Utilização do Ácido Ursodesoxicólico em Hepatologia

Utilização do Ácido
Ursodesoxicólico em Hepatologia
Volume 1 – Número 2- 2003
Colangite Esclerosante
Primária
Raymundo Paraná
Delvone Almeida
Utilização do Ácido
Ursodesoxicólico em Hepatologia
Colangite Esclerosante
Primária
RAYMUNDO PARANÁ
Professor Adjunto – Doutor de Gastro-Hepatologia da UFBA e Coordenador do
Curso de Pós-graduação em Medicina da UFBA.
DELVONE ALMEIDA
Gastroenterologista do Hospital Roberto Santos – Mestre de Medicina Pela
UFBA e aluna do Curso de Doutorado em Medicina da UFBA.
ÍNDICE
Introdução.......................................................................................................5
Etiologia..........................................................................................................7
Apresentação Clínica......................................................................................8
Métodos Diagnósticos...................................................................................10
Prognósticos e História Natural.....................................................................13
Tratamento.....................................................................................................14
Casos Clínicos
I............................................................................................................. 17
II.............................................................................................................19
Referências.....................................................................................................21
5
INTRODUÇÃO
A Colangite Esclerosante Primária (CEP) é uma doença colestática
crônica, progressiva, que se caracteriza por fibrose inflamatória obliterativa nos
ductos biliares intra e extra-hepáticos. Evolui para cirrose biliar e insuficiência
hepática. A identificação dessa patologia, considerada anteriormente uma
patologia rara, melhorou após o advento da Colangiopancreatografia
Endoscópica Retrograda (CPRE). A Ressonância Magnética de Vias Biliares
pode representar uma perspectiva para o aprimoramento dos recursos
diagnósticos, possibilitando a identificação dessa patologia em fases iniciais, com
melhora da sobrevida dos pacientes, sobretudo pela detecção precoce do
colangiocarcinoma, uma das suas maiores complicações.
Dr.Raymundo Paraná.
7
Etiologia
A causa da CEP permanece desconhecida. Dentre as causas estudadas até o
momento destacamos as infecções bacterianas e toxinemia, as infecções virais, o
papel dos ácidos biliares e os fatores genéticos e imunológicos (1,2).
Com ênfase no conceito de origem genética, há relatos na literatura de
crianças dentro das mesmas famílias que são portadoras de CEP e Colite
Ulcerativa³.
A hipótese de origem infecciosa baseia-se na possibilidade do
desenvolvimento de CEP como conseqüência de bacteremia portal e toxinemia,
resultantes do cólon inflamado em pacientes com Colite Ulcerativa (4). Infecção
por citomegalovírus e reovírus também foram estudadas, sem evidências
definidas (5).
A presença de ácidos biliares circulantes anormais, como o ácido
litocólico, que seriam responsáveis pelo surgimento de quadros de CEP em
pacientes portadores de Colite Inflamatória, foi uma hipótese estudada, porém da
mesma forma não confirmada (6).
O papel dos mecanismos imunológicos e genéticos na ocorrência dessa
patologia é baseado em múltiplas evidências, entre elas a identificação de
antígenos leucocitários haplotipo, tais como antígenos HLA-B8, DR2, DR3 e
DRw52a (7,8,9) além do aumento sérico de imunoglobulinas e a presença de
anticorpo anticitoplasmático neutrofílico (ANCA) (10).
Apesar dessas evidências, não foi identificado nenhum padrão
imunológico definido, tal como ocorre na Hepatite Auto-imune ou Cirrose Biliar
Primária (CBP).
8
Apresentação Clínica
Ao contrário da CBP, o sexo masculino é o mais afetado, especialmente em
jovens na faixa etária dos 25 aos 40 anos. Pode ocorrer em crianças na primeira
infância ou em pacientes acima dos sessenta anos.
O paciente pode se apresentar assintomático, com diagnóstico indireto
através de exames laboratoriais, com encontro de níveis séricos elevados de
fosfatase alcalina ou de enzimas de colestase, tais como gamaglutamiltransferase
e 5-nucleotidase. A elevação aminotransferase pode ocorrer em decorrência da
agressão hepato-celular causada pela colestase ou nas formas de imbricamento
desta doença com outras de caráter necro-inflamatório como o Hepatite Autoimune.
Em geral, a doença tem um curso insidioso ou pode apresentar evolução
rápida. As queixas mais freqüentes são fadiga, prurido, icterícia intermitente,
perda de peso e dor em quadrante superior direito do abdômen. Ao exame físico
pode se encontrar alterações cutâneas como hiperpigmentação e xantomas, além
de hepatoesplenomegalia. Quadros de colangite não são tão freqüentes, podendo
ocorrer após a manipulação diagnóstica de Síndrome de Hipertensão Portal sem
nenhum sintoma prévio.
Em mais de 60 a 70% dos casos existe associação com Colite Ulcerativa e
mais raramente com doença de Crohn. Em geral, os sintomas de Colite
Ulcerativa se manifestam primeiro. A evolução das duas patologias tem cursos
clínicos distintos, podendo ocorrer CEP após anos de realização de colectomia
total (11). Nos pacientes com Colite Ulcerativa podem ocorrer remissões
prolongadas e o curso da doença não costuma ser grave.
Ocorrem sintomas associados à colestase prolongada, tais como malabsorção de gorduras, osteoporose, hipercolesterolemia e deficiência de
vitaminas lipossolúveis A, D e E.
Outras patologias foram descritas em associação a CEP, incluindo
Pancreatite Crônica, Diabetes, Doença Celíaca e Fibrose retroperitoneal (12,13).
Como complicação ocorrem quadros de febre, colangite bacteriana,
cálculos biliares e coledocianos, dor abdominal,
9
Estenoses biliares e colangiocarcinoma (14). Neoplasia intestinal pode ocorrer
em pacientes com colite ulcerativa (15,16).
Os episódios de febre podem não estar associados à colangite bacteriana.
Neste caso, ocorrem nos episódios de piora clínica da doença colestática. Impõese o diagnóstico diferencial e instituição de terapêutica apropriada.
A ocorrência de cálculos biliares é um achado comum. Em alguns
pacientes pode levar a equívocos na interpretação diagnóstica se encontrados nas
fases iniciais da doença, quando o diagnóstico de CEP ainda não estiver definido.
As estenoses biliares ocorrem em 15 a 20% dos casos de CEP, localizadas
no colédoco ou hepático comum. Podem ocorrer também pelo surgimento de
colangiocarcinoma (17).
O colangiocarcinoma ocorre em 8 a 15% dos casos de CEP (18). Nos
pacientes candidatos ao transplante hepático é necessário excluir a associação
com esta complicação, uma vez que o risco de recidiva da neoplasia no enxerto é
elevado (19) e a imunossupressão pode aumentar o crescimento do tumor. Nove
entre dez pacientes que desenvolvem colangiocarcinoma também são portadores
de Colite Ulcerativa. Na ausência da CEP, a Colite Ulcerativa não apresenta
maior risco de desenvolvimento de colangiocarcinoma.
Pacientes com Colite Ulcerativa e CEP têm um risco aumentado de
desenvolvimento de câncer cólon-retal comparado aos pacientes com Colite
Ulcerativa sem CEP. Nessa condição é necessária a vigilância colonoscópica
(20).
10
Métodos Diagnósticos
O diagnóstico é baseado na combinação de aspectos clínicos, laboratoriais,
colangiográficos e histológicos em pacientes com colestase prolongada.
► Biópsia Hepática
O padrão de acometimento é uma fibrose periductal e inflamação, com
colestase variável. A biópsia hepática não é diagnóstica, embora a associação de
ductopenia, proliferação ductal, depósito de cobre e necrose focal disseminada,
seja bastante sugestiva (21). À medida que a enfermidade progride ocorre
alargamento dos espaços portais, com evolução para fibrose septal e posterior
cirrose biliar.
Embora patognomônicos, os achados histológicos permitem a exclusão de
outras causas de colestase crônica e a determinação do estágio da doença (Fig.1 e
Fig.2).
Fig. 1 Fibrose em torno dos ductos biliares
11
Fibrose periductal na forma de lesão em casca de cebola típica da CPE
► Colangiografia
A CPRE é o método de eleição para o diagnóstico de CEP. Ocorrem dilatação e
estenoses irregulares, curtas ou longas (acima de 2 cm) dos ductos biliares intra
ou extra-hepáticos (Fig.3).
CPRE mostrando alterações ductulares com estenoses e dilatações
12
A tentativa atual de correlacionar aspectos vistos na ressonância
magnética com os achados anátomo-patológicos possibilitam o aperfeiçoamento
do método para o diagnóstico diferencial desta patologia com outras formas de
colestase (22).
► Aspectos Laboratoriais
A fosfatase alcalina costuma apresentar elevação em torno de três vezes o
valor normal. Os níveis séricos de bilirrubina são variáveis, em geral não
ultrapassando 10mg/dl. À medida que a doença progride há aumento desses
níveis. As aminotransferases podem elevar-se. Eosinofilia é pouco freqüente.
Hipergamaglobulinemia ocorre em um terço dos pacientes, com elevação mais
acentuada de IgM (23). Anticorpos antinucleares (ANA) e antimúsculo liso estão
positivos em cerca de 20% dos pacientes, porém a positividade para anticorpo
anti-mitocôndria é rara (24). O anticorpo anticitoplasmático neutrofílico (ANCA)
está presente em até 80% dos casos, em associação ou não à Colite Ulcerativa
(25).
13
Prognóstico e História Natural
A maioria dos pacientes apresenta uma doença lenta e silenciosa, embora
alguns apresentem um curso mais exacerbado. Pode ocorrer remissão e
reativação da doença. A evolução para a cirrose, com insuficiência hepática e
necessidade de transplante hepático oscila entre 12 e 21 anos (26,27), sendo mais
prolongada nos indivíduos assintomáticos. Fatores de mau prognóstico incluem
idade avançada, níveis séricos elevados de bilirrubina, fosfatase alcalina e
colesterol, doença histologicamente avançada, hepatomegalia e esplenomegalia,
sexo feminino, anemia, estágio B ou C na classificação de Child-Pugh, presença
de encefalopatia e associação com Doença Inflamatória Intestinal. A associação
com colangiocarcinoma reduz drasticamente a sobrevida, implicando em
medidas ostensivas de vigilância, que possibilitem um diagnóstico precoce.
14
Tratamento
Como ocorre em outras condições de colestase crônica de cunho provável
imunológico, não existe tratamento curativo para a CEP. A terapêutica visa
melhorar o processo inflamatório, objetivando minimizar a progressão da doença,
bem como tratar as suas complicações. Contemplando esses objetivos dispõe-se
de tratamento medicamentoso, endoscópico e cirúrgico.
Com base nas evidências de provável etiologia imunológica, são utilizados
imunossupressores, como os corticóides, além das drogas consideradas mais
efetivas até o momento que são a azatioprina e o metotrexate, que podem ser
usadas em combinação a outros agentes, como o Ácido Ursodesoxicólico (28).
Essas medicações devem ser empregados antes da instalação das formas
avançadas da doença. O uso do Ácido Ursodesoxicólico parece melhorar os
testes bioquímicos de função hepática, sem, entretanto, alterar a progressão da
doença. Há uma possível função imunomoduladora desta medicação (29). Os
estudos mais recentes evidenciam melhores respostas com doses maiores
(20mg/kg) que as convencionais (10 e 15mg/kg) (30).
O tratamento do prurido não difere das outras formas de colestase e inclui
a fototerapia, o uso das resinas de troca como a colestiramina e o colestipol, o
uso de anti-histamínicos, o uso de antagonistas opiáceos, barbitúricos ou a
plasmaferese e o transplante hepático, em casos específicos (tabela 1).
TRATAMENTO DA CEP
Clínico
Imunossupressão – Corticóide, Azatioprima,
Metotrexate
AUDC
Tratamento do prurido – Colestiramina, colestipol,
anti-histamínicos, fenobarbital,naxalone, fototerapia,
plasmaferese, etc.
Suplementação de vitaminas lipossolúveis - Vitamina
A, D, E e K
Endoscópio
CPRE com dilatação biliar, colocação de stents e
remoção de cálculos
Cirúrgico
Transplante Hepático
15
A reposição das vitaminas lipossolúveis, sobretudo a vitamina A e K é
parte do acompanhamento destes pacientes. A doença óssea é menos freqüente
na CEP que na CBP, por acometer o sexo masculino, que apresenta uma
densidade óssea superior, reservando-se a utilização em caráter mais profilático
da vitamina A e D, visando deter a osteopenia.
O tratamento endoscópico combinado à radiologia intervencionista
possibilita a dilatação das estenoses biliares, com colocação de próteses (stents) e
eventual remoção de cálculos, que podem complicar a evolução da CEP, quando
associada a quadros súbitos de colangite bacteriana (31).
O transplante hepático é considerado efetivo nas formas avançadas da
doença. A sobrevida em cinco anos está acima de 70%, comparável ao resultado
de outras doenças hepáticas, embora a recorrência da doença no enxerto possa
ocorrer (32).
17
Caso Clínico 1
RS, 27 anos, mulato claro, natural e procedente de
Salvador/Bahia.
Há 8 anos cursou com diarréia e eritema nodoso cuja investigação mostrou
tratar-se de retocolite ulcerativa, diagnosticada através de colonoscopia e biópsia
de mucosa colo-retal.
Tratado inicialmente com corticoterapia associado à sulfasalazina,
apresentou resposta ao tratamento com melhora significativa do quadro clínico.
Foi suspensa a corticoterapia e mantido com sulfasalazina, contudo o paciente
evolui com hipereosinofilia, alcançando 80% dos Leucólicos. Realizou
investigação hematológica que afastou leucemia eosinofílica.
A sulfasalasina foi substituída pelo 5-ASA em virtude da hipótese de
reação de hipersensibilidade a Sulfa, contudo a hipereosinofilia permaneceu.
Indicado corticosteróide com boa resposta, mantendo-se os níveis de eosinófilos
entre 5 e 15%.
Há 5 anos, foi percebido elevações de AST/ALT (3 vezes o valor normal)
e de Fosfatase alcalina e GGT que progressivamente alcançaram níveis
superiores a 10 vezes o limite máximo da normalidade.
A ultra-sonografia abdominal mostrou discreta dilatação de ductos biliares
intra-hepáticos, enquanto que uma colangiografia retrograda endoscópica
mostrou dilatações segmentares de ductos biliares entremeados por zonas de
estenose, compatível com colangite primária esclerosante.
Iniciado tratamento com Ácido Ursodesoxicólico, houve redução das
aminotransferases que se mantiveram dentro do limite da normalidade, enquanto
que a fosfatase alcalina e a GGT permaneceram elevadas, entretanto em níveis
inferiores a 3 vezes o limite máximo da normalidade.
18
Em virtude da hipereosinofilia o paciente necessita uso de corticóide em baixa
dose e no último ano fora avaliado para perda óssea, quando se indicou a
introdução de cálcio e alandronato.
Comentários
Trata-se de um caso típico de colangite esclerosante primária num
paciente do sexo masculino, portador de doença inflamatória intestinal. A
associação entre essas duas doenças é relativamente comum. Deste modo, a
colangite primária esclerosante deve ser uma preocupação no acompanhamento
de pacientes portadores de doença inflamatória intestinal, mormente na forma de
retocolite ulcerativa idiopática.
A peculiaridade neste caso se deve a hipereosinofilia que raramente
acompanha casos de colangite primária esclerosante e mesmo de retocolite
ulcerativa idiopática. Há relatos na literatura de doenças fibrosantes associadas às
síndromes hipereosinofilicas, envolvendo colangite primária esclerosante e
fibrose retroperitonial, entretanto este paciente fora extensamente investigado,
afastando esta patologia.
Em virtude da necessidade de corticoterapia para controle dos níveis de
eosonófilos, espera-se maior velocidade do comprometimento ósseo neste
paciente, daí o seu acompanhamento especializado no sentido de minimizar esta
complicação.
A resposta ao Ácido Ursodesoxicólico encoraja a manutenção da droga,
entretanto não há documentação científica que permita avaliar o impacto do
tratamento na progressão da doença hepática ou mesmo na redução de risco para
colangiocarcinoma. Aliás, este último aspecto deve ser sempre uma preocupação
num paciente portador de CPE, sobretudo quando o paciente é acompanhado a
longo prazo.
19
Caso Clínico II
AJS, 21 anos, branco, estudante.
Paciente avaliado por dermatologista nos últimos 6 meses devido a
prurido cutâneo, principalmente no tronco. Inicialmente fora tratado com
diversas fórmulas, além de anti-histamínico (hidroxizine) por período
prolongado.
Recentemente, fora avaliado por outro dermatologista que solicitou o
perfil bioquímico hepático encontrando AST superior a 2 vezes o limite máximo
da normalidade, a FA e a GGT estavam 5 vezes acima do limite máximo da
normalidade.
O paciente foi encaminhado para investigação onde realizou os seguintes
exames: AgHBs negativo, AntiHCV negativo, Cobre urinário normal, Ferritina
normal, FAN negativo, Antimúsculo liso negativo, AntiLKM negativo e ANCA
positivo.
A ultrassonografia de abdômen mostrou-se normal, assim como uma
colangioressonância magnética.
Indicada biópsia hepática que mostrou normal agressão ductular com
reação fibrosa em torno de ductos biliares, em casca de cebola, compatível com
CPE.
Iniciado o tratamento para prurido com colestiramina, o paciente
respondeu com melhora satisfatória. Seguindo a referida melhora foi introduzido
Ácido Ursodesoxicólico.
Após 30 dias do uso do Ácido Ursodesoxicólico o paciente normalizou
aminotransferases e manteve a FA e a GGT em torno de 1,5 vezes o limite
máximo da normalidade.
20
Comentários
Trata-se de um paciente que inicia o quadro da doença hepática pelo
prurido como manifestação de colestase. Não raramente, pacientes com doenças
biliares são referenciadas pelo dermatologista visto que a principal manifestação
é o prurido cutâneo, muitas vezes confundido com urticária ou manifestações
atópicas.
Deve-se chamar atenção que o diagnóstico foi estabelecido através de
biópsia hepática, contudo deve levar em consideração de que o achado
histopatológico de fibrose em torno de ductos biliares não é patognomônico da
CPE. Outrossim, num paciente com características clínicas este achado possui
valor preditivo mais elevado e deve ser levado em consideração no raciocínio
clínico.
Sem dúvida a melhor investigação de via biliar no caso da CPE deve ser a
colangiografia retrograda endoscópica, visto que a colangioressonância ainda não
tem a devida acurácia em pacientes com vias biliares normais ao ultra-som. Por
outro lado, trata-se de um exame com potencial de risco (pancreatite, perfuração,
infecção) cabendo a sua indicação ao juízo clínico de risco versus benefícios.
Outra peculiaridade nesse caso é a presença do ANCA positivo. Este autoanticorpo não é um marcador específico para colangite primária esclerosante,
porém pode estar presente, sobretudo em casos onde exista concomitância com
doença inflamatória intestinal.
No caso específico deste paciente, não há evidências clínicas de doença
inflamatória intestinal. Ademais, o paciente foi submetido a uma colonoscopia
para afastar formas subclínicas desta doença.
21
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