéria doente
com o processo de aterosclerose instalado
A - Placa de aterosclerose; B - Endotélio doente
6
1.3 O ENDOTÉLIO FUNCIONANTE, A DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E SEUS
MARCADORES
O endotélio vascular tem um papel já bem conhecido e definido para a
manutenção do tônus vascular e do fluxo sanguíneo. O endotélio normal exerce um
papel fundamental na homeostase vascular, indo além de uma mera barreira
anatômica, uma vez que desempenha, na verdade, uma função dinâmica em relação às
variáveis circulatórias e à configuração do leito vascular. Sabemos que as alterações
endoteliais precedem o desenvolvimento morfológico das afecções associadas com a
aterosclerose e que uma série de marcadores tem sido usada para demonstrar tanto a
disfunção endotelial quanto o reparo frente a esse dano26, 27.
Dentre as funções do endotélio no seu papel de manutenção da homeostase
vascular, temos a regulação do tônus vascular, a adesão celular, a resistência à
trombose, a proliferação de células musculares lisas e a atividade inflamatória da
parede celular27. A disfunção endotelial corresponde à primeira fase do dano vascular,
o qual pode se acentuar e culminar na aterosclerose sistêmica, levando à diminuição
da vasodilatação normal dependente do endotélio.
Autores pioneiros demonstraram que o fator derivado do endotélio que induz o
relaxamento da musculatura lisa vascular é o NO27, derivado da L-arginina, a partir da
ação da NO sintase endotelial (eNOS). O NO difunde-se nas células musculares lisas
e ativa a cascata da guanilato ciclase (GMP-c), o que leva à vasodilatação mediada
por essa enzima. Em estado normal, a interrupção ao fluxo sanguíneo, o estímulo à
bradicinina, a adenosina, o fator de crescimento endotelial vascular e a serotonina
determinam liberação do NO endotelial (eNO) e consequente adaptação ao débito
cardíaco. Nesta situação de normalidade, o NO mantém a parede vascular em um
estado de inibição da inflamação, da proliferação celular e da trombose26.
7
Para a formação da placa aterosclerótica, a partícula de LDL oxidada é
fagocitada por monócitos na camada subendotelial, ocasionando a proliferação de
macrófagos repletos de colesterol, fibroblastos e células musculares lisas, à
semelhança de um processo inflamatório crônico. Na presença de LDL oxidada
elevada, a função endotelial fica prejudicada, havendo diminuição da produção do
eNO, redução do diâmetro arterial efetivo e aumento da vasoconstrição arterial e da
agregação plaquetária5, 28.
Nessa situação de disfunção endotelial, ocorre uma sinalização do processo
redox. As espécies reativas de oxigênio, na presença da enzima superóxido dismutase,
reagem com as cisteínas e prejudicam sua função, o que leva a alterações em níveis
moleculares que acarretam a proliferação celular desordenada. Tal desequilíbrio entre
o dano e a incapacidade de reparo endotelial termina por culminar no processo de
aterogênese, principalmente se houver fatores de risco, tais como dislipidemia, HAS,
tabagismo e DM27.
Alguns testes clínicos têm sido utilizados para aferir a função endotelial.
Inicialmente, testes invasivos foram idealizados, estudando-se as artérias coronárias,
mas foram substituídos por avaliações mais seguras e com menor risco27, tais como a
ecografia com Doppler de artéria braquial. No entanto, para sua execução é necessário
equipamento específico, pouco acessível no dia-a-dia e dependente de operador
experiente.
A avaliação da função endotelial também pode ser realizada pela análise dos
níveis de algumas moléculas oriundas do endotélio, presentes na circulação sanguínea
periférica. Tais substâncias podem ser tanto produtos das células endoteliais derivadas
da disfunção endotelial (medidas do metabolismo do NO, citocinas inflamatórias,
moléculas de adesão e regulação da trombose), quanto marcadores de dano e reparo
8
endotelial27. Entretanto, algumas delas são difíceis de ser medidas em um cenário de
prática clínica usual.
Recentemente, medidas de proteína C reativa ultrassensível (PCRus) passaram
a ser relacionadas como fatores preditivos de risco independente para desfechos
cardiovasculares, mesmo quando comparadas com níveis de colesterol LDL, escore
de risco de Framingham e presença de síndrome metabólica (SM)29. Tem sido
preconizado na literatura que níveis de PCRus abaixo de 1mg/l estejam associados a
baixo risco de eventos cardiovasculares, de 1 a 2,9 mg/l, a risco moderado e níveis
iguais ou acima de 3 mg/l, a alto risco30.
A medida da PCRus para estimar o risco de doença vascular e,
consequentemente, o dano endotelial apresenta algumas vantagens do ponto de vista
da prática clínica. Dentre elas, destacamos o fato de ser um procedimento de baixo
custo, de fácil operacionalização, de baixo risco para o paciente, padronizado
comercialmente, além de não ser suscetível à variabilidade sazonal e circadiana. Por
outro lado, a interpretação de medidas elevadas requer parcimônia e contextualização
clínica, uma vez que outras afecções sistêmicas emprestam níveis elevados a tal
marcador, tais como lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal e
outras doenças inflamatórias ou infecciosas31.
Vários estudos têm demonstrado que os níveis de PCRus se correlacionam
com o risco de doença vascular tanto em homens quanto em mulheres,
independentemente de raça ou etnia29,
31-33
. Em um estudo de coorte com 27.939
mulheres saudáveis para avaliar desfechos cardiovasculares29, os autores observaram
que o risco de desfecho (baseado no escore de Framingham) aumentava linearmente
com a elevação dos níveis de PCR, inclusive caracterizando, quando com níveis
superiores a 10 mg/l, um perfil de pacientes com muito alto risco de evento. Outros
9
autores observaram que a PCR pode ser produzida no interior das células musculares
lisas do leito vascular de pacientes com doença arterial coronariana aterosclerótica
clinicamente manifesta32,
33
. Nessa situação, o desencadeamento do processo
aterotrombótico inclui a agregação de moléculas de adesão e a redução tanto do NO
local quanto da fibrinólise32, 33.
Assim sendo, o processo clínico de aterosclerose, com seus desfechos
vasculares, toma por base inicial e precoce a disfunção endotelial. Tal disfunção pode
ser clinicamente detectada por alguns métodos, tais como medidas de cardiologia
intervencionista, medidas de ecografia ou dosagens de substâncias em sangue
periférico. Dentre tais marcadores, destaca-se mais recentemente a PCRus, a qual
apresenta acurácia e precisão de medidas, bem como utilidade na prática clínica
diária, correlacionando-se com medidas de risco de eventos cardiovasculares, tais
como o escore de risco de Framingham29, 30, 32, 33.
10
1.4 MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA E DISFUNÇÃO ERÉTIL
1.4.1 Ereção Peniana
O pênis é um órgão relacionado à função sexual, que permite a penetração
durante o coito. Consiste de dois corpos cavernosos e de um corpo esponjoso. O corpo
cavernoso consiste de espaços vasculares, denominados lacunas, recobertos por
endotélio, suportados por uma matriz de músculo liso e entremeados de tecido
conjuntivo que serve para sua sustentação. O influxo arterial é proveniente de duas
artérias cavernosas, ramos terminais da artéria pudenda interna, bilateralmente,
enquanto a drenagem venosa dá-se por veias localizadas abaixo da túnica albugínea
que formam veias emissárias, as quais drenam para a veia dorsal profunda do pênis. A
túnica albugínea que reveste os corpos cavernosos é espessa e resistente o suficiente
para conter o tecido erétil, o que confere ao pênis sua rigidez durante a ereção34
(Figura 3).
C
B
A
D
E
F
Figura 3 - Figura esquemática da anatomia e vascularização peniana
11
A - Corpo cavernoso; B - Veia dorsal profunda; C - Veia dorsal superficial; D Artéria dorsal; E - Artéria cavernosa; F - Uretra
A inervação cavernosa é proveniente das raízes sacrais S2-S4, cujo estímulo
determina ereção peniana, e de fibras simpáticas torácicas T11 e T12 e lombares L1 e
L2, que determinam a flacidez peniana. O nervo pudendo é responsável pela
sensibilidade somática do pênis. Pressões máximas no interior dos corpos cavernosos
são obtidas durante a contração mediada pelo nervo pudendo (S2-S4) dos músculos
isquiocavernoso e bulboesponjoso34.
A ereção peniana ocorre como uma resultante do aumento da pressão no
interior do corpo cavernoso. Para tanto, há um mecanismo central e outro periférico3436
. No nível central, as áreas relacionadas com a ereção peniana são o núcleo
paraventricular, os núcleos paragigantocelulares e o hipocampo, nos quais os
principais neurotransmissores excitatórios são dopamina, acetilcolina, prostanoides,
ocitocina e peptídeo intestinal vasoativo, enquanto os inibitórios são a noradrenalina,
os opióides e as endotelinas37. No pênis, a ereção é obtida por vasodilatação arteriolar
e relaxamento do músculo liso cavernoso, mediados pelas vias da adenilato ciclase
(AMP-c) e da GMP-c, a partir da L-arginina endógena, através de uma reação
catalisada pela NO sintase. A via da AMP-c é ativada pela calcitonina, pelo peptídeo
intestinal vasoativo, pela prostaglandina e pela fosfocolina; já a ativação da via da
GMP-c resulta da liberação e ação do NO neurogênico e endotelial38. A GMP-c é
hidrolisada à GMP pela fosfodiesterase 5. A elevação intracelular de AMP-c e GMPc, na musculatura lisa, determina o movimento do cálcio para o interior do retículo
sarcoplasmático, causando diminuição do cálcio citoplasmático e consequente
relaxamento da musculatura lisa peniana34. Após a vasodilatação arterial, ocorre
aumento do fluxo sanguíneo nos espaços lacunares, com relaxamento da musculatura
lisa sinusoidal, permitindo sua distensão. O aumento da pressão gerada no interior do
12
corpo cavernoso determina compressão das veias emissárias contra a túnica albugínea,
gerando veno-oclusão que culmina com a ereção peniana35.
A ereção peniana, portanto, é o resultado de uma cascata de eventos
decorrente de uma estimulação psicossomática, um gatilho neuroendotelial e uma
resposta vascular e muscular, sendo a disponibilidade de NO especialmente
importante para o início e a manutenção da ereção39 (Figura 4).
Estímulo
sexual
Ativação
NO-e
NO-n
L-Arginina
GMP-c
5 fosfodiesterase
iPDE5
GMP
Ca++ migra
par a
sarcoplasma
Relaxamento
muscular liso
Ereção
peniana
Figura 4 - Representação esquemática do desencadeamento da ereção peniana
mediada pela ação do NO. Está Indicado o sítio de ação dos iPDE5
iPDE5 – inibidores da enzima fosfodiesterase 5; NO-e – óxido nítrico endotelial; NOn – óxido nítrico neuronal; GMP – guanilato ciclase; Ca++ - cálcio
Após a ereção peniana, a detumescência que se segue é resultante da
diminuição da liberação do NO, pela inativação do segundo mensageiro GMP-c pela
fosfodiesterase tipo 5 ou por atividade do sistema nervoso simpático durante a
ejaculação. No estado de flacidez peniana, constatamos atividade miogênica
13
intrínseca, predomínio de neurotrasmissão adrenérgica e presença de fatores de
contração derivados do endotélio, tais como prostaglandina F2-alfa e endotelina.
Nesse cenário, o influxo de sangue pelas artérias cavernosas e seus ramos helicinais é
mínimo, o que permite o pronto efluxo venoso do plexo subalbuginial e veias
emissárias, determinando um estado de baixa pressão intracavernosa e de consequente
flacidez peniana37.
1.4.2 Disfunção Erétil
A DE é definida como a incapacidade persistente de obtenção e manutenção
de ereção suficiente para uma função sexual satisfatória40. Apesar de a DE não ser
uma afecção com reflexo negativo em termos de ameaça à vida, pelo menos em
termos quantitativos, não resta dúvida de que essa disfunção tem um impacto
fortemente negativo em relação à qualidade dos relacionamentos interpessoais de
homens e mulheres. Autores apontam que a satisfação na vida sexual é indispensável
para preservar a harmonia do relacionamento e que a importância dada ao sexo pelos
casais não diminui significativamente com o aumento da idade, embora a frequência
dos intercursos possa decrescer. O efeito da DE sobre a qualidade de vida do paciente
e de sua parceira pode ser devastador, comprometendo a vida conjugal. Por outro
lado, o tratamento efetivo da DE também impacta fortemente e de maneira positiva a
vida do casal41.
Do ponto de vista epidemiológico, a prevalência de DE em brasileiros é
semelhante à encontrada em homens de outras nacionalidades. O índice mundial de
DE é de cerca de 25,9 casos por 1.000 homens-ano, sendo que a taxa anual cresce a
cada década de vida, atingindo a incidência de 46,4 casos-ano por 1.000 homens entre
60 e 69 anos41, corroborando o que Kinsey et al.42 haviam apontado em 1948, isto é,
que a DE é um fenômeno fortemente relacionado com o envelhecimento. Se
14
considerarmos alguns estudos de prevalência da DE, teremos que essa taxa em
homens alemães entre 30 e 80 anos é de 19,2%, em espanhóis entre 25 e 70 anos, de
18,9% e em brasileiros entre 18 e 75 anos, de 46,2%41. No estudo Massachusetts Male
Aging Study (MMAS)43, com 1.290 homens entre 40 e 70 anos de idade, a prevalência
de DE foi cerca de 52%.
No Brasil, Moreira et al.44 demonstraram uma prevalência de DE em 48,8%
dos homens avaliados com idades entre 40 e 70 anos, sendo 26,6% caracterizados
com disfunção mínima, 18,3% com disfunção moderada e 3,9% com disfunção
severa. Os dados tornam-se mais preocupantes ainda ao estimarmos uma incidência
anual de um milhão de casos em homens entre 40 e 70 anos de idade40.
Dentre os fatores de risco para o desenvolvimento ou agravamento da DE
temos: os sociodemográficos (idade avançada, baixa escolaridade, baixa renda e
desemprego), os relacionados aos hábitos de vida (sedentarismo, tabagismo,
alcoolismo, drogadição e obesidade), os decorrentes de condições médicas (DM,
HAS, doença cardiovascular, dislipidemia, tumores de próstata, trauma pélvico,
insuficiência renal, depressão, cirurgias, uso de medicamentos) e os de natureza
psicossocial41. No MMAS43, após pareamento dos indivíduos por idade, observou-se
que a DE estava associada com doença cardíaca em 39%, DM em 28% e HAS em
15%, levantando a hipótese de se correlacionarem os mesmos fatores de risco para
doença vascular com DE.
Apesar de vários fatores etiológicos estarem frequentemente associados na
gênese da DE, didaticamente podemos classificar tal disfunção como sendo de origem
psicogênica, orgânica ou mista. Dentre as causas orgânicas incluem-se doenças ou
alterações
neurológicas,
deficiências
hormonais,
insuficiências arterial ou venosa34 (Figura 5).
drogas,
medicamentos
e
15
Os pacientes com insuficiência arterial têm fluxo sanguíneo prejudicado, o que
determina uma rigidez peniana inadequada. Tal deficiência ocorre em pacientes com
doença arterial vascular, tais como doença aterosclerótica aortoilíaca, IAM, AVC, e
nos com DM. Inclusive, há estudos correlacionando independentemente DE com
isquemia miocárdica silenciosa em pacientes diabéticos45.
Fonte: Sexual Medicine – Sexual Dysfunction in Men and Women. Paris 2004 46
Figura 5 - Figura esquemática das diversas etiologias envolvidas com a DE
A avaliação propedêutica do homem com DE nos dias atuais é mais limitada
do que outrora costumara ser, pois os inúmeros testes invasivos (tais como
cavernosometria e a cavernosografia) e as avaliações extensas antigamente realizadas
(medida da rigidez peniana) demonstraram ser de pouca valia para o manejo clínico
dos pacientes. Atualmente, a avaliação do homem com DE fundamenta-se na
16
anamnese, no exame físico e nos exames laboratoriais (glicemia, perfil lipídico, perfil
hormonal). Em casos selecionados, podemos lançar mão do teste de ereção fármacoinduzido (TEFI) e de avaliação psicológica, neurológica e vascular47.
Alguns questionários foram validados e têm sido utilizados principalmente em
cenários de pesquisa clínica para avaliar, estratificar, classificar e medir a resposta ao
tratamento da DE25,
48, 49
. Em 1997, Rosen et al.25, em estudo randomizado e
controlado, observaram a melhora da saúde sexual com o uso do medicamento recémlançado, sildenafila, através do International Index of Erectile Function (IIEF), a
escala de aferição de disfunção sexual masculina mais utilizada nos dias atuais e
internacionalmente aceita. Esse inventário possui 15 itens, com cinco domínios
distintos de avaliação (função erétil, orgasmo, desejo sexual, satisfação com o
intercurso e satisfação global). Considerado muito extenso para a prática diária, o
IIEF, porém, é o padrão-ouro em situação de pesquisa clínica, tendo sido inclusive
validado para língua portuguesa50. Dele foi derivado o Sexual Health Inventory for
Men (SHIM), conhecido também como IIEF-5, um instrumento de rastreamento
constituído por cinco itens que avaliam dois domínios: função erétil e satisfação no
intercurso sexual. Derivou também dele o IIEF-6, constituído pelas seis questões do
domínio de função erétil do IIEF (IIEF-5), geralmente utilizado como desfecho
clínico48.
Com o objetivo de aferir a satisfação do paciente e também da parceira com o
tratamento para DE, foi desenvolvido o Erectile Dysfunction Inventory of Treatment
Satisfaction (EDITS), apresentado inicialmente na avaliação da satisfação com o uso
de iPDE5, o qual avalia inclusive o impacto do tratamento sobre a parceira. Outros
instrumentos que observam a satisfação com o tratamento são o Treatment
Satisfaction Scale (TSS) e o Sexual Life Quality Questionnaires (SLQQ)49.
17
Os primeiros medicamentos utilizados para o tratamento da DE apresentavam
mecanismos de ação sobre o sistema nervoso central (apomorfina – agonista de
receptores dopaminérgicos) ou o central e o periférico (ioimbina, fentolamina e
trazodona). Tais medicamentos, entretanto, devido aos seus modestos resultados,
foram substituídos mais modernamente pelos iPDE551. Atualmente, o tratamento da
DE fundamenta-se no uso sob demanda de iPDE5 (sildenafila, vardenafila e
tadalafila). Seu uso encontra abrigo nos pacientes com etiologia multifatorial. O
mecanismo de ação de tal classe medicamentosa fundamenta-se na diminuição da
enzima que converte o GMP-c em GMP (fosfodiesterase 5), resultando no maior
aporte de GMP-c, com consequente vasodilatação arteriolar e ereção peniana.
No ser humano existem 11 tipos de fosfodiesterases, sendo que apenas os tipos
5, 6 e 9 têm como substrato único o GMP-c. No corpo cavernoso peniano, a
fosfodiesterase 5 é responsável pela hidrólise do GMP-c e consequente retorno do
pênis ao estado flácido51. A fosfodiesterase 5 também é encontrada em células tais
como as plaquetas, em tecidos tais como a musculatura esquelética e em órgãos e
estruturas tais como o cerebelo, os pulmões, a medula espinhal, o coração, o pâncreas,
o intestino, a aorta e a glândula adrenal51.
Os iPDE5 não produzem nem iniciam a ereção e tampouco liberam NO na
ausência de estímulo sexual. Isto significa que para tais medicamentos terem seu
efeito sobre a ereção peniana é necessário haver estímulo ou desejo sexual51.
Os pacientes com DE apresentam boa resposta aos iPDE5 devido a seu grau de
eficácia, tolerabilidade e segurança52, sendo indicado nas causas orgânicas,
psicogênicas e mistas da disfunção. Sua ingestão está contraindicada para pacientes
que fazem uso de nitratos, devido ao risco de hipotensão arterial severa e
hipoperfusão coronariana52.
Quanto à potência dos três tipos diferentes de
18
apresentação dos iPDE5 (sildenafila, vardenafila e tadalafila), a vardenafila apresenta
maior potência in vitro de inibição da fosfodiesterase 553.
A vardenafila possui apresentação de 5mg, 10mg e 20mg, sendo a dose inicial
recomendada de 10mg, via oral, 25 a 60 minutos antes da atividade sexual52.
Publicações têm confirmado a eficácia, a segurança e a tolerabilidade do uso de
vardenafila nos mais diversos cenários clínicos. Hellstrom et al.54, em um estudo
multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, em homens com DE
por etiologia variada, tratados com vardenafila em doses de 5, 10 e 20mg por 26
semanas, demonstraram melhora da função erétil em 52%, 65% e 67%,
respectivamente, contra 15% nos pacientes que usaram placebo.
Recentemente,
Martin
et
al.55
realizaram
um
estudo
randomizado,
multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo que avaliou a eficácia e a
segurança dos iPDE5, no caso a vardenafila, em homens com DE e dislipidemia. Os
pacientes receberam 10mg de vardenafila ou placebo para uso sob demanda ou
conforme o desejo por 12 semanas. Foram randomizados 395 pacientes
dislipidêmicos, com média de idade de 54,4 anos, sendo que 42% apresentavam DE
severa, com base no IIEF. Após 12 semanas de tratamento, a média do escore do
domínio de função erétil foi de 21,99 nos pacientes que receberam vardenafila, contra
14,83 nos que receberam placebo. O estudo sugere que os pacientes dislipidêmicos
respondem satisfatoriamente aos iPDE5 em uso sob demanda.
Há consenso na literatura sobre a eficácia e a segurança dos iPDE5 em
diversos cenários clínicos da DE52, 53. No entanto, existe uma parcela de pacientes que
não responde adequadamente a tal classe de medicamentos, prevalência que pode
chegar a cerca de metade dos pacientes arrolados, dependendo de suas características
clínicas56. Embora sejam poucos os artigos abordando a baixa resposta em alguns
19
pacientes aos iPDE5, é comum entre estes pacientes a idade avançada, a presença de
DM, a maior severidade da DE, o hipogonadismo, o tabagismo atual ou até mesmo
uma má orientação médica55-62. Além disso, na prática clínica diária, é manifesta a
inconformidade eventual de um número de pacientes a respeito da necessidade do uso
do medicamento no momento que antecede uma relação sexual.
Alguns estudos avaliaram esses tipo de pacientes, classificados como nãoresponsivos aos iPDE5, e identificaram alguns fatores preditivos da resposta. Alguns
pacientes inicialmente não responsivos a um tipo especifico de iPDE5 passam a obter
resposta após alguma intervenção clínica ou até mesmo com a troca do iPDE557, 60, 62.
Em 2007, Huang et al.57 publicaram uma pesquisa no qual avaliaram 69
homens com DE e idade entre 22 e 79 anos. Destes, cerca de 50% foram considerados
como não-responsivos a 100mg de sildenafila após quatro tentativas bem orientadas
de seu uso. Os indivíduos foram avaliados por ecografia peniana com Doppler
colorido após a injeção intracavernosa de vasodilatadores (papaverina, fentolamina e
prostaglandina). Os parâmetros avaliados pela ecografia foram: velocidade de pico
sistólico, índice de resistência vascular, velocidade diastólica final e diâmetro da
artéria cavernosa. Os resultados não foram diferentes entre os pacientes que
respondiam ou não à sildenafila, embora tenha sido constatada menor rigidez peniana
nos considerados não responsivos. Pegge et al.60 estudaram função endotelial e
neuropatia autonômica como fatores preditivos de resposta à sildenafila em homens
diabéticos com DE, comparados a homens sem DE, diabéticos ou não. A função erétil
foi avaliada através do IIEF, a endotelial, por ecografia com Doppler das artérias
braquial, radial, femoral e tibial, durante e após hiperemia reativa, e a função
autonômica, mediante a variação da frequência cardíaca durante expiração, inspiração
e manobra de Valsalva. Nesse grupo de pacientes, houve associação positiva entre
20
DE, DM e disfunção endotelial, o que não ocorreu com a neuropatia autonômica.
Entretanto, a taxa de resposta à sildenafila não foi significativamente afetada pelas
funções endotelial e autonômica; os pacientes responsivos à sildenafila apresentavam
IIEF inicial superior a dos não responsivos, sugerindo que a severidade da DE
influencia negativamente a resposta aos iPDE5. Por outro lado, um estudo de 31
pacientes, com idade entre 28 e 74 anos, não responsivos a uma dose de 100mg de
sildenafila, foram avaliados com ecografia com Doppler peniano após injeção
intracavernosa de prostaglandina, cavernosometria e biópsia peniana para quantificar
a musculatura lisa cavernosa62. Cinco deles eram diabéticos e dois, hipogonádicos.
Vinte e oito pacientes tiveram resposta muito ruim à injeção intracavernosa; oito
tinham lesão arterial; todos os pacientes mostravam redução significativa (<35%) da
musculatura lisa cavernosa. Nesse estudo, os autores concluíram que os pacientes não
responsivos à sildenafila apresentavam lesões vasculares severas e atrofia da
musculatura lisa cavernosa.
Semelhantes observações foram também descritas em estudos experimentais.
Em trabalho que avaliou a resposta à tadalafila em ratos castrados, os autores
demonstraram ausência de resposta erétil à eletroestimulação e ao uso de tadalafila,
bem como diminuição da expressão da fosfodiesterase 5. Entretanto, tais alterações
foram completamente reversíveis após a suplementação de testosterona56. Os autores
concluem que a testosterona regula positivamente a expressão da fosfodiesterase 5,
bem como a resposta aos iPDE5. Homens hipogonádicos que inicialmente não
respondiam à sildenafila passaram a responder após a reposição e normalização dos
níveis séricos de testosterona63.
Apesar de alguns pacientes inicialmente responderem a algum dos iPDE5,
após a troca por outro iPDE5, a resposta passa a ser identificada. Tal fato foi
21
demonstrado em um artigo publicado no Clinical Therapeutics em 200561. Nesse
estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes
inicialmente não responsivos à sildenafila, os autores demonstraram melhora da
ereção o suficiente para penetração adequada e para realizar a relação sexual em 62%
e 53%, respectivamente, dos pacientes que receberam vardenafila 10mg, quando
comparados aos que receberam placebo (30% e 12%, respectivamente).
Assim sendo, a DE é uma afecção multifatorial e prevalente em nosso meio,
com impactos negativos sobre a qualidade de vida tanto de homens quanto de
mulheres. Embora os iPDE5 sejam o tratamento padrão nos dias atuais, existe uma
parcela de pacientes que são classificados como não responsivos a esses
medicamentos e não aceitam seu uso sob demanda. Neste sentido, parece haver um
espaço para pesquisas adicionais sobre alternativas terapêuticas para homens com DE,
principalmente para os pacientes com etiologia vascular endotelial.
22
1.5 O ENDOTÉLIO E A DISFUNÇÃO ERÉTIL
A disfunção endotelial vascular tem sido implicada no mecanismo
fisiopatogênico da DE1, sugerindo que o controle dos fatores de risco cardiovascular
possa ser uma abordagem de prevenção primária para tal disfunção. Sabe-se que cerca
de 50% da DE em homens acima de 50 anos estão associadas com doença vascular 39.
Acredita-se que a presença de radicais livres, decorrentes dos fatores de risco
associados com doença vascular, e seu estresse oxidativo possam danificar
diretamente o endotélio e determinar uma diminuta disponibilidade de NO1.
Em 1990, ainda antes da descoberta dos iPDE5, Bookstein et al.64, em um
estudo experimental em coelhos com dano endotelial provocado pela injeção de uma
substância nociva ao corpo cavernoso, demonstraram que nos coelhos com dano
vascular a resposta vasodilatadora à papaverina, dependente de NO liberado em
endotélio normal, era diminuída e que essa alteração poderia estar relacionada com
DE. Sabemos que a produção e a atividade do NO no leito endotelial vascular é
prejudicada na presença de HAS, tabagismo, DM e dislipidemia. Estudos em coelhos
e em humanos demonstram que hipercolesterolemia causa diminuição do fluxo
arterial, deficiência do relaxamento da musculatura lisa dependente do eNO, fibrose e
degeneração da musculatura podendo resultar em DE64-67.
Atualmente, identificamos três isoformas da NOS: a endotelial (eNOS), a
induzida em macrófagos (íon-sintetase) e a neurogênica (nNOS). Estudo feito com
ratos mutantes sem o gene que codifica para a eNOS demonstrou que tal enzima
parece estar envolvida com a fisiologia ejaculatória, mas não com a motivação
sexual66.
A disfunção endotelial resulta em incapacidade de relaxamento da musculatura
lisa das arteríolas do corpo cavernoso, diminuindo a vasodilatação. Em um estudo que
23
comparou a função endotelial de 32 homens com DE e de 25 homens sem a
disfunção, pareados para dislipidemia, DM, índice de massa corporal e pressão
arterial sistêmica, os autores demonstraram correlação de DE e disfunção endotelial2.
Foram avaliadas a vasodilatação endotélio-dependente, mediada pelo fluxo da artéria
braquial, bem como a resposta dessa artéria à nitroglicerina. A vasodilatação mediada
pelo fluxo da artéria braquial foi significativamente diferente entre os dois grupos,
com função endotelial pior nos homens com DE, independentemente da presença de
doença cardiovascular clínica ou de DM. Esta alteração pode ser explicada por uma
anormalidade no sistema vasodilatador NO e GMP-c, sugerindo que DE e doença
vascular estejam relacionadas ao nível do endotélio. Estudo semelhante foi publicado
recentemente3 no qual 56 pacientes com DE de duração entre 6 e 12 meses foram
estratificados pelo IIEF de acordo com o grau de disfunção: leve, leve-moderada,
moderada e severa. Nesses grupos, a vasodilatação mediada pelo fluxo na artéria
braquial estava significativamente diminuída, exceto naqueles com DE leve, sendo
que houve correlação entre grau de DE e redução de fluxo.
Estudos longitudinais de base populacional evidenciaram claramente que
HAS, DM, tabagismo, dislipidemia e obesidade são os principais fatores de risco para
aterosclerose39. O próprio estudo de Framingham demonstrou, ainda em 1971,
associação entre aterosclerose e seus fatores de risco com desenvolvimento de doença
cardiovascular68, e o estudo MRFIT69 em 1986 identificou que a relação entre níveis
de colesterol e morte por doença cardiovascular era contínua, graduada e intensa.
Como foi visto anteriormente, alterações no sistema vasodilatador mediado
por NO e por AMP-c e GMP-c podem culminar em DE. Kaiser et al.70 demonstraram
a presença da disfunção endotelial em pacientes com DE. Tais autores estudaram,
com IIEF-15, 30 pacientes portadores de DE sem fatores de risco ou doença
24
cardiovascular clinicamente manifesta e 27 indivíduos normais na mesma faixa etária;
alguns parâmetros vasculares, tais como diâmetro das artérias braquial e carótida,
espessura intimal, complacência, distensibilidade, velocidade da onda do pulso
aórtico, calcificação coronariana e vasodilatação da artéria braquial dependente e
independente de endotélio, foram avaliados. Os parâmetros estruturais do leito
vascular eram semelhantes entre os dois grupos, mas as medidas de vasodilatação
dependentes e independentes do endotélio estavam diminuídas nos pacientes com DE,
sugerindo a presença de disfunção endotelial e algum outro mecanismo não
dependente do endotélio, achado muito semelhante ao encontrado em pacientes com
dislipidemia. Os autores sugerem que a presença de DE pode antecipar-se ao
surgimento de doença cardiovascular clinicamente significativa. Essa mesma hipótese
é corroborada por outros pesquisadores que constataram que 64% dos homens com
IAM apresentavam sintomas de DE previamente ao evento cardíaco e que, por outro
lado, 57% dos homens submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica
referiram DE antes da cirurgia71. Se levarmos em conta o diâmetro das artérias
cavernosas e o grau de estenose necessária para desencadear diminuição da circulação
peniana, em comparação com o grau de estenose em relação ao diâmetro de artérias
tais como coronárias, carótidas ou femorais, poderemos inferir que, do ponto de vista
anatômico, a presença da DE pode representar uma evidência clínica precoce de
doença vascular difusa e subclínica4, 39.
Billups KL et al.72 em 2003 publicaram um interessante artigo demonstrando a
relação dos níveis de PCRus e outros fatores de risco cardiovasculares com doença
vascular peniana em homens com DE. Os autores avaliaram 137 homens com DE sem
manifestação clínica de doença arterial coronariana, através de ecografia com Doppler
do pênis, a qual serviu para estratificar os pacientes como normais (sem doença
25
vascular peniana) ou portadores de doença veno-oclusiva ou arterial (leve, moderada
ou severa). Tais achados ecográficos foram correlacionados com outros fatores de
risco, tais como perfil lipídico, glicemia, idade, índice de massa corporal, tabagismo,
escore de risco de Framingham, níveis de PCRus e homocisteína. Os resultados
evidenciaram correlação positiva entre a severidade da lesão ao Doppler com níveis
de PCRus, mesmo quando ajustados para idade (p<0,05). Homens com DE e doença
arterial tinham média de PCR igual a 0,17 mg/dl, enquanto os com DE mas sem
doença arterial tinham 0,04 mg/dl (p<0,05).
Outros autores também demonstraram relação entre disfunção endotelial
(evidenciada pelos níveis de PCRus) e disfunção erétil73. Em um estudo com 80
homens obesos (identificados pelo do índice de massa corporal) e idade entre 35 e 55
anos, foram avaliadas as funções erétil e endotelial em relação aos níveis de
marcadores sistêmicos da inflamação vascular. Os participantes foram divididos em
dois grupos, com base na presença ou ausência de DE (através do IIEF) e comparados
com outro grupo de 50 homens não obesos. Os resultados mostraram que os obesos
com DE tinham níveis significativamente mais altos de PCR do que os homens obesos
sem DE (p<0,05).
Assim, parece estar bem fundamentada na literatura a relação existente entre
disfunção endotelial e seus marcadores (dentre os quais a PCR), mesmo em pacientes
sem doença cardiovascular clinicamente manifestada, e que essa disfunção endotelial
tem sido correlacionada com o surgimento de DE. Afecções que impactem
negativamente a função normal do endotélio vascular podem determinar prejuízo da
liberação e ação do NO nos sinusoides capilares cavernosos, determinando menor
vasodilatação arteriolar e, por conseguinte, DE.
26
1.6 ESTATINAS E ÓXIDO NÍTRICO
Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase,
mais conhecidos como estatinas pertencem a um grupo farmacológico utilizado para o
tratamento das dislipidemias, mediante a inibição da conversão da HMG-CoA em
ácido mevalônico, processo-chave para a síntese intracelular do colesterol. Sua ação
resulta na diminuição do colesterol contido na lipoproteína de baixa densidade (LDL)
e dos triglicerídeos e no aumento do colesterol contido na lipoproteína de alta
densidade (HDL), principalmente pelo aumento dos receptores de LDL na superfície
dos hepatócitos e redução da síntese hepática de colesterol, determinando a remoção
das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), de densidade intermediária
(IDL) e LDL da circulação5.
Há seis apresentações comerciais de estatinas aqui dispostas em ordem
decrescente de potência, em relação à redução de colesterol LDL: rosuvastatina,
atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina e fluvastatina. Foi demonstrado66
que a redução do LDL em pacientes dislipidêmicos recebendo doses diárias de
lovastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina e fluvastatina foi de 34%, 34%
41%, 50% e 24%, respectivamente, enquanto a redução de triglicerídios foi de 16%,
24%, 18%, 29% e 10%, respectivamente, sendo a elevação do colesterol HDL de 9%,
12%, 12%, 6% e 8%.
Estudos experimentais e ensaios clínicos têm relatado efeitos além daqueles
primariamente descritos para o tratamento da hipercolesterolemia. Entre tais efeitos,
denominados de pleiotrópicos, encontra-se a redução do risco de eventos
cardiovasculares10, 26, 74, 75, da mortalidade cardiovascular e da mortalidade por todas
as causas, provavelmente mediante a regulação da produção de NO e da atenuação da
atividade inflamatória endotelial vascular sistêmica74.
27
Estudos demonstram que a simples redução da placa aterosclerótica pelos
inibidores da HMG-CoA redutase não se correlaciona linearmente com a magnitude
do benefício clínico atingido, sugerindo que as estatinas promoveriam modulação da
função endotelial, estabilização da placa e diminuição da aterogênese, bem como uma
ação anti-inflamatória e antitrombótica74-77.
A instabilização da placa aterosclerótica é um dos fatores desencadeantes de
eventos cardiovasculares agudos. Sabemos que tais placas são ricas em lipídios e em
células inflamatórias, predominantemente macrófagos, os quais – por liberação de
metaloproteinases – tornam a placa suscetível à ruptura, com consequente trombose
arterial. Crisby et al. demonstraram que as estatinas diminuem os níveis de
metaloproteinases, de lipídios e de macrófagos dentro da placa, tornando-a menos
propensa à ruptura78.
Estudos em animais e em humanos corroboram a modulação positiva das
estatinas sobre o leito endotelial vascular74. Tais medicamentos além de aumentarem a
produção endotelial de NO também promovem vasodilatação dependente de NO em
diferentes leitos vasculares79-81. A administração crônica de estatina a roedores com a
expressão da eNOS aumentada incrementa o fluxo sanguíneo cerebral e diminui a
zona infartada, sugerindo ação direta das estatinas sobre a produção do eNO82,
83
.
Adicionalmente, a própria redução do colesterol LDL contribui grandemente para a
melhora da vasodilatação dependente do endotélio84.
Em pacientes dislipidêmicos com aterosclerose85, a eNOS disfuncional produz
superóxido, ao invés de NO, culminando em disfunção endotelial e deficit de
relaxamento vascular. O efeito vasodilatador da estatina mediado pelo NO baseia-se
no aumento da transcrição, estabilização e aumento da NOS no endotélio vascular 86.
Tal enzima, localizada na cavéola, produz transitoriamente pequenas quantidades de
28
NO sob demanda, sendo dependente de cálcio e de calmodulina. A NOS está ligada à
calveolina, que inibe sua atividade. A elevação do cálcio citoplasmático promove a
ligação da calmodulina à NOS, deslocando a calveolina e ativando a NOS,
culminando com aumento do NO e vasodilatação arteriolar. Além disso, a NOS é
regulada pela serina-treonina quinase (AKT), a qual é ativada pela insulina/insulin
growth factor-I ligada ao endotélio e à musculatura lisa vascular. A fosforilação pela
AKT aumenta a afinidade da NOS pela calmodulina, potencializando sua atividade87.
Sabemos que as estatinas ativam a AKT, aumentando a produção do NO88, bem como
diminuem os níveis celulares de caveolina e atenuam a inibição da NOS pela
caveolina, também resultando no aumento da produção do NO89. Nesse intuito, estudo
com ratos diabéticos aos quais eram administradas estatinas demonstrou melhora da
vasodilatação e parcialmente restaurou a produção de NO na aorta dos animais90.
Outro mecanismo de ação das estatinas sobre o endotélio vascular inclui a
inibição de atividade das proteínas G de baixo peso molecular da superfamília Ras
(Ras e Rho), envolvidas na proliferação, diferenciação, apoptose, migração e
contração celulares e transcrição gênica74. Estados hiperglicêmicos tanto in vivo
quanto in vitro estimulam a atividade Rho, ativando a Rho-quinase, determinando
aumento do tônus vascular91. O efeito protetor das estatinas nesses estados
metabólicos resultaria da supressão da cascata da Rho-quinase, determinando
aumento da produção do NO e diminuição do tônus vascular.
As estatinas também modulam a liberação e a ação de vasoconstritores, tais
como endotelina e angiotensina II92, determinando diminuição da resistência e
aumento do fluxo sanguíneo em leitos vasculares.
As estatinas possuem propriedades anti-inflamatórias. Evidências recentes
indicam que elas reduzem os níveis da PCR após seis semanas de tratamento,
29
independentemente da redução do colesterol LDL
aderência e a migração leucocitária94.
93
. Além disso, diminuem a
Em um estudo de 2005, Nissen et al.,95
avaliaram placas ateroscleróticas por ecografia intravascular e níveis de colesterol
LDL e PCR em 502 pacientes com doença coronariana angiograficamente
documentada. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com
pravastatina (40mg ao dia) ou atorvastatina (80mg ao dia - tratamento intensivo). Os
níveis de colesterol LDL passaram de 150,2 mg/dl para 94,5 mg/dl (p<0,001), e os de
PCR, de 2,9mg/dl para 2,3 mg/dl (p<0,001) no grupo como um todo,
independentemente do medicamento administrado. A redução de colesterol LDL e
PCR foi correlacionada com a diminuição da progressão da aterosclerose à ecografia.
Os autores concluíram que, em pacientes com doença coronariana aterosclerótica, a
redução da progressão da aterosclerose correlaciona-se significativamente com
reduções de colesterol LDL e PCR, seja o tratamento com estatina intensivo ou não.
Várias pesquisas apontam a capacidade das estatinas de diminuir o estresse
oxidativo em humanos e animais96-101. Sabemos que a molécula de LDL oxidada
possui efeitos deletérios ao endotélio e à musculatura lisa endotelial vascular,
induzindo liberação de citocinas, aumentando a adesividade endotelial e promovendo
o dano e a inflamação vascular74.
Finalmente, as estatinas diminuem o estado pró-coagulante de pacientes
dislipidêmicos, além de mediar neovascularização por intermédio de células
progenitoras endoteliais102.
Apesar de inúmeros estudos10, 26, 75-77 sugerindo uma redução de cerca de 30%
de eventos cardiovasculares em prevenção secundária, o benefício do uso dessa classe
de medicamentos na situação de prevenção primária, principalmente para indivíduos
de baixo e médio risco, ainda não está bem definido.
30
Nesse contexto, o estudo JUPITER103 avaliou desfechos cardiovasculares em
indivíduos com colesterol LDL abaixo de 130 mg/dl e PCRus > 2mg/l, randomizados
para rosuvastatina (20 mg diárias) ou placebo. Foram randomizados 15.548 homens e
mulheres saudáveis para receber rosuvastatina ou placebo, avaliando a ocorrência dos
desfechos IAM não fatal, AVC não fatal, angina instável, revascularização arterial ou
morte cardiovascular em um seguimento máximo de 5 anos (mediana de 1,9 ano). Os
resultados demonstraram redução dos níveis de PCRus de cerca de 37%. A taxa de
evento cardiovascular foi de 55% nos pacientes que atingiram colesterol LDL abaixo
de 70 mg/dl (p<0,0001), de 62% naqueles em que a PCRus ficou abaixo de 2 mg/l
(p<0,0001) e de 65% naqueles com ambos - LDL abaixo de 70 mg/dl e PCRus
inferior a 2 mg/l (p<0,0001).
Os resultados sugerem benefício para o uso da
rosuvastatina na prevenção primária, com redução de eventos cardiovasculares em
pacientes em que os níveis de PCRus caíram para abaixo de 2mg/l e naqueles em que
os níveis de colesterol LDL caíram para menos de 70 mg/dl. É importante notar que o
efeito da redução da PCR isoladamente foi semelhante ao observado quando ambos
colesterol LDL e PCR baixaram, sugerindo que reduzir PCR pode ser tão ou mais
importante do que reduzir colesterol LDL.
Assim sendo, além de as estatinas melhorarem o perfil lipídico de pacientes
dislipidêmicos, elas também determinam correção dos fatores desencadeantes da
disfunção endotelial e, em última análise, diminuem eventos cardiovasculares, com
reflexos inclusive no aumento de sobrevida. Seu uso efetivo e seguro já consagrado
em prevenção secundária, parece estender-se também à prevenção primária, na qual a
redução do colesterol LDL e da PCR reflete-se também em diminuição de eventos
cardiovasculares.
31
1.7 ESTATINAS E TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ERÉTIL
Considerando os aspectos fisiopatológicos e, inclusive, terapêuticos da DE
abordados acima, envolvendo fundamentalmente a disfunção endotelial, associados às
propriedades farmacológicas e aos efeitos pleiotrópicos das estatinas, estabelece-se
pelo menos um nexo teórico entre doença e tratamento.
Dados conflitantes da literatura têm sido publicados esparsamente a respeito
da interação entre DE e estatinas. Alguns estudos sugerem influência negativa do uso
de estatinas em homens, levando ao surgimento de DE6-9, enquanto outros falham em
demonstrar alguma associação10-13. Outros trabalhos14-23, entretanto, sugerem a
possibilidade de melhora da DE em homens com disfunção endotelial sob o uso de
estatina (Quadro 1).
1.7.1 Estudos que Demonstram a Piora da DE com Estatinas
Revisão sistemática publicada em 2002 sugeriu que pacientes tratados com
estatina poderiam apresentar DE ou até mesmo piorar a DE previamente existente.
Ocorre, todavia, que os pacientes avaliados eram portadores de doença arterial
aterosclerótica avançada e faziam uso de inúmeras outras medicações6, aspectos que
podem prejudicar a avaliação criteriosa dos resultados. Outro artigo, publicado em
2006, prospectivo e observacional, identificou que o IIEF foi reduzido de 21 para 6,5
após seis meses de tratamento com estatina, havendo incidência de DE em 22%. Esses
dados de piora da DE mostraram interação com idade, DM e tabagismo, sem haver o
devido controle para essas variáveis, sugerindo que possa ter havido um viés de
confusão, uma vez que homens mais velhos, portadores de DM e tabagistas podem
apresentar piora da DE pela simples presença de tais comorbidades ou até mesmo pela
história natural de doença mais severa nesse perfil de pacientes7. Um relato dos
sistemas espanhol e francês de monitoramento de drogas8, demonstrou que 38
32
espanhois e 37 franceses que recebiam estatina desenvolveram DE, e que mais de
85% reverteram tal situação após a interrupção do medicamento, embora não tenha
sido feito controle para idade, comorbidades e uso de outras medicações. Na mesma
linha, recente estudo, com base em um banco de dados francês de farmacovigilância
sobre efeitos adversos a medicamentos9, identificou uma razão de chances para DE,
em pacientes sob uso de estatina, em comparação com os que apresentaram DE sem
uso de estatina, de cerca de 2,4 (IC 1,8-3,3). Nesse levantamento, entretanto, os
autores
também
tradicionalmente
identificaram
associação
desencadeiam
ou
pioram
com
DE,
outros
tais
medicamentos
como
que
finasterida,
betabloqueadores e antidepressivos tricíclicos, sem o devido controle, o que pode
determinar um viés de confusão na análise dos dados.
Assim, os resultados acima sinalizando o surgimento ou piora da DE em
homens sob o uso de estatina são fruto de estudos cujos delineamento e metodologia
não permitem conclusões definitivas, sendo, contudo, fontes de hipóteses.
1.7.2 Estudos que Demonstram Interação Indefinida ou Ausência de Relação
entre DE e Estatinas
Contrariando as publicações referidas acima, alguns estudos sugerem que a
interação negativa possa não existir10-13. Em 1999, uma carta ao editor do British
Medical Journal11 recomendava que a questão da associação entre DE e uso de
estatinas deveria ser melhor avaliada com um delineamento de estudo específico; os
dados daquela época sugeriam não haver correlação, mas, sim, um viés de confusão,
tendo em vista o perfil de morbidade e o uso de outros medicamentos pelos pacientes.
Nessa carta11 o autor reportava ao estudo 4S10 evidenciando que o risco relativo de
DE no grupo sinvastatina era de 1,3 com IC 0,8-2,12 (P=0,29). Já em 2008, Miner e
Billups12, em uma revisão da literatura, sugeriram haver uma lacuna a ser respondida
33
entre a demonstrada influência da dislipidemia e o desenvolvimento de DE com o uso
de estatinas e iPDE5, tendo em vista o crescente número de publicações envolvendo
principalmente disfunção endotelial e surgimento de DE.
Para avaliar o efeito da sinvastatina e da pravastatina sobre a função gonadal
de homens dislipidêmicos foi desenvolvido um estudo na Johns Hopkins University13
com 159 homens randomizados, controlado por placebo e duplo-cego. Após 24
semanas de tratamento, os níveis de LDL diminuíram significativamente no grupo
tratado, mas sem haver diferença entre os grupos quanto aos níveis de testosterona
total e livre, gonadotrofina coriônica humana, hormônios folículo estimulante e
luteinizante, nem sequer nos parâmetros de espermograma. O estudo sugere não haver
evidência de efeito clinicamente significativo da sinvastatina ou da pravastatina sobre
a produção gonadal de testosterona e a espermatogênese.
1.7.3 Estudos que Demonstram Benefício das Estatinas para Tratamento da DE
Por fim, alguns estudos experimentais e mesmo clínicos têm demonstrado
potenciais vantagens do uso das estatinas para o tratamento da DE. Um trabalho
experimental publicado em 200314 sugeriu o potencial efeito benéfico das estatinas
sobre o leito endotelial vascular peniano, tendo demonstrado que a rosuvastatina
corrigiu o deficit de relaxamento vascular do corpo cavernoso de ratos diabéticos,
mediado principalmente pelo NO, independentemente dos níveis de colesterol. Outro
estudo experimental15 identificou que ratos pré-tratados com atorvastatina, ao
receberem sildenafila apresentaram aumento na concentração de NO, com maior
vasodilatação, hipotensão e taquicardia, sugerindo que a atorvastatina aumentaria a
sensibilidade à sildenafila através de mecanismos mediados pelo NO. Em outro
estudo com ratos e coelhos diabéticos16, o tratamento com atorvastatina melhorou a
resposta erétil ao estímulo elétrico e normalizou o efeito da sildenafila na ereção
34
peniana. Os autores postulam que esse efeito da atorvastatina seja por inibição da
sinalização do sistema RhoA/Rho-kinase, mecanismo envolvido nas alterações da
musculatura lisa do corpo cavernoso induzidas pelos altos níveis de glicemia. Outro
estudo experimental, apresentado durante o Congresso da American Urological
Association (AUA) em 200717, demonstrou que ratos que receberam dieta
hiperlipídica e foram tratados com rosuvastatina apresentaram maiores níveis de
nitratos em seus corpos cavernosos, quando comparados aos ratos que receberam
apenas placebo.
Em relação aos estudos clínicos, em estudo observacional publicado em julho
de 200419, os autores perceberam que a DE melhorou em homens com
hipercolesterolemia tratados com estatina. Nese estudo, 8 de 9 pacientes apresentaram
melhora da função erétil após um tempo médio de tratamento de 3 meses com estatina
de 10 a 20 mg diárias, com o objetivo de manter o colesterol total abaixo de 200
mg/dl e o LDL-colesterol abaixo de 120 mg/dl, obtendo um aumento do SHIM de
14,2 para 20,7 (p< 0,001), sugerindo que o tratamento da dislipidemia com
atorvastatina poderia na verdade melhorar a DE, ao contrário do que os estudos
clínicos anteriores apontavam.
Mais recentemente, um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por
placebo identificou que pacientes que inicialmente não respondiam aos iPDE5, após
fazerem uso de 80 mg diárias de atorvastatina, passaram a responder aos mesmos.
Nesse estudo, com 12 homens randomizados, o domínio de função erétil do IIEF
aumentou de 10,3 para 18,0 com sildenafila em pacientes tratados com atorvastatina
(p<0,05), e nos que receberam placebo o aumento foi de 4,0 para 12,3( P=0,11) Tal
estudo sugere que o uso prévio de estatina possa determinar uma modulação
endotelial, potencializando a resposta aos iPDE520. Embora as conclusões sejam
35
limitadas por envolver um pequeno número de pacientes, tais dados geram a
necessidade de que tal hipótese seja testada em pesquisas com um número maior de
pacientes. Outro estudo apresentou dados semelhantes18. Nele, foram randomizados
homens não responsivos à sildenafila para receber por três meses atorvastatina na
dose de 40 mg diárias (n=12), quinaprila na dose de 10 mg diárias (n=10) ou placebo
(n=13). Os pacientes foram avaliados pelo IIEF, Doppler de artéria braquial e níveis
de PCRus. Quanto aos parâmetros ecográficos e à dosagem de PCRus, não houve
diferença entre os grupos, mas a quinaprila aumentou significativamente o IIEF,
sendo que com a atorvastatina houve tendência de melhora quanto ao domínio ereção
do IIEF.
Hong SK et al. publicaram um trabalho sobre o efeito do tratamento com
estatina na recuperação da função erétil após prostatectomia radical com preservação
de nervos21. Um total de 50 homens sem DE prévia e sem dislipidemia, submetidos à
cirurgia, foram randomizados para receber, após a alta hospitalar, sildenafila sob
demanda ou sildenafila sob demanda mais atorvastatina (10 mg diárias) por 90 dias.
Os pacientes que receberam atorvastatina apresentaram aumento significativo no
IIEF-5 (13,5 contra 10,6 nos que não receberam o medicamento, P=0,003),
apresentando também menor proporção de DE, sugerindo que o uso de atorvastatina,
após a prostatectomia radical com preservação nervosa, possa contribuir para uma
melhor recuperação da função erétil. Entretanto, nesse estudo, não houve grupo
placebo, o que pode limitar a interpretação dos resultados.
Outra pesquisa22 avaliou 25 homens com DE e apenas dislipidemia como fator
de risco presente. Os pacientes foram orientados a usar 10 mg diárias de atorvastatina
e sildenafil, sob demanda, por um período total de 90 dias. Os pacientes foram
avaliados em um modelo antes e depois com o IIEF, o qual demonstrou aumento
36
significativo em relação ao basal, principalmente após o uso de sildenafila. Entretanto,
os resultados não incluíram um grupo controle, o que traz grande prejuízo
metodológico e limita sobremaneira a interpretação dos dados.
Em
publicação
recente23,
os
autores
randomizaram
131
pacientes
dislipidêmicos portadores de DE que inicialmente não respondiam à sildenafila para
receber atorvastatina (40 mg diárias) ou placebo, enquanto permaneciam usando
sildenafila sob demanda. Ao final de 12 semanas, os pacientes que receberam
atorvastatina apresentaram aumento significativo no domínio ereção do IIEF (13,9
contra 10,5 do grupo placebo, P=0,001).
Assim, temos um desenho teórico corroborando o uso de estatinas para o
tratamento da DE de etiologia predominantemente vascular endotelial.
Alguns
estudos, ainda que com limitações metodológicas, apontam para um potencial
benefício das estatinas para a melhora da DE em uma parcela selecionada de tais
pacientes. Fundamenta-se, portanto, a elaboração de ensaios clínicos adicionais para
melhor avaliar o desfecho de pacientes portadores de DE e de disfunção endotelial
tratados com estatina.
37
Quadro 1 - Estudos disponíveis na literatura contemplando o efeito das estatinas
sobre a ereção peniana
Referência
Rizvi K, 20026
Piora
ereção
x
Sem relação
ou indefinido
Melhora
ereção
Comentário
Revisão sistemática
Estudos muito heterogêneos,
envolvendo pacientes com
inúmeras comorbidades
Solomon H, 20067
x
Estudo observacional
prospectivo
Forte viés de confusão com
comorbidades associadas não
avaliadas
Carvajal A, 20068
x
Relato de dados oriundos de
agência de farmacovigilância de
efeitos adversos
Do C, 20099
x
Relato de dados oriundos de
agência de farmacovigilância de
efeitos adversos
4S, 199410
x
Ensaio clínico randomizado DE
avaliada como efeito adverso
Pedersen TR, 199911
Miner M, 200812
Dobs AS, 200013
x
Carta ao editor
x
Revisão sistemática
x
Ensaio clínico randomizado
Avaliou perfil hormonal
Nangle MR, 200314
Castro MM, 200415
Morelli A, 200916
Rhoden EL, 200717
Bank AJ, 200618
x
Estudo experimental
x
Estudo experimental
x
Estudo experimental
x
Estudo experimental
x
Ensaio clínico randomizado
Tendência clínica observada
x
Estudo observacional
x
Ensaio clínico randomizado
Poucos pacientes
Hong SK, 200721
x
Ensaio clínico randomizado
Pós-prostatectomia radical
Gokkaya SC, 200822
x
Ensaio clínico não randomizado
e sem grupo controle
Dadkhah F, 201023
x
Ensaio clínico randomizado
Saltzman EA,
200419
Herrmann HC,
2006
20
38
1.8 HIPÓTESES
1.8.1 Hipótese nula
Não há diferença de efeito sobre a ereção peniana entre o placebo e a
sinvastatina em homens com DE e PCRus elevada.
1.8.2 Hipótese conceitual
A sinvastatina condiciona melhora da função erétil em homens com DE e
PCRus elevada por corrigir a disfunção endotelial.
39
1.9 OBJETIVOS
O objetivo geral deste estudo é avaliar o efeito da sinvastatina no tratamento
de pacientes com DE por disfunção endotelial definida através de medidas de PCRus.
Como objetivos específicos, temos:
1. Comparar os resultados do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) e o
Índice de Satisfação do Tratamento de DE (EDITS) em pacientes com DE e disfunção
endotelial antes e após seis meses de tratamento com sinvastatina na dose de 20mg
diárias ou placebo.
2. Comparar os resultados do IIEF e do EDITS em pacientes com DE e
disfunção endotelial após seis meses de tratamento com sinvastatina na dose de 20mg
ou placebo, com prescrição adicional de vardenafila na dose de10mg sob demanda por
30 dias.
40
1.10 JUSTIFICATIVA
DE é a incapacidade persistente de obter ou manter ereção peniana adequada o
suficiente para uma vida sexual satisfatória. Embora seja uma condição benigna, sem
risco para a vida, está relacionada com o nível das relações interpessoais e com o
nível de qualidade de vida. Afeta muitos homens, sendo, na verdade, sua prevalência
provavelmente subestimada. Em estudo realizado no Brasil no ano de 2000, com
1.286 homens entre 40 e 70 anos avaliados quanto à função erétil, 48,8%
apresentavam algum grau de DE44.
No que tange ao tratamento da DE, dispomos de terapia psicológica,
farmacológica e cirúrgica. O tratamento farmacológico inclui iPDE5, trazodona,
papaverina, prostanglandina e fentolamina, que, entretanto, não constituem terapia
curativa para o maior contingente de homens portadores de DE. Além disso, uma
parcela significativa de homens com DE não responde às terapias medicamentosas
orais hoje disponíveis. Na verdade, tais terapias não interferem na história natural da
DE, uma vez que o tratamento a longo prazo persiste como uma grande lacuna a ser
preenchida.
Considera-se atualmente que a associação entre DE e disfunção endotelial
(identificada por medidas de PCRus) esteja presente em uma parcela significativa de
homens. O embasamento para a utilização de estatinas no tratamento desses homens
encontra abrigo principalmente nos efeitos pleiotrópicos dessa classe de
medicamentos,
que
apresenta
ações
anti-inflamatórias,
antitrombóticas,
vasodilatadoras, bem como possíveis efeitos sobre a angiogênese e a modulação da
função endotelial. Com base no levantamento teórico apresentado, parece haver um
espaço para pesquisas que avaliem um potencial benefício do uso de estatinas para o
tratamento de homens com DE de etiologia baseada em disfunção endotelial.
41
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54
2 ARTIGO EM PORTUGÛES
EFEITO DA SINVASTATINA NA EREÇÃO PENIANA DE PACIENTES COM
PROTEÍNA C REATIVA ALTERADA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO,
DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR PLACEBO
(SIMVASTATIN TREATMENT FOR ERECTILE DYSFUNCTION – STED TRIAL)
NCT00947323
Eduardo T. Mastalir, Gustavo F. Carvalhal, Vera L. Portal
55
2.1 RESUMO
Introdução: Evidências recentes têm sugerido que a disfunção erétil (DE)
possui uma forte correlação com a presença de disfunção endotelial. As estatinas
apresentam um potencial benefício no tratamento de homens com DE através da
modulação da função endotelial.
Objetivos: Avaliar o efeito da sinvastatina para o tratamento da DE por
disfunção endotelial.
Pacientes e Métodos: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado
por placebo, para avaliar o uso de sinvastatina (20mg/dia) em pacientes portadores de
DE e disfunção endotelial definida por níveis de proteína C reativa ultrassensível
(PCRus) ≥1,1 mg/l. Os pacientes foram randomizados para receber sinvastatina 20mg
diárias (n=21) ou placebo (n=20) por seis meses. Ao final de seis meses, os pacientes
de ambos os grupos foram orientados a ingerir vardenafila 10mg duas vezes por
semana sob demanda, durante quatro semanas. Os pacientes foram avaliados ao
término dos seis meses de sinvastatina ou placebo, bem como após o uso de
vardenafila, pelos questionários Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) e Índice
de Satisfação do Tratamento de DE (EDITS), além de uma pergunta sobre eficácia
global. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov sob o número de identificação
NCT00947323 (Simvastatin Treatment for Erectile Dysfunction – STED TRIAL).
Resultados: A média de idade dos pacientes foi de 57,5 + 8,3 anos, sendo
89% da raça branca. Houve redução significativa nos níveis de colesterol total (20%,
P=0,001), de LDL (30%, P<0,001) e de triglicerídeos (25%, P=0,017) no grupo
sinvastatina. Não houve alteração do perfil hormonal dos pacientes. A redução dos
níveis de PCRus no grupo sinvastatina foi de 32% (P=0,376), enquanto no grupo
placebo foi de apenas 8,3% (P=0,266).O IIEF-5 aumentou de 13,33 + 6,33 para 22,77
+ 3,68 (P<0,001), porém sem diferença em relação ao placebo (de 11,16 + 7,81 para
22,22 + 4,50, P=0,733). No início do estudo, 26% dos pacientes de ambos os grupos
foram classificados como tendo DE de grau leve e 74% como DE moderada a severa.
No final de sete meses, todos os pacientes tratados com sinvastatina evoluíram para
DE de grau leve, enquanto que no grupo placebo somente 83% tinham evoluído para
este grau de disfunção, ainda que sem significância estatística, mas com relevância
clínica.
Conclusão: A sinvastatina não foi estatisticamente superior ao placebo para
melhorar a DE. Entretanto, a mudança observada na severidade da DE sugere que a
sinvastatina possa contribuir para a melhora da função erétil de pacientes com DE e
disfunção endotelial, embora a realização de estudos com maior número de pacientes
seja necessária para detectar menores diferenças de variação da função erétil em
relação ao placebo.
Palavras chaves: disfunção erétil; proteína C reativa; estatina; sinvastatina;
disfunção endotelial; vardenafila.
56
2.2 INTRODUÇÃO
Evidências recentes têm sugerido que a disfunção erétil (DE) possui uma forte
correlação com a presença de disfunção endotelial1-4. Obesidade, dislipidemia,
tabagismo, sedentarismo, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes melito (DM)
são fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção vascular e consequente
aterosclerose, frequentemente presentes em homens com DE5. Segundo Thompson et
al., em algumas situações a DE pode inclusive antecipar o surgimento de doença
vascular clinicamente manifesta4.
Do ponto de vista fisiopatológico, a disfunção endotelial contribui para a DE
principalmente por intermédio de alteração no metabolismo do óxido nítrico (NO)3.
Frente a tal alteração, há deficiência progressiva no relaxamento da musculatura lisa
do corpo cavernoso dependente do NO endotelial, diminuição do fluxo arterial
peniano e consequente fibrose e degeneração da musculatura lisa do corpo cavernoso,
resultando em graus variáveis de DE6-9. Estudos apontam que, em tais pacientes,
níveis elevados de proteína C reativa ultrassensível (PCRus) indicam a presença de
disfunção endotelial, estando inclusive seus níveis correlacionados com o escore de
risco cardiovascular de Framingham10-15.
As estatinas, por outro lado, apresentam efeitos além daqueles primariamente
descritos para o tratamento da hipercolesterolemia, denominados de pleiotrópicos, tais
como redução do risco de eventos cardiovasculares, bem como da mortalidade
cardiovascular e geral, provavelmente através da atenuação da atividade inflamatória
endotelial sistêmica e da regulação do metabolismo do NO16-19.
Com base no entendimento atual da fisiopatogenia da DE e dos efeitos
pleiotrópicos das estatinas, é que se torna racional o desenvolvimento de ensaios
clínicos envolvendo o uso de tais medicamentos em homens com DE. Entretanto,
57
dados conflitantes da literatura têm sido publicados esparsamente a respeito da
interação entre DE e estatinas. Estudos pioneiros sugeriam o desenvolvimento de DE
em homens sob o uso de tais medicamentos20-23, enquanto outros não demonstraram
associação19, 24-26. Mais recentemente, algumas pesquisas sugerem a possibilidade de
melhora da DE em homens com disfunção endotelial tratados com estatinas27-36.
Estudo-piloto randomizado, duplo-cego e controlado por placebo identificou pacientes
que inicialmente não respondiam aos inibidores da 5-fosfodiesterase (iPDE5) e que
após fazerem uso de estatina passaram a responder aos mesmos, sugerindo que o uso
prévio de estatina possa determinar uma modulação endotelial, potencializando a
resposta aos iPDE530.
Assim sendo, parece haver espaço para pesquisas que avaliem o potencial
benefício do uso de estatinas para tratamento de homens com DE por disfunção
endotelial, principalmente no que diz respeito aos efeitos pleiotrópicos desta classe de
medicamentos.
O objetivo deste estudo é avaliar o efeito da sinvastatina na DE por disfunção
endotelial através do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) e do Índice de
Satisfação do Tratamento de DE (EDITS).
58
2.3 PACIENTES E MÉTODOS
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, para avaliar
o uso de sinvastatina (20mg/dia) em pacientes portadores de DE e disfunção
endotelial. O estudo foi realizado em pacientes selecionados a partir do ambulatório
de andrologia do Serviço de Urologia da Santa Casa de Porto Alegre, no período de
janeiro de 2006 a dezembro de 2007. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov
sob o número de identificação NCT00947323 (Sinvastatin Treatment for Erectile
Dysfunction – STED TRIAL).
Após consulta de rastreamento no referido ambulatório, os pacientes préselecionados foram encaminhados para atendimento exclusivo com apenas um
pesquisador.
2.3.1 Tamanho da Amostra
A amostra foi calculada baseando-se em P alfa menor do 0,05 e P beta
menor do 0,2, com diferença de resposta de 40% no IIEF entre os grupos, sendo
necessário um total de 34 pacientes.
2.3.2 Critérios de Inclusão
Foram incluídos todos os pacientes atendidos no ambulatório de andrologia da
Santa Casa de Porto Alegre, entre 35 e 75 anos de idade, portadores de DE com níveis
de PCRus ≥1,1 mg/l e que não tinham indicação médica de uso de estatina ou contraindicação para o uso da mesma.
2.3.3 Critérios de Exclusão
Foram excluídos do estudo todos os pacientes com contra-indicação ao uso de
estatinas, com infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral, DM, bem
como qualquer doença inflamatória ou infecciosa diagnosticada e em atividade.
Também foram excluídos aqueles submetidos à prostatectomia radical, à cirurgia ou à
59
radioterapia pélvicas e os abusadores de bebida alcoólica. Os pacientes não poderiam
fazer uso de iPDE5 durante os primeiros seis meses do estudo. Caso isso ocorresse, o
paciente seria excluído.
2.3.4 Ética em Pesquisa Médica
Todos os pacientes foram orientados verbalmente e por escrito sobre o estudo
e todos que concordaram em participar assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido. O estudo foi avaliado, aprovado e acompanhado pelo comitê de ética em
pesquisa da Santa Casa de Porto Alegre e do Instituto de Cardiologia / Fundação
Universitária de Cardiologia.
2.3.5 Avaliação da Função Erétil
A função erétil dos pacientes foi avaliada mediante resposta de questionários
validados para tal fim, inclusive em língua portuguesa, IIEF e EDITS9,
37, 38
. Os
pacientes foram avaliados antes e após seis meses do tratamento com sinvastatina ou
placebo, bem como um mês após o uso sob demanda de vardenafila, através do IIEF e
do EDITS; suas parceiras foram avaliadas com o EDITS após o uso de sinvastatina ou
placebo e após o uso sob demanda da vardenafila. Ao término do estudo, os pacientes
responderam à questão de eficácia global “o tratamento que você fez melhorou suas
ereções?”.
2.3.6 Randomização dos Pacientes
Após definida a inclusão no estudo, os pacientes foram randomizados através
de sorteio, por uma pessoa externa ao estudo, para receber sinvastatina 20mg por via
oral ou placebo.
2.3.7 Modo de Administração da Sinvastatina ou do Placebo
Após a randomização, os pacientes foram orientados a ingerir uma cápsula de
sinvastatina 20mg ou placebo por via oral em dose única noturna, por seis meses. A
60
medicação foi administrada por técnica de duplo-cego, através de frascos rotulados
por uma farmacêutica responsável, sendo que nem o médico, nem o paciente sabiam
qual medicamento estava em uso. O controle e a liberação dos medicamentos foram
executados por farmacêutica externa ao estudo. A revelação da substância em uso
somente ocorreu após análise estatística dos dados.
2.3.8 Administração de Vardenafila
Todos os pacientes foram orientados a ingerir vardenafila 10mg uma hora
antes da relação sexual, duas vezes por semana, durante quatro semanas, após os seis
meses iniciais de sinvastatina ou de placebo.
2.3.9 Acompanhamento dos Pacientes
Os pacientes foram reavaliados a cada dois meses, durante seis meses.
Transcorrido este período, responderam ao IIEF e ao EDITS. A seguir, receberam
vardenafila durante um mês, quando então foram avaliados novamente pelo IIEF e
pelo EDITS. A avaliação do último paciente em estudo foi realizada em junho de
2008. Concluídos os sete meses de tratamento, os pacientes permaneceram em
acompanhamento
ambulatorial,
recebendo
tratamento
padrão
para
DE.
O
acompanhamento e o monitoramento do estudo foram realizados por comitê externo,
sem vínculo à pesquisa. Os efeitos adversos foram avaliados como qualquer evento
relatado pelo paciente após o início da medicação em uso.
2.3.10 Avaliação dos Dados
Os resultados foram analisados através do programa estatístico Statistical
Package for the Social Sciences (SPSS), versão 17.0. A análise foi feita por intenção
de tratamento, sem haver a revelação de qual medicamento o paciente recebeu. Os
testes estatísticos aplicados foram: teste t de Student, Mann-Whitney, Wilcoxon
Signed Rank, Qui-quadrado e ANOVA para medidas repetidas.
61
2.3.11 Amostra em Estudo
Foram avaliados 263 pacientes, sendo randomizados 43 que obedeciam aos
critérios de inclusão, não apresentaram critérios de exclusão e concordaram em
assinar o termo de consentimento informado. Dois pacientes foram perdidos, um de
cada grupo, por abandonarem o estudo, sem causa aparente.
62
2.4 RESULTADOS
Foram acompanhados 41 pacientes com média de idade de 57,5 + 8,3 anos,
sendo 89% da raça branca.
As características basais dos pacientes randomizados estão apresentadas na
Tabela 1, que demonstra não haver diferença entre os grupos após a randomização.
O IMC não variou significativamente, passando de 28,44 para 28,41 no grupo
de placebo e de 27,40 para 27,68 no de sinvastatina (P=0,556).
A Tabela 2 e a Figura 1 demonstram que, embora não significativa, a queda
dos níveis de PCRus no grupo sinvastatina foi de 32%, enquanto no grupo placebo tal
redução foi de apenas 8,3%.
A Tabela 2 demonstra que houve redução significativa nos níveis de colesterol
total, LDL e triglicerídios no grupo sinvastatina. Quanto ao colesterol total, houve
aumento de 1,2% no grupo placebo, enquanto o grupo sinvastatina apresentou
diminuição de 20,1%. Já os níveis de colesterol LDL reduziram apenas 1% no grupo
placebo, mas 30% no grupo sinvastatina, enquanto os triglicerídeos decresceram 13%
no grupo placebo e 25% no grupo sinvastatina. Não houve diferença entre os grupos
após seis meses de tratamento quanto aos níveis de testosterona, LH, FSH, prolactina
e estradiol.
Houve melhora da função erétil após seis meses de tratamento com
sinvastatina 20mg e com placebo, bem como após vardenafila, mas não houve
diferença entre os dois grupos, conforme visualizado na Tabela 3.
A Figura 2 demonstra a evolução do IIEF Ereção ao longo do tempo em
ambos os grupos.
A tabela 4 demonstra que, embora não tenha havido diferença significativa
entre os grupos, no início do estudo, 73,6% e 73,7% dos pacientes do grupo
63
sinvastatina e placebo, respectivamente, tinham DE moderada a severa. Após seis
meses de tratamento com sinvastatina, 100% dos pacientes tinham evoluído para DE
leve em comparação a 83,3% do grupo placebo.
Em relação aos efeitos adversos, dois pacientes do grupo placebo relataram
eventos (um caso insônia e outro dispepsia). Um paciente no grupo da sinvastatina
referiu insônia.
64
Tabela 1 - Características basais dos pacientes randomizados
Placebo
(n=20)
56,45 + 6,88
Sinvastatina 20mg
(n=21)
58,43 + 9,72
0,221
17,00 (9,00-24,00)
2,89 (1,98-4,93)
24,00 (10,00-24,00)
3,81 (2,08-7,76)
0,504
0,584
27,87 + 3,33
10,00 (50%)
14,00 (70%)
27,63+ 4,22
11,00 (52,40%)
12,00 (57,10%)
0,138
0,563
0,299
CTa (mg/dl)
LDL-Ca (mg/dl)
HDL-Ca (mg/dl)
Triglicerídeosb (mg/dl)
194,26 + 43,12
117,20 + 31,48
46,21 + 11,85
129,00 (74-158)
220,33 + 56,21
140,80 + 45,56
48,38 + 8,87
128,00 (102-199)
0,550
0,484
0,356
0,540
Testosterona totala
(ng/dl)
Estradiola (pg/ml)
FSHb (mIU/ml)
LHb (mIU/ml)
Prolactinaa (ng/ml)
432,20 + 109,41
470,90 + 171,30
0,208
22,16 + 9,98
5,10 (3,5-6,6)
3,55 (2,85-5,45)
6,47 + 3,78
23,55 + 8,87
4,40 (3,0-8,0)
3,75 (2,53-5,78)
5,52 + 1,97
0,728
0,670
0,946
0,188
Idadea (anos)
Tempo de DEb (meses)
PCRusb (mg/l)
IMCa
HASc (n;%)
Tabagismoc (n;%)
P
IIEF15a
31,47 + 17,43
35,31+ 13,38
0,173
IIEF – 5 (ereção) a
10,73 + 7,82
12,73 + 6,68
0,476
a
IIEF (intercurso)
5,52 + 3,92
6,26 + 3,75
0,552
IIEF(orgasmo) a
5,00 + 3,17
5,42 + 3,07
0,440
a
IIEF(desejo)
5,42 + 2,58
6,05 + 1,98
0,226
IIEF(satisfação geral) a
4,78 + 2,52
4,84 + 2,11
0,471
Tempo de DE= Tempo de Disfunção Erétil; PCRus= Proteína C Reativa
Ultrassensível; IMC= Índice de Massa Corporal; HAS= Hipertensão Arterial
Sistêmica; CT= Colesterol Total; LDL-C= LDL colesterol; HDL-C= HDL colesterol;
FSH= Hormônio Folículo Estimulante; LH= Hormônio Luteinizante; IIEF= Índice
Internacional de Função Erétil
a – valores expressos em média + desvio-padrão; b – valores expressos em mediana
(valores de percentil 25-75); c – valores expressos em número absoluto
(percentagem).
65
Tabela 2 - Perfil inflamatório, lipídico e hormonal após seis meses de tratamento
com sinvastatina
Placebo
(n=20)
Sinvastatina
20mg
(n=21)
PCRusa (mg/l)
Basal
Após 06 meses
2,89 (1,98-4,93)
2,65 (1,82-4,56)
3,81 (2,08-7,76)
2,59 (1,50-5,30)
Placebo – 0,266
Sinvastatina – 0,376
CTb (mg/dl)
Basal
Após 06 meses
196,76 + 44,48
199,29 + 50,87
215,83 + 53,55
172,28 + 49,73
Placebo – 0,801
Sinvastatina – 0,001
LDL-Cb (mg/dl)
Basal
Após 06 meses
119,47 + 32,65
118,24 + 31,87
142,00 + 46,96
100,06 + 44,25
Placebo – 0,861
HDL-Cb (mg/dl)
Basal
Após 06 meses
46,60 + 12,86
49,07+ 15,30
48,31+ 7,99
51,63 + 8,44
129,00 (74-158)
112,00 (85-169)
128,00 (102-199)
96,00 (72-127)
443,81+ 114,60
441,19+ 112,63
487,76+ 179,08
420,00+ 118,76
0,781
21,80 + 8,75
25,55 + 8,01
24,86 + 8,73
26,86 + 12,36
0,684
5,10 (3,5-6,60)
5,60 (3,8-6,60)
4,40 (3,0-8,0)
3,70 (2,50-7,90)
Placebo – 0,178
Sinvastatina – 0,758
3,55 (2,85-5,45)
4,00 (3,00-5,00)
3,75 (2,53-5,78)
4,00 (3,00-5,00)
Placebo – 0,840
Sinvastatina – 0,538
6,57 + 3,98
6,55 + 3,69
5,41 + 1,91
5,54 + 2,07
Triglicerídeosa
(mg/dl)
Basal
Após 06 meses
Testosteronab (ng/dl)
Basal
Após 06 meses
Estradiolb (pg/ml)
Basal
Após 06 meses
FSHa (mIU/ml)
Basal
Após 06 meses
LHa (mIU/ml)
Basal
Após 06 meses
Prolactinab (ng/ml)
Basal
Após 06 meses
P
Sinvastatina – <0,001
0,109
Placebo – 0,811
Sinvastatina - 0,017
0,870
PCRus= Proteína C Reativa Ultrassensível; CT= Colesterol Total; LDL-C= LDL
colesterol; HDL-C= HDL colesterol; FSH= Hormônio Folículo Estimulante; LH=
Hormônio Luteinizante
a - valores expressos em mediana (valores de percentil 25-75);
b – valores expressos em média + desvio-padrão.
66
Tabela 3 - Função Erétil de acordo com os questionários aplicados e o tempo de
avaliação
Placebo
(n=20)
Sinvastatina 20mg
(n=21)
P
IIEF15a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
32,72 + 17,04
40,05 + 20,17(+22%)c
54,55 + 12,36 (+66%) c
36,22 + 13,15
41,50 + 16,81 (+14%) c
56,61 + 7,87(+56%) c
Tempo: <0,001
Grupo: 0,581
Tempo*Grupo: 0,890
IIEF – 5 (Ereção) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
11,16 + 7,81
15,00 + 8,76 (+34%) c
22,22 + 4,50 (+99%) c
13,33 + 6,33
15,66 + 7,07 (+17%) c
22,77 + 3,68 (+70%) c
Tempo: <0,001
Grupo: 0,515
Tempo*Grupo: 0,733
IIEF (Intercurso) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
5,77 + 3,87
7,27 + 4,59 (+25%)
10,55 + 2,54 (82%)
6,44 + 3,77
7,38 + 4,01 (+14%)
10,22 2,04(+58%)
Tempo: <0,001
Grupo: 0,883
Tempo*Grupo: 0,665
IIEF(Orgasmo) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
5,27 + 3,02
6,00 + 3,77 (+13%) c
7,44 2,61 (+41%) c
5,50 + 3,14
5,94 + 3,24 (8%) c
8,22 1,35 (+49%) c
Tempo: <0,001
Grupo: 0,697
Tempo*Grupo: 0,701
IIEF(Desejo) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
5,55 + 2,59
5,55 + 2,63 (0) c
6,77 + 2,21 (+21%) c
5,94 + 1,98
6,44 + 2,00(8%) c
7,22 + 1,43 (+21%) c
Tempo: 0,003
Grupo: 0,355
Tempo*Grupo: 0,680
4,94 + 2,50
6,22 + 2,98 (+25%) c
7,55 + 2,53 (+52%) c
5,00 + 2,05
6,05 + 2,68 (+21%) c
8,16 + 1,61 (+63%) c
Tempo: <0,001
Grupo: 0,768
Tempo*Grupo: 0,715
EDITS PACIENTE a
Após 06 meses
Após Vardenafila
63,23 + 24,66
82,63 + 13,83 (+30%) c
71,89 + 14,30
80,97 + 16,76 (+12%) c
Tempo: <0,001
Grupo: 0,463
Tempo*Grupo: 0,170
EDITS PARCEIRA a
Após 06 meses
Após Vardenafila
58,57 + 29,05
77,85 + 25,16 (+33%) c
70,00 + 17,54
79,73 + 13,37 (+14%) c
Tempo: 0,016
Grupo: 0,295
Tempo*Grupo: 0,402
8,00 (40%)
8,00 (38%)
IIEF(Satisfação geral)
a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
Satisfação globalb
(06 meses)
Houve melhora?
Sim
0,631
IIEF= Índice Internacional de Função Erétil; EDITS= Índice de Satisfação do
Tratamento de Disfunção Erétil
a – valores expressos em média + desvio-padrão; b – valores absolutos (percentual); c
– variação percentual dos valores em relação tempo basal.
67
Tabela 4 - Severidade da DE, estratificada pelo IIEF, de acordo com o momento
de avaliação
IIEF basal
Severo
Moderado
Leve
Placebo
(n=20)
Sinvastatina 20mg
(n=21)
52,6%
21,1%
26,3%
36,8%
36,8%
26,3%
0,510
16,7%
38,9%
44,4%
0,330
0
0
100%
0,228
IIEF 06 meses
Severo
38,9%
Moderado
27,8%
Leve
33,3%
IIEF Vardenafila
Severo
0
Moderado
16,7%
Leve
83,3%
IIEF= Índice Internacional de Função Erétil.
P
68
4,5
P= 0,376
4
PCRus (mg/l)
3,5
3
2,5
Placebo
P= 0,266
Sinvastatina
2
1,5
1
0,5
0
Basal
06 meses
Tempo de avaliação
Figura 1 - Evolução dos níveis de PCRus ao longo do tempo, de acordo com
grupo sinvastatina ou placebo
69
25
P=0,733
IIEF Ereção
20
15
Placebo
10
Sinvastatina
5
0
Basal
06 meses
Vardenafila
Tempo de avaliação
Figura 2 - Evolução do Índice Internacional de Função Erétil domínio Ereção ao
longo do tempo, de acordo com grupo sinvastatina ou placebo
70
2.5 DISCUSSÃO
Os resultados deste estudo demonstram que a sinvastatina não determinou
melhora estatisticamente significativa da função erétil em relação ao placebo.
Podemos observar, entretanto, que no início do estudo, 26% dos pacientes de ambos
os grupos foram classificados como tendo DE de grau leve e 74%, aproximadamente,
como portadores de DE moderada a severa. No final de sete meses, todos os pacientes
tratados com sinvastatina tinham evoluído para DE de grau leve, enquanto que no
grupo placebo somente 83% tinham evoluído para este grau de disfunção, ainda que
sem significância estatística, mas com relevância clínica.
Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com relação
à redução nos níveis de PCRus. No entanto, o grupo tratado com sinvastatina 20mg
apresentou uma queda de 32% da PCRus, enquanto no grupo placebo a redução foi de
apenas 8%. Porém, esta diminuição parece não ter sido suficiente para determinar
diferença significativa entre os grupos em relação à função erétil.
Quanto à modificação no perfil lipídico, entretanto, ficou bem evidente que a
sinvastatina reduziu significativamente os níveis de colesterol total, de LDL e de
triglicerídeos.
Em relação à função erétil, nossos resultados são contrários às hipóteses de
trabalhos anteriores que aventaram a possibilidade de as estatinas desencadearem DE.
Na verdade, nestes estudos, a maioria relatos de casos ou pequenas séries históricas,
havia seleção de pacientes muito doentes e com inúmeras morbidades associadas,
confundindo uma criteriosa avaliação da DE20-23. Em outras publicações, considerouse que a relação entre o uso de estatinas e o desenvolvimento de DE fosse na verdade
um tema indefinido19,
24-26
. No nosso estudo, com pacientes sem doença vascular
71
clinicamente manifesta e sem comorbidades associadas, a sinvastatina demonstrou ser
segura, eficaz em reduzir os níveis de colesterol e ocasionou a melhora da DE,
embora não estatisticamente superior ao observado no grupo placebo, sem determinar
alteração dos níveis de testosterona e demais hormônios avaliados. Em relação à
manutenção dos níveis hormonais, nossos resultados encontram substrato fisiológico
nos estudos de Dobs et al.26, no qual os autores identificaram que pacientes tratados
com pravastatina 40mg, sinvastatina 20 e 40mg ou placebo não apresentaram
diferenças nas medidas de testosterona total e livre.
A DE atualmente é muito discutida sob o enfoque da disfunção endotelial.
Sabe-se que em cerca de 50% dos homens com DE acima de 50 anos existe
associação com doença vascular5. Entende-se que a ereção peniana ocorra como
resultante do aumento da pressão sanguínea dentro do corpo cavernoso, dependente
de um mecanismo central e outro periférico39-41. Ao nível central, os principais
neurotransmissores excitatórios são dopamina, acetilcolina, prostanóides, ocitocina e
o peptídeo intestinal vasoativo, enquanto os inibitórios são a noradrenalina, os
opióides e as endotelinas42. Ao nível peniano, a ereção é obtida por vasodilatação
arteriolar e relaxamento do músculo liso cavernoso, mediados pelas vias da adenilato
ciclase (AMPc) e da guanilato ciclase (GMPc), a partir da L-arginina endógena,
através de reação catalizada pela NO sintase, resultando na liberação e ação do NO
neurogênico e endotelial43. A elevação intracelular de AMPc e GMPc na musculatura
lisa determina o movimento do cálcio para o interior do retículo sarcoplasmático,
causando diminuição do cálcio citoplasmático e consequente relaxamento da
musculatura lisa peniana e vasodilatação arterial, resultando em ereção peniana39.
72
Alguns autores demonstram a correlação de DE e disfunção endotelial pela
presença de fatores de risco em comum com doenças cardiovasculares, por desfechos
clínicos vasculares presentes em parcela significativa destes pacientes, por achados
ecográficos com Doppler arterial, por marcadores de função endotelial tais como
PCRus e por escores de risco, tais como o de Framingham10-15. Postula-se, que na
presença de fatores de risco, ocorra a disfunção endotelial e suas consequências sejam
sentidas sobre todo o leito endotelial vascular, inclusive no pênis. Com tal disfunção,
há alteração do metabolismo do NO no corpo cavernoso peniano, determinando
estado de vasoconstrição arteriolar, com diminuição do aporte sanguíneo e
consequente deficiência de ereção peniana. Neste sentido é que a utilização das
estatinas e a obtenção de seus efeitos pleiotrópicos, principalmente sobre o leito
endotelial vascular, possa ser relevante para o manejo de pacientes com DE e
disfunção endotelial.
Nosso estudo abordou o uso de estatina em pacientes potencialmente
saudáveis, sendo a alteração existente baseada na disfunção endotelial identificada
pela elevação de PCRus. O estudo JUPITER demonstrou a segurança e a eficácia do
uso de estatina em prevenção primária, selecionando pacientes pelos níveis de
PCRus44. Neste estudo, os autores concluíram que a redução de LDL e de PCRus com
rosuvastatina 20mg diárias determinou uma diminuição significativa em relação ao
placebo de desfechos cardiovasculares em homens e mulheres saudáveis. Conhecendo
os resultados do estudo JUPITER, pode-se pensar que o ponto de corte adotado para o
nível de PCRus (> 1,1 mg/l) tenha sido baixo. No entanto, a PCRus média basal, no
nosso estudo, foi de 5,41 mg/l.
Alguns autores demonstraram que o tratamento de dislipidemia com estatinas
pode determinar melhora da DE em pacientes selecionados27, 29-33 36. As explicações
73
de como as estatinas poderiam melhorar a DE baseiam-se principalmente nos efeitos
pleiotrópicos desta classe de medicamentos8, 16, 43, 45. Dentre tais efeitos são destacadas
a estabilização e a posterior diminuição da placa aterosclerótica, a melhora da função
endotelial e a regulação da produção de NO com consequente vasodilatação arteriolar,
diminuição da atividade inflamatória, estresse oxidativo e eventos trombóticos.
A literatura sugere que o uso de estatina possa modular a resposta aos iPDE5,
fazendo com que pacientes inicialmente não responsivos aos iPDE5 se beneficiem
destas medicações, principalmente através de mecanismo mediado pelo NO29–32, 36.
Nossos resultados não apontam para este efeito de melhor resposta aos iPDE5 após o
uso de sinvastatina, embora os estudos que sinalizam para esta modulação endotelial
tenham utilizado atorvastatina27,
29, 30, 32, 33, 36
. Dois estudos randomizados e
controlados por placebo, utilizando atorvastatina 40 e 80mg30, 36 identificaram que os
homens inicialmente não responsivos aos iPDE5 passaram a responder a tal
medicação após o uso da estatina. Este último
36
demonstrou que os pacientes que
receberam atorvastatina apresentaram diferença significativa no domínio ereção do
IIEF (13,9 contra 10,5 do grupo placebo, P=0,001). Outro estudo
31
randomizou 35
homens sem resposta satisfatória à sildenafila para receberem atorvastatina 40mg,
quinaprila 10mg ou placebo. Os resultados mostraram uma forte tendência de melhora
da DE com o uso da atorvastatina.
É possível que o efeito principal sobre DE e modulação endotelial para melhor
resposta aos iPDE5 seja um benefício específico relacionado à potência da estatina
utilizada. Isto pode ser sugerido por três ensaios clínicos randomizados utilizando
atorvastatina (de 40 a 80 mg diárias) que demonstraram, após menos de seis meses do
uso da medicação, melhora da DE significativa em relação ao placebo30,
31, 36
. Um
estudo33 avaliou 50 homens sem DE prévia e sem dislipidemia submetidos à
74
prostatectomia radical, randomizados para receber sildenafila sob demanda ou
sildenafila sob demanda mais atorvastatina 10mg diárias por 90 dias. Os pacientes que
receberam atorvastatina apresentaram um aumento significativo no IIEF-5 (13,5
contra 10,6 nos pacientes que não receberam atorvastatina, P=0,003), sugerindo que o
uso desse medicamento após a prostatectomia radical com preservação nervosa possa
contribuir para melhor recuperação da função erétil. Entretanto, nesse estudo não
houve grupo placebo, o que pode limitar a interpretação dos resultados.
Outro ponto a ser considerado é que os benefícios mais significativos para DE
com sinvastatina possam ser atingidos com doses maiores, tais como 40mg, ou ainda
que a diferença entre os grupos possa ser menor do que 40%, o que determina a
necessidade de um maior número de pacientes para avaliação. É possível que, com a
dose de sinvastatina administrada, não tenhamos atingido efeito robusto de melhora
da função endotelial para determinar diferença na função erétil em relação ao placebo.
Tais questões poderiam ser melhor elucidadas com ensaios clínicos avaliando
sinvastatina em doses maiores ou outra estatina mais potente.
Assim, a sinvastatina não foi estatisticamente superior ao placebo para
melhorar a DE. Entretanto, a mudança observada na severidade da DE sugere que a
sinvastatina possa contribuir para a melhora da função erétil de pacientes com DE e
disfunção endotelial, embora a realização de estudos com maior número de pacientes
seja necessária para detectar menores diferenças de variação da função erétil em
relação ao placebo.
75
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81
3 ARTIGO EM INGLÊS – (The Journal of Urology® - Fator de Impacto 3.952)
THE EFFECT OF SIMVASTATIN ON PENILE ERECTION IN PATIENTS
WITH ALTERED C-REACTIVE PROTEIN: RANDOMIZED, DOUBLE
BLIND, PLACEBO CONTROLLED CLINICAL TRIAL
(SIMVASTATIN TREATMENT FOR ERECTILE DYSFUNCTION)
NCT00947323
Eduardo T. Mastalir1, Gustavo F. Carvalhal 2, Vera L. Portal 3
1
Urology Division from Santa Casa de Porto Alegre and Instituto de Cardiologia do
Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia Rio Grande do Sul, Brazil
2
Urology Division from PUCRS and Instituto de Cardiologia do Rio Grande do
Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Brazil
3
Cardiology Division from Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação
Universitária de Cardiologia, Brazil
Key words: erectile dysfunction; C-reactive protein; statin; simvastatin; endothelial
dysfunction; vardenafil.
82
Abstract
Purpose: Evaluate the effect of simvastatin in erectile dysfunction (ED)
resulting from endothelial dysfunction.
Materials and Methods: Double blind, randomized, placebo-controlled
clinical trial to evaluate the use of simvastatin (20mg/day) in patients with ED and
endothelial dysfunction defined by ultrasensitive C-reactive protein (usCRP) levels
≥1.1 mg/L. The patients were randomized by a random drawing of lots to receive
simvastatin (n=21) or placebo (n=20) orally for six months. After the six months, the
patients of both groups were oriented to intake 10mg of vardenafil orally under
demand for four weeks. The patients were evaluated through the questionnaires
International Index of Erectile Dysfunction (IIEF) and the ED Index of Treatment
Satisfaction (EDITS).
Results: There was a significant reduction in the simvastatin group of the total
cholesterol. The hormonal profile remained unaltered. The reduction of the usCRP
levels in the simvastatin group was 32% (P=0.376), while in the placebo group this
reduction was 8.3% (P=0.266). The IIEF-5 improved significantly from 13,33 + 6,33
to 22,77 + 3,68 (P<0,001), although without difference to placebo (from 11,16 + 7,81
to 22,22 + 4,50, P=0,733). In the beginning, 26% of the patients of both groups
presented with mild ED and 74% with moderate to severe ED; at the end of the
seventh month, all of the patients from simvastatin group evaluated to mild ED, while
only 83% in the placebo group evaluated so.
Conclusion: The simvastatin did not determine a statistically significant
improvement of erectile function compared to the placebo. However, the evolution
observed in the severity of ED suggests that simvastatin may help improve the erectile
function of patients with ED and endothelial dysfunction. Additional studies with
more patients will be necessary.
83
Introduction
Recent evidence has suggested that erectile dysfunction (ED) is strongly
correlated with the presence of endothelial dysfunction1, 2, such as coronary
atherosclerotic disease. Obesity, dyslipidemia, smoking, sedentarism, systemic arterial
hypertension (SAH) and diabetes (DM) are risk factors for the development of
vascular dysfunction and consequently atherosclerosis, often present in men with ED3.
According to Thompson et al., in some situations ED can even precede the onset of
clinically manifested vascular disease2.
The endothelial dysfunction contributes to ED mainly through a change in the
nitric oxide (NO) metabolism. When such a change occurs, there is progressive
deficiency in the relaxation of the smooth muscles of the corpus cavernosum that
depends on endothelial NO, reduction of penile arterial flow and consequently fibrosis
and degeneration of the smooth muscles of the corpus cavernosum, resulting in
variable degrees of ED. According to some studies, in these patients high levels of
ultrasensitive C-reactive protein (usCRP) indicate the presence of endothelial
dysfunction, and their levels are even correlated with the Framingham cardiovascular
risk score4-6.
Statins, on the other hand, have effects beyond those primarily described for the
treatment of hypercholesterolemia, called pleiotropic, such as reduction of the risk of
cardiovascular events, as well as of cardiovascular and general mortality, probably by
up-regulation of the systemic vascular endothelial activity and the NO metabolism7, 8.
The current knowledge of the physiopathogeny of ED and of the pleiotropic
effects of statins is the base to develop clinical trials involving the use of such
medications in men with ED. However, conflicting data in the literature have been
sparsely published about the interaction between ED and statins. More remote studies
84
would suggest that ED develops in men using statins9-12, while others did not
demonstrate an association8,
13-15
. Recently, some studies suggest the possibility of
improving ED in men with endothelial dysfunction using these medications16-26.
In this way, there appears to be space for research evaluating a potential
benefit of statin use in the treatment of men with ED determined by endothelial
dysfunction, especially as regards the pleiotropic effects of this class of medications.
The objective of this study is to evaluate the effect of simvastatin in ED
resulting from endothelial dysfunction applying the questionnaires International Index
of Erectile Dysfunction (IIEF), and the ED Index of Treatment Satisfaction (EDITS).
85
Materials and Methods
A double blind, randomized, placebo-controlled clinical trial to evaluate the use
of simvastatin (20mg/day) in patients with ED and endothelial dysfunction. The study
was performed in patients selected at an andrology outpatient clinic of the Urology
Division of Santa Casa de Porto Alegre, during the period from January 2006 to
December 2007. The study is registered at ClinicalTrials.gov under identification
number NCT00947323 (Simvastatin Treatment for Erectile Dysfunction – STED
TRIAL).
After a screening visit to the outpatient clinic, the pre-selected patients were
referred for exclusive attention to a single researcher.
Sample size
The sample size was calculated based on a P alpha smaller than 0.05 and P
beta smaller than 0.2 with a response difference of 40% in the IIEF between the
groups; a total of 34 patients were needed.
Inclusion criteria
We included all of the patients with ED seen at the andrology outpatient clinic at
Santa Casa de Porto Alegre aged 35 to 75 years, with levels of PCRus ≥1.1 mg/L and
no medical indication for the use of statin or contraindication for its use.
Exclusion criteria
All of the patients who had acute myocardial infarction or stroke, DM,
Peyronie’s disease, hypogonadism and any inflammatory or infectious disease
diagnosed and active were excluded, as well as those who had undergone radical
prostatectomy, pelvic surgery or radiation therapy and alcohol abusers. The patients
could not use iPDE5 during the first six months of the study. Those who did were
excluded.
86
Ethics in medical research
All of the patients were oriented about the study verbally and in writing, and all
those who agreed to participate signed the free and informed letter of consent. The
study was evaluated, approved and followed by the committee on ethics in research at
Santa Casa de Porto Alegre and at the Instituto de Cardiologia / Fundação
Universitária de Cardiologia.
Evaluation of erectile function
The patients’ erectile function was evaluated by IIEF and EDITS before and
after six months of treatment with simvastatin or placebo and after using vardenafil
under demand. At the end of the study, the patients answered the question about
overall efficacy “Did the treatment you underwent improve your erections?”
Randomization of the patients
After inclusion in the study was defined, the patients were randomized by a
random drawing of lots, by a person outside the study, to receive simvastatin 20mg or
placebo orally.
Mode of administration of simvastatin or placebo
After randomization, the patients were told to intake 20mg simvastatin capsule
or placebo orally, in a single dose at night for six months. The medication was
administered by double blind technique, using flasks labeled by a pharmacist
responsible for this, and neither the doctor nor the patient knew which medication was
being used. Control and release of medications were performed by a pharmacist who
was not part of the study. The substance used was only revealed after statistical
analysis of the data.
Administration of Vardenafil
87
All of the patients were oriented to intake 10mg of vardenafil one hour before
sexual intercourse, twice a week, for four weeks, after the initial six months of
simvastatin or placebo.
Patient follow-up
The patients were reevaluated every two months, for six months. After this
period, they answered the IIEF and EDITS. Then they received vardenafil for one
month, after which they were evaluated again by IIEF and EDITS. The evaluation of
the last patient in the study was performed in June 2008. Once the seven months of
treatment were over, the patients remained under out-patient follow-up, receiving
standard treatment for ED. The follow up and monitoring of the study was performed
by an external committee, unconnected to the research study. The adverse effects
were evaluated like any event reported by the patient after the medication began to be
used.
Data evaluation
The results were analyzed by the statistical software Statistical Package for the
Social Sciences (SPSS), version 17.0. Analysis was performed by intention to treat,
without revealing which medication the patient had received. The statistical tests
applied were: Student t test, Mann-Whitney test, Wilcoxon Signed Rank, Chi-square
and ANOVA for repeated measures.
Sample studied
Two hundred and sixty-three patients were evaluated, and 43 were randomized
who obeyed the inclusion criteria, did not present exclusion criteria and agreed to sign
the letter of informed consent. Two patients were lost, one from each group, because
they dropped out of the study without an apparent cause.
88
Results
Forty-one patients were followed. Their mean age was 57.5 + 8.3 years, 89% of
them Caucasian.
The baseline characteristics of the randomized patients are shown in Table 1,
which demonstrates that there were no differences among the groups after
randomization.
Table 2 and Figure 1 show that, although non-significant, the reduction of the
usCRP levels in the simvastatin group was 32%, while in the placebo group this
reduction was 8.3%.
Table 2 also shows that there was a significant reduction in the total cholesterol,
LDL and triglycerides levels in the simvastatin group. There was no difference
between the groups after six months of treatment as to the levels of testosterone, LH,
FSH, prolactin and estradiol.
The BMI did not vary significantly, going from 28.44 to 28.41 in the placebo
group and from 27.40 to 27.68 in the simvastatin group (P=0.556).
Erectile function improved after six months of treatment with simvastatin 20mg
and with placebo, and also after vardenafil, but there was no difference between the
two groups, according to IIEF and EDITS, as seen in Table 3.
Figure 2 shows the evolution of IIEF Erection over time in both groups
Table 4 shows that, although there was no significant difference between the
groups at the beginning of the study, 73.6% and 73.7% of the patients in the
simvastatin and placebo group, respectively, had moderate to severe ED. After six
months of treatment with simvastatin, 100% of the patients had evolved to mild ED
compared to 83.3% of the placebo group.
89
As to adverse effects, two patients in the placebo group reported events (one
case of insomnia and the other dyspepsia). A patient in the simvastatin group
mentioned insomnia.
90
Discussion
The results of this study show that simvastatin did not determine a statistically
significant improvement of erectile function compared to the placebo. We can see,
however, that at the beginning of the study, 26% of the patients in both groups were
classified as having mild ED and 74% approximately as having moderate to severe
ED. At the end of seven months, all of the patients treated with simvastatin had
evolved to mild ED, while in the placebo group only 83% had evolved to this degree
of dysfunction, even though without statistical significance.
There was no statistically significant difference between the groups as regards
reduction in the usCRP levels. However, the group treated with simvastatin 20mg
presented a 32% reduction, while the placebo group presented a reduction of only 8%.
This reduction appears not to have been enough to determine a significant difference
in erectile dysfunction between the groups.
As to change in the lipid profile it became very clear that simvastatin at the
20mg dose significantly lowered the total cholesterol, LDL and triglyceride levels.
As to erectile dysfunction, our results are the opposite of previous working
assumptions which suggested the possibility that the statins could trigger ED.
Actually, in these studies, most of which were case reports or small historical series,
there was a selection of very ill patients, and with many associated morbidities,
confounding a careful evaluation of ED9-12. In other publications, it was considered
that the relationship between the use of statins and the development of ED is actually
an undefined topic8, 13-15. In our study, with patients without a clinical manifestation of
vascular disease and no associated comorbidities, simvastatin proved safe and
effective to reduce the cholesterol levels. It led to the improvement of ED, although
91
not statistically superior to that observed in the placebo group, without determining a
reduction in the levels of testosterone and the other hormones evaluated. As to
maintaining the hormone levels, our results find a physiological substrate in the
studies by Dobs et al.15, in which patients treated with pravastatin 40 mg, simvastatin
20 and 40 mg or placebo did not present differences in the measures of total and free
testosterone.
ED is currently much discussed from the perspective of endothelial dysfunction.
It is known that in about 50% of men with ED above the age of 50 years, there is an
association with vascular disease. At the level of the penis, erection is obtained by
arteriolar vasodilation and relaxation of cavernous smooth muscle, mediated by the
pathways of adenilate cyclase (AMPc) and guanilate cyclase (GMPc) from
endogenous L-arginine, through a reaction catalysed by NO synthase, resulting in the
release and action of neurogenic and endothelial NO. The intracellular elevation of
cAMP and cGMP in the smooth muscles determines the movement of calcium into
the sarcoplasmatic reticulum, causing the reduction of cytoplasmatic calcium and
consequent relaxation of the penile smooth muscles and arterial vasodilation, resulting
in penile erection3.
Many authors show the correlation of ED and endothelial dysfunction by the
presence of risk factors in common with cardiovascular diseases, by vascular clinical
outcomes present in a significant number of these patients, by ultrasound findings
with arterial Doppler, by endothelial function markers such as usCRP and by risk
scores, such as the Framingham4-6. It is postulated that endothelial dysfunction occurs
in the presence of risk factors, and its consequences are felt throughout the vascular
endothelial bed, including the penis. In this dysfunction, there is a change in the NO
92
metabolism in the penile corpus cavernosum, determining a state of arteriolar
vasoconstriction, with a reduction of the blood inflow and consequent deficiency in
penile erection. In this sense, the use of statins and obtaining their pleiotropic effects
may be relevant for the management of patients with ED and endothelial dysfunction.
Our study looked at the use of statin in potentially healthy patients, and the
existing change is based on the endothelial dysfunction identified by the elevation of
usCRP. The JUPITER study showed the safety and efficacy of the use of statin in
primary prevention, selecting patients according to the usCRP levels27. In this study,
the authors concluded that the reduction of LDL and PCRus with rosuvastatin 20 mg
daily determined a significant reduction, compared to the placebo, of cardiovascular
outcomes in healthy men and women. Knowing the results of the JUPITER study, one
might think that the cutoff point adopted for the usCRP level (above 1.1 mg/L) was
low. However, the mean baseline usCRP in our study was 5.41 mg/L.
Some authors showed that the treatment of dyslipidemia with statins can
determine the improvement of ED in selected patients16, 18, 19, 21-23, 26. The explanations
of how statins could improve ED are based mainly on the pleiotropic effects of this
class of medications, i.e., effects that go beyond simply lowering the cholesterol
levels7, 8. Outstanding among these effects are stabilization and posterior reduction of
the atherosclerotic plaque, improved endothelial function and regulation of NO
production, with consequent arteriolar vasodilation, diminished inflammatory activity,
oxidative stress and thrombotic events.
Another point discussed in the literature is that the use of statin may modulate
the response to the iPDE5, so that the patients who are initially non-responsive to the
iPDE5 benefit from these medications, especially through the mechanism mediated by
NO18,
19, 21, 22, 26
. Our results do not point to this effect of the best response to the
93
iPDE5 after the use of simvastatin, although the studies that signal this endothelial
modulation used atorvastatin16,
18, 19, 22, 23, 26,
. Two randomized, placebo-controlled
studies using atorvastatin 40 or 80 mg, one with 1219 and another with 131 patients26,
found that the men who were initially non-responsive to iPDE5 began to respond to
this medication after using statin. The last26 showed that the patients who received
atorvastatin presented a significant difference in the erection domain of IIEF (13.9
against 10.5 of the placebo group, P=0.001). Another study21 randomized 35 men
without a satisfactory response to sildenafil, to receive atorvastatin 40 mg, quinapryl
10 mg or placebo. The results showed a strong tendency to ED improvement using
atorvastatin.
Possibly the main effect on ED and endothelial modulation for the best
response to the iPDE5s is a specific benefit related to the potency of the statin used.
This may be suggested by three randomized clinical trials using atorvastatin (from 40
to 80 mg daily), that showed a significant improvement of ED compared to the
placebo19, 21, 26 after less than six months using the medication. A study evaluated 50
men without previous ED and without dyslipidemia submitted to radical
prostatectomy, randomized to receive sildenafil on demand or sildenafil on demand
plus atorvastatin 10 mg daily for 90 days, after discharge from hospital. The patients
who received atorvastatin presented a significant increase in IIEF-5 (13.5 against 10.6
in the patients who did not receive atorvastatin P=0.003), suggesting that the use of
atorvastatin after radical prostatectomy with nerve preservation may contribute to a
better recovery of erectile function. However, in this study there was no placebo
group, which may limit the interpretation of the results.
Another point to be considered is that the most significant benefits for ED with
simvastatin may be reached at higher doses, such as 40 mg, or else, and that the
94
difference between groups may be less than 40%, which determines the need for a
greater number of patients for evaluation. It is possible that with the simvastatin dose
administered, we did not achieve a robust effect of improved endothelial function to
provoke modification in the ED. These questions could be better answered with
clinical tests evaluating simvastatin at larger doses or another more potent statin.
95
Conclusion
The results of this study evidenced that simvastatin did not determine a
statistically significant improvement of erectile function compared to the placebo.
However, the evolution observed in the severity of ED suggests that simvastatin may
help improve the erectile function of patients with ED and endothelial dysfunction.
Additional studies with more patients will be necessary to detect smaller differences
of responses in relation to the placebo.
96
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100
Table 1 - Baseline characteristics of the randomized patients
Placebo
(n=20)
56.45 + 6.88
Simvastatin 20mg
(n=21)
58.43 + 9.72
0.221
17.00 (9.00-24.00)
2.89 (1.98-4.93)
24.00 (10.00-24.00)
3.81 (2.08-7.76)
0.504
0.584
27.87 + 3.33
10.00 (50%)
14.00 (70%)
27.63+ 4.22
11.00 (52.40%)
12.00 (57.10%)
0.138
0.563
0.299
TC (mg/dL)
LDLa (mg/dL)
HDLa (mg/dL)
Triglyceridesb (mg/dL)
194.26 + 43.12
117.20 + 31.48
46.21 + 11.85
129.00 (74-158)
220.33 + 56.21
140.80 + 45.56
48.38 + 8.87
128.00 (102-199)
0.550
0.484
0.356
0.540
Total testosteronea
(ng/dL)
Estradiola (pg/mL)
FSHb (mIU/mL)
LHb (mIU/mL)
Prolactina (ng/mL)
432.20 + 109.41
470.90 + 171.30
0.208
22.16 + 9.98
5.10 (3.5-6.6)
3.55 (2.85-5.45)
6.47 + 3.78
23.55 + 8.87
4.40 (3.0-8.0)
3.75 (2.53-5.78)
5.52 + 1.97
0.728
0.670
0.946
0.188
Agea (years)
ED durationb (months)
usCRPb (mg/L)
BMIa
SAHc (n;%)
Tabagism (n;%)
P
IIEF15a
31.47 + 17.43
35.31+ 13.38
0.173
IIEF–5 (erection) a
10.73 + 7.82
12.73 + 6.68
0.476
a
IIEF (intercourse)
5.52 + 3.92
6.26 + 3.75
0.552
IIEF(orgasm) a
5.00 + 3.17
5.42 + 3.07
0.440
a
IIEF(desire)
5.42 + 2.58
6.05 + 1.98
0.226
IIEF(general
4.78 + 2.52
4.84 + 2.11
0.471
a
satisfaction)
ED duration= duration of the erectile dysfunction; usCRP= ultrasensitive C-reactive
protein; BMI= body mass index; SAH= systemic arterial hypertension; TC= total
cholesterol; LDL= LDL cholesterol; HDL= HDL cholesterol; FSH= folliclestimulating hormone; LH= luteinizing hormone; IIEF= International Index of Erectile
Dysfunction.
a – values expressed in means + SD; b – values expressed in median (percentile 2575); c – values expressed in absolute numbers (percentage).
101
Table 2 - Inflammatory, lipidic and hormonal profiles after six months of
treatment with simvastatin
Placebo
(n=20)
Simvastatin 20mg
(n=21)
usCRPa (mg/L)
Baseline
After six months
2.89 (1.98-4.93)
2.65 (1.82-4.56)
3.81 (2.08-7.76)
2.59 (1.50-5.30)
Placebo – 0.266
Simvastatin – 0.376
CTb (mg/dL)
Baseline
After six months
196.76 + 44.48
199.29 + 50.87
215.83 + 53.55
172.28 + 49.73
Placebo – 0.801
Simvastatin – 0.001
LDLb (mg/dL)
Baseline
After six months
119.47 + 32.65
118.24 + 31.87
142.00 + 46.96
100.06 + 44.25
Placebo – 0.861
Simvastatin – <0.001
HDLb (mg/dL)
Baseline
After six months
46.60 + 12.86
49.07+ 15.30
48.31+ 7.99
51.63 + 8.44
129.00 (74-158)
112.00 (85-169)
128.00 (102-199)
96.00 (72-127)
443.81+ 114.60
441.19+ 112.63
487.76+ 179.08
420.00+ 118.76
0.781
21.80 + 8.75
25.55 + 8.01
24.86 + 8.73
26.86 + 12.36
0.684
5.10 (3.5-6.60)
5.60 (3.8-6.60)
4.40 (3.0-8.0)
3.70 (2.50-7.90)
Placebo – 0.178
Simvastatin – 0.758
3.55 (2.85-5.45)
4.00 (3.00-5.00)
3.75 (2.53-5.78)
4.00 (3.00-5.00)
Placebo – 0.840
Simvastatin – 0.538
6.57 + 3.98
6.55 + 3.69
5.41 + 1.91
5.54 + 2.07
Triglyceridesa (mg/dL)
Baseline
After six months
Testosteroneb (ng/dL)
Baseline
After six months
Estradiolb (pg/mL)
Baseline
After six months
FSHa (mIU/mL)
Baseline
After six months
LHa (mIU/mL)
Baseline
After six months
Prolactinb (ng/mL)
Baseline
After six months
P
0.109
Placebo – 0.811
Simvastatin - 0.017
0.870
usCRP= ultrasensitive C-reactive protein; TC= total cholesterol; LDL= LDL
cholesterol; HDL= HDL cholesterol; FSH= follicle-stimulating hormone; LH=
luteinizing hormone.
a - values expressed in median (percentile 25-75); b – values expressed in means +
SD.
102
Table 3 – Erectile function according to the questionnaires applied and the
period of evaluation
Placebo
(n=20)
Simvastatin 20mg
(n=21)
32.72 + 17.04
40.05 + 20.17(+22%)c
54.55 + 12.36(+66%) c
36.22 + 13.15
41.50 + 16.81(+14%)c
56.61 + 7.87(+56%) c
Time: <0.001
Group: 0.581
Time*Group: 0.890
11.16 + 7.81
15.00 + 8.76 (+34%) c
22.22 + 4.50 (+99%) c
13.33 + 6.33
15.66 + 7.07 (+17%) c
22.77 + 3.68 (+70%) c
Time: <0.001
Group: 0.515
Time*Group: 0.733
5.77 + 3.87
7.27 + 4.59 (+25%)
10.55 + 2.54 (+82%)
6.44 + 3.77
7.38 + 4.01 (+14%)
10.22 2.04(+58%)
Time: <0.001
Group: 0.883
Time*Group: 0.665
IIEF(orgasm) a
Baseline
After six months
After vardenafil
5.27 + 3.02
6.00 + 3.77 (+13%) c
7.44 2.61 (+41%) c
5.50 + 3.14
5.94 + 3.24 (+8%) c
8.22 1.35 (+49%) c
Time: <0.001
Group: 0.697
Time*Group: 0.701
IIEF(desire) a
Baseline
After six months
After vardenafil
5.55 + 2.59
5.55 + 2.63 (0) c
6.77 + 2.21 (+21%) c
5.94 + 1.98
6.44 + 2.00(+8%) c
7.22 + 1.43 (+21%) c
Time: 0.003
Group: 0.355
Time*Group: 0.680
IIEF(general
satisfaction) a
Baseline
After six months
After vardenafil
4.94 + 2.50
6.22 + 2.98 (+25%) c
7.55 + 2.53 (+52%) c
5.00 + 2.05
6.05 + 2.68 (+21%) c
8.16 + 1.61 (+63%) c
Time: <0.001
Group: 0.768
Time*Group: 0.715
EDITS PATIENT a
After six months
After vardenafil
63.23 + 24.66
82.63 + 13.83(+30%) c
71.89 + 14.30
80.97 + 16.76(+12%)c
Time: <0.001
Group: 0.463
Time*Group: 0.170
EDITS PARTNER a
After six months
After vardenafil
58.57 + 29.05
77.85 + 25.16(+33%) c
70.00 + 17.54
79.73 + 13.37(+14%)c
Time: 0.016
Group: 0.295
Time* Group: 0.402
8.00 (40%)
8.00 (38%)
IIEF15a
Baseline
After six months
After vardenafil
IIEF–5 (erection) a
Baseline
After six months
After vardenafil
IIEF (intercourse) a
Baseline
After six months
After vardenafil
Overall satisfactionb
(after six months)
Got better? yes
P
0.631
IIEF= International Index of Erectile Dysfunction; EDITS= ED Index of Treatment
Satisfaction. a – values expressed in means + SD; b – absolute values (percentage); c
– variation of the values related to the baseline.
103
Table 4 – Severity of ED, stratified by IIEF, according to the period of evaluation
IIEF baseline
Severe
Moderate
Mild
Placebo
(n=20)
Simvastatin 20mg
(n=21)
52.6%
21.1%
26.3%
36.8%
36.8%
26.3%
0.510
16.7%
38.9%
44.4%
0.330
0
0
100%
0.228
IIEF after six months
Severe
38.9%
Moderate
27.8%
Mild
33.3%
IIEF vardenafil
Severe
0
Moderate
16.7%
Mild
83.3%
IIEF= International Index of Erectile Dysfunction.
P
104
4,5
P= 0.376
usCRP (mg/L)
4
3,5
3
Placebo
2,5
P= 0.266
2
Simvastatin
1,5
1
0,5
0
Baseline
Six months
Period of evaluation
Figure 1 – Levels of ultrasensitive C-reactive protein at the baseline and after six
months of treatment, according to the group Simvastatin or Placebo
105
25
P=0.733
IIEF-5 (erection)
20
15
Placebo
Simvastatin
10
5
0
Baseline
Six months
Vardenafil
Period of evaluation
Figure 2 - International Index of Erectile Dysfunction according to the group
Simvastatin or Placebo and the period of evaluation
106
4 APÊNDICES
107
4.1 TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO LIVRE E ESCLARECIDO
108
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO LIVRE E ESCLARECIDO
TÍTULO:
Papel da estatina no Tratamento da Disfunção Erétil de Indivíduos
com Disfunção Endotelial: Ensaio Clínico Randomizado e DuploCego
PROTOCOLO N°:
PATROCINADOR:
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Eduardo T. Mastalir
INSTITUIÇÕES: Irmandade Hospital Santa Casa de Misericórdia de Porto
Alegre e Instituto de Cardiologia do RS/Fundação Universitária de Cardiologia
ENDEREÇO: Rua Prof. Annes Dias, 285 Porto Alegre
CEP: 90020-090 Porto Alegre – RS
TELEFONE: 51- 3214-8083 (comercial)
51 – 99746305 (Dr. Eduardo T. Mastalir)
INTRODUÇÃO
Antes de concordar em participar neste estudo, é importante que você leia e
compreenda a explicação apresentada aqui sobre os procedimentos propostos. Este
termo descreve a finalidade, os procedimentos, os benefícios, os riscos, os
desconfortos e as precauções do estudo. Também são abordados os procedimentos
alternativos disponíveis para você, bem como o seu direito de desistir do estudo
qualquer momento. Nenhuma garantia ou promessa poderá ser feita com relação aos
resultados deste estudo. Este estudo está sendo patrocinado pela Medley Indústria
Farmacêutica . Por favor, solicite ao seu médico que está desenvolvendo este estudo,
para fornecer informações adicionais sobre algum aspecto do estudo que não tenha
ficado claro. Você poderá fazer quantas perguntas desejar antes de decidir participar
deste estudo.
HISTÓRICO E OBJETIVO DO ESTUDO
Você está sendo convidado a participar deste estudo porque o seu médico
avaliou que você tem disfunção erétil – DE - (impotência sexual). A DE (impotência
sexual) é uma alteração comum e muito freqüente no nosso meio, envolvendo muitos
homens. A finalidade deste estudo é avaliar se uma medicação chamada estatina,
quando comparada a um placebo (substância inativa), para tratamento de DE
(impotência sexual) em pacientes com disfunção endotelial, melhora a ereção peniana
(potência sexual). As estatinas já foram aprovadas pela Agência Norte Americana
Reguladora de Medicamentos e Alimentos (FDA) para o tratamento da dislipidemia
(colesterol alto). A utilização da estatina no tratamento da DE em pacientes com
disfunção endotelial está em investigação. Este estudo também avaliará a resposta ao
vardenafil após o tratamento com estatina ou placebo. A proteína C reativa é uma
proteína que se encontra aumentada em situações de inflamação.
Como parte deste estudo, amostras de sangue de seu braço (03 colheres de
sopa) serão colhidos para utilização neste estudo. Embora ninguém que esteja
109
participando deste estudo vá se beneficiar diretamente da investigação nos elementos
do sangue que serão colhidos, esperamos que tal avaliação venha a fornecer
informações importantes que nos auxiliarão a compreender melhor como tratar a DE.
TEMPO DE DURAÇÃO DO ESTUDO E NÚMERO DE PARTICIPANTES
Aproximadamente 34 homens participarão deste estudo. A sua participação
neste estudo terá a duração de até 07 meses e incluirá no mínimo 05 visitas.
DESCRIÇÃO DO ESTUDO
Para participar deste estudo, você deverá ser submetido à consulta clínica e
exame físico completo, bem como exames de seu sangue do braço para pré-seleção
(03 colheres de sopa). Tais exames iniciais servirão para verificar se você preenche
todos os requisitos necessários para participar deste estudo.
Se você for qualificado para participar do estudo, você receberá através de
uma escolha aleatória (tipo “cara ou coroa”), um dos seguintes tratamentos abaixo:
• Estatina 20 mg todas as noites por seis meses.
• Placebo (substância inativa) todas as noites por seis meses.
• Vardenafil 10 mg 02 vezes por semana por 04 semanas.
• Você terá uma chance de cinqüenta por cento de receber qualquer um
dos tratamentos do estudo. Este estudo seguirá o sistema “duplo-cego”, o que
significa que nem você e nem o seu médico responsável por este estudo, saberão
qual dentre os dois tratamentos do estudo você estará recebendo. Entretanto, esta
informação estará disponível para o seu médico, se for necessária em caso de
emergência.
• Consulta clínica, exame físico e exames de sangue de seu braço serão
necessários no início e após 2, 4 e 6 meses de tratamento.
RISCOS E DESCONFORTOS
As estatinas são medicações cuja administração é comprovadamente segura.
Entretanto, como qualquer medicação, podem ocorrer efeitos adversos (efeitos
indesejáveis). Os efeitos adversos das estatinas são raros, mas incluem distúrbios
gastrintestinais (sintomas como náusea, vômitos, diarréia, constipação, cólicas, etc),
insônia, erupções cutâneas (elevação da pele), angioedema (edema da pele devido a
alteração nos vasos sangüíneos), miosite (inflamação dos músculos) e elevação de
enzimas hepáticas. Seu uso será suspenso e você será excluído do estudo caso haja
elevação da alanina-aminotransferase – enzima do fígado - (TGP) em três vezes em
relação ao valor normal, dor muscular importante ou elevação de dez vezes da
creatinoquinase - enzima dos músculos - (CPK) em relação ao seu valor normal. Caso
algum desses efeitos adversos ocorra, você será excluído do estudo, mas de maneira
nenhuma perderá as consultas médicas, sendo inclusive encaminhado para especialista
caso seu médico envolvido no estudo ache necessário.
110
A estatina, como qualquer outro medicamento, poderá causar reações alérgicas
em um pequeno número de pacientes. Caso você tenha alergia a algum outro
medicamento, produtos alimentícios, elementos ambientais ou for portador de asma,
você deverá informar isto ao seu médico do estudo. Discuta com seu médico caso isso
ocorra. A descontinuação da medicação resolverá o problema. Os possíveis efeitos
adversos do Vardenafil incluem cefaléia, congestão nasal, visão em tom azulado,
hipotensão arterial, náuseas e vômitos.
Os possíveis efeitos colaterais da coleta de amostras de sangue incluem
desmaios, inflamações das veias, dor, marcas roxas ou sangramento no local da
picada. Existe ainda uma pequena possibilidade de infecção. A quantidade total de
sangue colhido para as amostras durante os seis meses do estudo será menor do que o
volume de uma doação de sangue típica (de 350 a 500 ml).
BENEFÍCIOS
Não existem garantias de que você vá se beneficiar da participação neste
estudo. As informações obtidas a partir deste estudo poderão, no futuro, beneficiar
outros pacientes ou até mesmo você.
TRATAMENTOS ALTERNATIVOS
Até o presente momento, não existe nenhum tratamento curativo para a DE
(impotência) registrado no Brasil, existem apenas medicações que momentaneamente
podem oferecer melhor ereção, tais como Viagra ®, Cialis ® ou Levitra ®. Tais
medicações não poderão ser tomadas durante o tempo em que você estiver fazendo
parte do estudo (seis meses), fato que determinará seu afastamento imediato do estudo
caso isso ocorra.
NOVAS INFORMAÇÕES
O seu médico do estudo irá informá-lo de toda nova descoberta significativa
que possa afetar a sua vontade de continuar a participar do estudo.
REMUNERAÇÃO PELA PARTICIPAÇÃO NO ESTUDO
Você NÃO receberá nenhum pagamento para participar deste estudo.
CUSTOS PELA SUA PARTICIPAÇÃO
Não haverá nenhum custo pela sua participação neste estudo. O medicamento
do estudo, os procedimentos relacionados, bem como as consultas relacionadas ao
estudo serão fornecidas sem nenhum custo para você ou para o seu seguro ou plano de
saúde.
CONTATO DE EMERGÊNCIA / CONTATO COM O COMITÊ DE ÉTICA
Se você acreditar que sofreu algum tipo de doença ou dano relacionado com
este estudo, teve alguma reação ao medicamento deste estudo ou tem alguma pergunta
a respeito, você deverá entrar em contato com o médico do estudo, no telefone
apresentado na primeira página deste termo.
111
VOCÊ PODE ENTRAR EM CONTATO COM O COMITÊ DE ÉTICA
DA INSTITUIÇÃO E PEDIR PARA FALAR COM UM DOS SEUS
REPRESENTANTES, SE TIVER PERGUNTAS SOBRE SEUS DIREITOS
COMO PARTICIPANTE DO ESTUDO OU UMA QUEIXA SOBRE SUA
PARTICIPAÇÃO.
COMITÊ DE ÉTICA:
CONTATOS : Joelma Freitas
TELEFONE: 51 3214-8571
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA / RETIRADA DO ESTUDO
A sua participação neste estudo é voluntária. Você poderá escolher não
participar ou poderá desistir deste estudo a qualquer momento, sem sofrer nenhuma
penalidade ou perda de benefícios aos quais já esteja habilitado e sem perda dos
futuros cuidados médicos. Se você decidir interromper o uso do medicamento do
estudo ou se desenvolver outras doenças, você não receberá mais a medicação deste
estudo, nem será solicitado que volte à clínica para consultas relacionadas ao estudo
ou qualquer outra avaliação. Se decidir não participar ou interromper a sua
participação, você deverá notificar esta sua decisão ao seu médico do estudo. Deverá
também devolver todos os medicamentos não utilizados. Receberá instruções sobre a
maneira apropriada para retirada do estudo e será solicitado a retornar à clínica para
uma visita de acompanhamento, para a sua segurança.
Seu médico do estudo ou a Medley poderão interromper a sua participação no
estudo a qualquer momento e sem o seu consentimento, pelas seguintes razões: se o
estudo aparentar ser clinicamente nocivo a você; se você deixar de seguir as
instruções dadas aos participantes do estudo; se for descoberto que você não se
enquadra nos requisitos do estudo a critério do médico do estudo; se o estudo for
cancelado; por razões administrativas, incluindo o recrutamento competitivo (se o
número planejado de participantes já tiver entrado na fase de tratamento). O CEP será
comunicado e deverá estar de acordo com o término precoce do estudo.
AUTORIZAÇÃO
A sua assinatura abaixo significa que você leu este termo de consentimento,
que o compreendeu, teve a oportunidade de fazer perguntas e ainda que concorda
voluntariamente em participar como paciente neste estudo. Você receberá uma cópia
deste termo, assinada e datada, para levar para casa.
112
Nome do participante (letra de fôrma)
Assinatura do Participante
Data
Nome da Pessoa que conduziu as Discussões sobre
este termo (letra de fôrma)
Assinatura da Pessoa que conduziu as Discussões
sobre este termo
Data
Nome do Pesquisador * (letra de fôrma)
Assinatura do Pesquisador*
* Se for diferente do nome escrito acima
Data
113
4.2 QUESTIONÁRIO IIEF
114
IIEF 15
1. Nas últimas 4 semanas, com que freqüência você conseguiu obter uma ereção
durante atividade sexual?
0 – Não tive atividade sexual
1 – Quase nunca/nunca
2 – Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
2. Nas últimas 4 semanas, quando você teve ereções com estímulo sexual, com que
freqüência suas ereções foram rígidas o suficiente para penetração?
0 – Não tive atividade sexual
1 – Quase nunca/nunca
2 – Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
3. Nas últimas 4 semanas, quando você teve relação sexual, com que freqüência você
conseguiu penetrar na sua parceira?
0 – Não tentei ter relação sexual
1 – Quase nunca/nunca
2 - Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
4. Nas últimas 4 semanas, durante a relação sexual, com que freqüência você
conseguiu manter sua ereção após penetrar sua parceira?
0 – Não tentei ter relação sexual
1 – Quase nunca/nunca
2 - Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
5. Nas últimas 4 semanas, durante relação sexual, quão difícil foi manter a ereção
suficiente para penetração?
0 – Não tentei ter relação sexual
1 – Extremamente difícil
2 – Muito difícil
3 – Difícil
4 – Pouco difícil
5 – Não foi difícil
115
6. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você tentou ter relação sexual?
0 – Não tentei ter relação sexual
1 – 1-2 vezes
2 – 3-4 vezes
3 – 5-6 vezes
4 – 7-10 vezes
5 – 11 ou mais vezes
7. Nas últimas 4 semanas, quando você tentou ter relação sexual, quantas vezes foi
satisfatório para você?
0 – Não tentei ter relação sexual
1 – Quase nunca/nunca
2 – Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
8. Nas últimas 4 semanas, quanto você gostou da relação sexual?
0 – Não tive relação sexual
1 – Não gostei
2 – Não muito agradável
3 - Pouco agradável
4 – Agradável
5 – Muito agradável
9. Nas últimas 4 semanas, quando você teve estímulo sexual ou relação sexual, com
que freqüência você ejaculou?
0 – Não tive estímulo ou relação sexual
1 – Quase nunca/nunca
2 – Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
10. Nas últimas 4 semanas, quando você teve estímulo sexual ou relação sexual, com
que freqüência você atingiu o orgasmo?
0 – Não tive estímulo ou relação sexual
1 – Quase nunca/nunca
2 – Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
11. Nas últimas 4 semanas, com que freqüência você teve desejo sexual?
1 – Quase nunca/nunca
2 – Poucas vezes (menos da metade)
3 – Algumas vezes (metade)
4 – Na maioria das vezes (mais da metade)
5 – Quase sempre/sempre
116
12. Nas últimas 4 semanas, qual a intensidade de seu desejo sexual?
1 – Muito baixo/nenhum
2 – Baixo
3 – Moderado
4 – Alto
5 – Muito alto
13. Nas últimas 4 semanas, qual sua satisfação com sua vida sexual?
1 – Muito insatisfeito
2 – Moderadamente insatisfeito
3 – Indiferente
4 – Moderadamente satisfeito
5 – Muito satisfeito
14. Nas últimas 4 semanas, qual sua satisfação com o relacionamento com sua
esposa?
1 – Muito insatisfeito
2 – Moderadamente insatisfeito
3 – Indiferente
4 – Moderadamente satisfeito
5 – Muito satisfeito
15. Nas últimas 4 semanas, qual sua confiança em obter e manter uma ereção?
1 – Muito baixo
2 – Baixo
3 – Moderado
4 – Alto
5 – Muito alto
117
4.3 QUESTIONÁRIO EDITS
118
EDITS - PACIENTE
1.
De uma maneira geral, o quanto você está satisfeito com este tratamento?
4. Muito satisfeito
3. Um pouco satisfeito
2. Nem satisfeito, nem insatisfeito
1. Um pouco insatisfeito
0. Muito insatisfeito
2.
Durante as últimas 4 semanas, o quanto este tratamento correspondeu às suas
expectativas?
4. Completamente
3. Bastante
2. Meio termo
1. Um pouco
0. Nada
3.
Qual a chance de você continuar este tratamento? (se fosse possível)
4. Muito alta
3. Moderadamente alta
2. Nem alta nem baixa
1. Moderadamente baixa
0. Muito baixa
4.
Durante as últimas 4 semanas, o quanto fácil foi fazer este tratamento?
4. Muito fácil
3. Moderadamente fácil
2. Nem fácil nem difícil
1. Moderadamente difícil
0. Muito difícil
5.
Durante as últimas 4 semanas, o quanto satisfeito você ficou com a rapidez do
tratamento?
4. Muito satisfeito
3. Um pouco satisfeito
2. Nem satisfeito nem insatisfeito
1. Um pouco insatisfeito
0. Muito insatisfeito
119
6.
Durante as últimas 4 semanas, o quanto satisfeito você ficou com a duração do
tratamento?
4. Muito satisfeito
3. Um pouco satisfeito
2. Nem satisfeito nem insatisfeito
1. Um pouco insatisfeito
0. Muito insatisfeito
7.
O quanto confiante você ficou com este tratamento na sua habilidade sexual?
4. Muito confiante
3. Um pouco confiante
2. Não alterou minha confiança
1. Um pouco menos confiante
0. Muito menos confiante
8.
De uma maneira geral, o quanto satisfeita você acha que sua parceira está com
seu tratamento?
4. Muito satisfeita
3. Um pouco satisfeita
2. Nem satisfeita nem insatisfeita
1. Um pouco insatisfeita
0. Muito insatisfeita
9.
Como sua parceira se sente sobre você continuar este tratamento?
4. Minha parceira quer muito que eu continue
3. Minha parceira gostaria que eu continuasse
2. Para ela é indiferente
1. Minha parceira gostaria que eu parasse
0. Minha parceira quer muito que eu pare
10.
O quanto natural você se sentiu obtendo uma ereção com este tratamento nas
últimas 4 semanas?
4. Muito natural
3. Um pouco natural
2. Não mudou
1. Pouco à vontade
0. Muito pouco à vontade
120
11.
Comparado com antes de você ter este problema de ereção, após fazer este
tratamento nas últimas 4 semanas como ficou a rigidez de sua ereção?
4. Muito mais duro
3. Um pouco mais duro
2. Não mudou
1. Um pouco menos duro
0. Muito menos duro
EDITS – PARCEIRA
1.
De uma maneira geral, o quanto você está satisfeita com o tratamento da
impotência de seu parceiro?
4. Muito satisfeita
3. Um pouco satisfeita
2. Nem satisfeita nem insatisfeita
1. Um pouco insatisfeita
0. Muito insatisfeita
2.
Durante as últimas 4 semanas, o quanto este tratamento correspondeu às suas
expectativas?
4. Completamente
3. Bastante
2. Meio termo
1. Um pouco
0. Nada
3.
Durante as últimas 4 semanas, como este tratamento afetou se senso de estar
sexualmente atraente?
4. Fez-me sentir muito mais sexualmente atraente
3. Fez-me sentir um pouco mais sexualmente atraente
2. Não me senti nem mais nem menos sexualmente atraente
1. Fez-me sentir um pouco menos sexualmente atraente
0. Fez-me sentir menos sexualmente atraente
4.
Durante as últimas 4 semanas, o quanto você ficou satisfeita com o tempo que
este tratamento levou para melhorar a habilidade de seu parceiro em ter uma ereção?
4. Muito satisfeita
3. Um pouco satisfeita
2. Nem satisfeita nem insatisfeita
1. Um pouco insatisfeita
0. Muito insatisfeita
121
5.
Como você acha que seu parceiro se sente em continuar este tratamento? (se
fosse possível)
4. Eu acho que ele quer muito continuar usando este tratamento
3. Eu acho que ele talvez queira continuar este tratamento
2. Eu acho que para ele é indiferente
1. Eu acho que ele quer parar com o tratamento
0. Eu acho que ele quer muito parar com tratamento
122
4.4 FICHA DE COLETA DE DADOS
123
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR PLACEBO
PARA O TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO ERÉTIL EM DISLIPIDÊMICOS COM ESTATINA
(00)
PRÉ-RANDOMIZAÇÃO – CONSULTA MÊS ZERO
1. PACIENTE NÚMERO: 00___
2. DATA: ____/____/______
3.NOME:_________________________________________________________________________
4. ENDEREÇO:_____________________________________________________________________
5. CIDADE:_____________________________________
6. CEP:
-
7. TELEFONE:
8. IDADE: _______
9. COR: (
) BRANCO
(
) NEGRO
(
) MORENO
(
)
OUTRA_____________________
10. PESO: _______ Kg 11. ALTURA: _______ cm
PA: _____X_____
12. TEMPO DE DE: _______ 13. TABAGISMO: ( ) ATUAL _______C/D________ANOS
( ) NUNCA FUMOU
( ) PASSADO _______C/D________ANOS
14. ETILISMO: ( ) SIM ( ) NÃO 15. HAS: ( ) SIM ( ) NÃO
16. TRATAMENTO PARA HAS: ( ) SIM ( ) NÃO
17. HEPATOPATIA: ( ) SIM ( ) NÃO 18. DOENÇA VASCULAR PERIFÉRICA: ( ) SIM
( ) NÃO
19. CAUSA APARENTE PARA DE: ( ) SIM _________________________________________
( ) NÃO
20. RISCO DE EVENTO CV: ( ) BAIXO ( ) MÉDIO ( ) ALTO
21. IAM PRÉVIO: ( ) SIM ( ) NÃO
22. DIABETE MELITO: ( ) SIM
( ) NÃO
23. PROSTATECTOMIA RADICAL: ( ) SIM (
) NÃO
24. CIR PÉLVICA: ( ) SIM ( ) NÃO 25. RXTX PÉLVICA: ( ) SIM ( ) NÃO
26. HBP: ( ) SIM ( ) NÃO
27. CA DE PRÓSTATA: ( ) SIM ( ) NÃO 28. HIPOGONADISMO: ( ) SIM ( ) NÃO
29. HIPERPROLACTINEMIA: ( ) SIM ( ) NÃO 30. DOENÇA DE PEYRONIE: ( ) SIM ( )
NÃO
31.OUTRO DIAGNÓSTICO ASSOCIADO: ____________________________________________
32.MEDICAÇÕES EM USO:___________________________________________________________
124
33. CT: _______ 34. LDL – C: _______ 35. HDL-C:_______ 36. TG: _______ 37: TGP: _______
38. CPK: ______ 39. PCR: _______ 40. PSA: _______ 41. GLICEMIA JEJUM: _______
42. ENCAMINHAR PARA AVALIAÇÃO COM NUTRICIONISTA ( )
43. ORIENTAÇÃO PARA SUSPENDER TABAGISMO E DESENVOLVER ATIVIDADE FÍSICA
( )
44. RANDOMIZAÇÃO: ( ) DROGA 1 ( ) DROGA 2
125
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR PLACEBO
PARA O TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO ERÉTIL EM DISLIPIDÊMICOS COM
ESTATINA
PÓS-RANDOMIZAÇÃO – CONSULTA MÊS DOIS
1. PACIENTE NÚMERO: 02____
(02)
2. DATA: ____/____/______ 3. DROGA: ( ) 1 ( ) 2
4. NOME:__________________________________________________________________________
5. ENDEREÇO:_____________________________________________________________________
6. CIDADE:______________________________________ 7. CEP:
-
8. TELEFONE:
9. PESO: _______ Kg 10. ALTURA: _______ cm
PA: _____X_____
11. CT: _______ 12. LDL – C: _______ 13. HDL-C:_______ 14. TG: _______ 15: TGP: _______
16. CPK: ______ 17. IIEF: _______ 18. EDITS: ______
19. O PACIENTE TEVE EFEITO ADVERSO? ( ) SIM ( ) NÃO
20.SINTOMAS TGI: ( ) SIM ( ) NÃO 21. INSÔNIA: ( ) SIM ( ) NÃO
22. ERUPÇÕES CUTÂNEAS: ( ) SIM ( ) NÃO 23. ANGIOEDEMA: ( ) SIM ( ) NÃO
24. OUTRO EFEITO ADVERSO: _________________________________________________
25. OBSERVAÇÃO
IMPORTANTE:_________________________________________
126
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR
PLACEBO PARA O TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO ERÉTIL EM
DISLIPIDÊMICOS COM ESTATINA
PÓS-RANDOMIZAÇÃO – CONSULTA MÊS SEIS
1. PACIENTE NÚMERO: 04____
(04)
2. DATA: ____/____/______ 3. DROGA: ( ) 1 ( ) 2
4. NOME:__________________________________________________________________________
5. ENDEREÇO:_____________________________________________________________________
6. CIDADE:_________________________________
7. CEP:
-
8. TELEFONE:
9. PESO: _______ Kg 10. ALTURA: _______ cm
PA: _____X_____
11. CT: _______ 12. LDL – C: _______ 13. HDL-C:_______ 14. TG: _______ 15: TGP: _______
16. CPK: ______ 17. IIEF: _______
18. EDITS: ______
19. O PACIENTE TEVE EFEITO ADVERSO? ( ) SIM ( ) NÃO
20.SINTOMAS TGI: ( ) SIM ( ) NÃO 21. INSÔNIA: ( ) SIM ( ) NÃO
22. ERUPÇÕES CUTÂNEAS: ( ) SIM ( ) NÃO 23. ANGIOEDEMA: ( ) SIM ( ) NÃO
24. OUTRO EFEITO ADVERSO: _____________________________________________________
25. OBSERVAÇÃO IMPORTANTE: ___________________________________________________
127
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR PLACEBO
PARA O TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO ERÉTIL EM DISLIPIDÊMICOS COM
ESTATINA
PÓS-RANDOMIZAÇÃO – CONSULTA MÊS SEIS
1. PACIENTE NÚMERO: 06____
(06)
2. DATA: ____/____/______ 3. DROGA: ( ) 1 ( ) 2
4. NOME:__________________________________________________________________________
5. ENDEREÇO:_____________________________________________________________________
6. CIDADE:__________________________________
7. CEP:
-
8. TELEFONE:
9. PESO: _______ Kg 10. ALTURA: _______ cm
PA: _____X_____
11. CT: _______ 12. LDL – C: _______ 13. HDL-C:_______ 14. TG: _______ 15: TGP: _______
16. CPK: ______ 17. IIEF: _______
18. EDITS: ______ 19. PCR: _______ 20. PSA: ______
21. O PACIENTE TEVE EFEITO ADVERSO? ( ) SIM ( ) NÃO
22. SINTOMAS TGI: ( ) SIM ( ) NÃO 23. INSÔNIA: ( ) SIM ( ) NÃO
24. ERUPÇÕES CUTÂNEAS: ( ) SIM ( ) NÃO 25. ANGIOEDEMA: ( ) SIM ( ) NÃO
26. OUTRO EFEITO ADVERSO: _____________________________________________________
27. OBSERVAÇÃO IMPORTANTE:
__________________________________________
28. EM SUA AVALIAÇÃO, O SR. MELHOROU SEU DESEMPENHO SEXUAL COM O
TRATAMENTO QUE RECEBEU? ( ) SIM ( ) NÃO
128
4.5 CONTROLE DAS MEDICAÇÕES
129
CONTROLE DAS MEDICAÇÕES
NOME__________________________________________________
N°°:__________
VISITA
DATA SAÍDA
N° VIDRO
N° CÁPS.
DOSE
SOBRA
130
4.6 RESULTADOS SEM PACIENTES DE ALTO RISCO
131
RESULTADOS E TABELAS SEM ALTO RISCO
Tabela 1 - Características basais dos pacientes randomizados
Idadea (anos)
Tempo de DEb (meses)
PCRusb (mg/l)
IMCa
HASc (n;%)
Tabagismoc (n;%)
CT (mg/dl)
LDL-Ca (mg/dl)
HDL-Ca (mg/dl)
Triglicerídeosb (mg/dl)
Testosterona totala
(ng/dl)
Estradiola (pg/ml)
FSHb (mIU/ml)
LHb (mIU/ml)
Prolactinaa (ng/ml)
Placebo
(n=15)
56,67 + 7,92
Sinvastatina 20mg
(n=21)
58,43 + 9,72
P
0,567
16,00 (8,00-24,00)
2,44 (1,92-4,62)
24 (10,00-24,00)
3,81 (2,08-7,75)
0,446
0,340
27,96 + 3,13
5 (33%)
9 (60%)
27,63 + 4,22
11 (52%)
12 (57%)
0,797
0,320
0,569
188,29 + 39,26
114,71 + 33,89
48,71 + 12,57
128,00 (75,00-152,00)
220,33 + 56,21
140,89 + 45,56
48,38 + 8,87
128,00 (102,00198,50)
0,073
0,079
0,927
0,374
437,07 + 114,67
470,90 + 171,31
0,511
22,94 + 10,85
5,10 (3,27-6,67)
3,40 (3,30-6,00)
6,28 + 4,01
23,55 + 8,88
4,40 (3,00-8,00)
3,75 (2,52-5,77)
5,53 + 1,97
0,864
0,733
0,882
0,464
IIEF15a
31,93 + 19,26
36,24 + 13,40
0,434
a
IIEF – 5 (ereção)
10,73 + 8,35
13,29 + 6,62
0,314
IIEF (intercurso) a
6,07 + 4,18
6,67 + 3,81
0,658
a
IIEF(orgasmo)
4,73 + 3,20
5,43 + 3,12
0,519
IIEF(desejo) a
5,20 + 2,83
5,95 + 2,01
0,357
a
IIEF(satisfação geral)
5,20 + 2,62
4,90 + 2,02
0,705
Tempo de DE= Tempo de Disfunção Erétil; PCRus= Proteína C Reativa
Ultrassensível; IMC= Índice de Massa Corporal; HAS= Hipertensão Arterial
Sistêmica; CT= Colesterol Total; LDL-C= LDL colesterol; HDL-C= HDL colesterol;
FSH= Hormônio Folículo Estimulante; LH= Hormônio Luteinizante; IIEF= Índice
Internacional de Função Erétil
a – valores expressos em média + desvio-padrão; b – valores expressos em mediana
(valores de percentil 25-75); c – valores expressos em número absoluto
(percentagem).
132
Tabela 2 - Perfil inflamatório, lipídico e hormonal após seis meses de tratamento
com sinvastatina
PCRusa (mg/l)
Basal
Após 06 meses
Placebo
(n=15)
Sinvastatina 20mg
(n=21)
2,44 (1,92-4,62)
2,61 (1,74-3,66)
3,81 (2,08-7,75)
2,59 (1,50-5,30)
P
0,812
CTb (mg/dl)
Basal
Após 06 meses
190,83 + 41,22
187,85 + 33,87
215,83 + 53,55
172,28 + 49,73
Tempo: 0,003
Grupo: 0,754
Tempo*Grupo: 0,01
(sinvastatina)
LDL-Cb (mg/dl)
Basal
Após 06 meses
117,42 + 36,08
115,42 + 32,68
142,00 + 46,96
100,06 + 44,25
Tempo: 0,001
Grupo: 0,748
Tempo*Grupo: 0,003
(sinvastatina)
HDL-Cb (mg/dl)
Basal
Após 06 meses
49,36 + 13,63
51,45 + 16,90
48,00 + 7,79
51,83 + 9,76
128,00 (75,00152,00)
106,00 (84,00160,50)
128,00 (102,00198,50)
96,00 (72,25-126,50)
Triglicerídeosa
(mg/dl)
Basal
Após 06 meses
Testosteronab (ng/dl)
Basal
Após 06 meses
Tempo: 0,104
Grupo: 0,906
Tempo*Grupo: 0,624
Tempo: 0,281
Grupo: 0,696
Tempo*Grupo: 0,079
444,62 + 119,23
462,62 + 129,21
484,05 + 174,54
434,95 + 141,13
Tempo: 0,486
Grupo: 0,903
Tempo*Grupo: 0,139
Estradiolb (pg/ml)
Basal
Após 06 meses
21,46 + 9,86
28,72 + 8,95
24.08 + 8,99
26,94 + 11,94
Tempo: 0,066
Grupo: 0,881
Tempo*Grupo: 0,411
FSHa (mIU/ml)
Basal
Após 06 meses
5,10 (3,27-6,67)
5,70 (4,00-6,65)
4,40 (3,00-8,00)
3,70 (2,50-7,90)
LHa (mIU/ml)
Basal
Após 06 meses
3,40 (2,30-6,00)
3,40 (2,58-5,48)
3,75 (2,52-5,77)
3,95 (2,93-5,13)
6,41 + 4,12
8,02 + 5,88
5,52 + 2,04
5,73 + 2,54
Prolactinab (ng/ml)
Basal
Após 06 meses
Tempo: 0,896
Grupo: 0,739
Tempo*Grupo: 0,449
Tempo: 0,869
Grupo: 0,509
Tempo*Grupo: 0,280
Tempo: 0,162
Grupo: 0,177
Tempo*Grupo: 0,279
133
PCRus= Proteína C Reativa Ultrassensível; CT= Colesterol Total; LDL-C= LDL
colesterol; HDL-C= HDL colesterol; FSH= Hormônio Folículo Estimulante; LH=
Hormônio Luteinizante
a - valores expressos em mediana (valores de percentil 25-75);
b – valores expressos em média + desvio-padrão.
134
Tabela 3 - Função Erétil de acordo com os questionários aplicados e o tempo de
avaliação
Placebo
(n=15)
Sinvastatina 20mg
(n=21)
IIEF15a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
33,57 + 18,87
37,21 + 19,96
54,35 + 12,36
36,15 + 12,79
42,52 + 16,94
56,15 + 7,90
Tempo: <0,001
Grupo: 0,464
Tempo*Grupo: 0,798
IIEF – 5 (Ereção) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
11,28 + 8,37
13,71 + 8,52
22,21 + 4,35
13,47 + 6,18
16,05 + 7,07
22,57 + 3,68
Tempo: <0,001
Grupo: 0,358
Tempo*Grupo: 0,753
IIEF (Intercurso) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
6,42 + 4,08
6,92 + 4,64
10,50 + 2,53
6,57 + 3,71
7,68 + 4,11
10,10 + 2,05
Tempo basal e 06 meses:
0,179
Tempo basal+06 meses e
vardenafila: <0,001
Grupo: 0,874
Tempo*Grupo: 0,689
IIEF(Orgasmo) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
5,07 + 3,02
5,28 + 3,75
7,28 + 2,78
5,31 +3,16
6,10 + 3,22
8,15 + 1,34
Tempo basal e 06 meses:
0,386
Tempo basal+06 meses e
vardenafila: <0,001
Grupo: 0,439
Tempo*Grupo: 0,805
IIEF(Desejo) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
5,35 + 2,87
5,07 +2,61
6,64 + 2,37
5,78 + 2,04
6,52 + 1,98
7,15 + 1,42
Tempo basal e 06 meses:
0,543
Tempo basal+06 meses e
vardenafila: <0,001
Grupo: 0,230
Tempo*Grupo: 0,214
IIEF(Satisfação geral) a
Basal
Após 06 meses
Após Vardenafila
5,42 + 2,56
6,21 + 2,96
7,71 + 1,89
5,00 + 2,00
6,15 + 2,65
8,15 + 1,57
Tempo basal e 06 meses:
0,065
Tempo basal+06 meses e
vardenafila: <0,001
Grupo: 0,981
Tempo*Grupo: 0,641
EDITS PACIENTE a
Após 06 meses
Após Vardenafila
59,54 + 23,78
81,89 + 12,41
72,05 + 13,92
81,49 + 16,45
Tempo: <0,001
Grupo: 0,221
Tempo*Grupo: 0,072
EDITS PARCEIRA a
Após 06 meses
Após Vardenafila
53,50 + 27,99
75,00 + 29,62
70,66 + 17,09
80,08 + 12,95
Tempo: <0,001
Grupo: 0,101
Tempo*Grupo: 0,319
7 (50%)
9 (45%)
Satisfação globalb
(06 meses)
Houve melhora? Sim
P
0,774
IIEF= Índice Internacional de Função Erétil; EDITS= Índice de Satisfação do
Tratamento de Disfunção Erétil. a – valores expressos em média + desvio-padrão; b –
valores absolutos (percentual); c – variação percentual dos valores em relação tempo
basal.
135
4.7 LISTA DE SIGLAS
136
LISTA DE SIGLAS
AKT – serina-treonina quinase
AMP-c – adenilato ciclase
AUA – American Urological Association
AVC – acidente vascular cerebral
DE – disfunção erétil
DM – diabetes melito
DVP – doença vascular periférica
EDITS – índice de satisfação do tratamento de disfunção erétil
eNO – óxido nítrico endotelial
eNOS – óxido nítrico sintase endotelial
GMP-c – guanilato ciclase
HAS – hipertensão arterial sistêmica
HDL - lipoproteína de alta densidade
HMG-CoA – inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
IAM – infarto agudo do miocárdio
IDL – lipoproteína de densidade intermediária
IIEF – índice internacional de função erétil
iPDE5 – inibidores da fosfodiesterase 5
LDL – lipoproteína de baixa densidade
MMAS – Massachusetts Male Aging Study
nNOS – óxido nítrico sintase neurogênica
NO – óxido nítrico
PCR – proteína C reativa
PCRus – proteína C reativa ultrassensível
SHIM – Sexual Health Inventory for Men
SLQQ – Sexual Life Quality Questionnaires
SM – síndrome metabólica
TEFI – teste de ereção fármaco-induzido
TSS – Treatment Satisfaction Scale
VLDL – lipoproteína de muito baixa densidade
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