13) farmacos antiepilepticos

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
13) FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
transaminase (vigabatrina) ou uso de
propriedades diretas GABA-agonistas; e
O evento característico da epilepsia é a convulsão, que
está associada à descarga episódica de alta freqüência de
impulsos por um grupo de neurônios no cérebro. O local da
descarga primária e a extensão de sua propagação é que
determinam os sintomas, que vão desde um breve lapso de
atenção até uma crise convulsiva completa, que dura vários
minutos. Os sintomas particulares produzidos dependem da
função da região cerebral que está afetada.
drogas
com
b) inibição da função dos canais de sódio, reduzindo a
excitabilidade elétrica das membranas celulares, possivelmente
através do bloqueio uso-dependente dos canais de sódio
(fenitoína, carbamazepina, valproato e lamotrigina).
Mais recentemente foi observada a importância de fármacos
que inibem os canais de cálcio tipo T e HVA no tratamento da
epilepsia.
A classificação clínica aceita da epilepsia reconhece
duas categorias: as crises convulsivas parciais e as
convulsões generalizadas, embora haja alguma superposição
e muitas variedades em cada uma.
As convulsões parciais são crises em que a descarga
começa localmente e, com freqüência, permanece localizada.
As convulsões generalizadas envolvem todo o cérebro,
incluindo o sistema reticular, produzindo, assim, uma
atividade elétrica anormal em ambos os hemisférios. A
perda imediata da consciência é característica das
convulsões generalizadas. As principais categorias são as
convulsões tônico-clônicas e as ausências. A convulsão
tônico-clônica consiste numa vigorosa contração inicial de
toda a musculatura, causando espasmo extensor rígido. A
respiração é interrompida, e, com freqüência, ocorrem
defecção, micção e salivação. Essa fase tônica tem duração
de cerca de um minuto e é acompanhada de uma série de
espasmos sincrônicos violentos, que desaparecem
gradualmente em 2 – 4 minutos. O paciente permanece
inconsciente durante alguns minutos e, a seguir, recupera-se
gradualmente, sentindo-se mal e confuso.
Locais de ação de alguns fármacos antiepilépticos, e
aumento da transmissão sináptica do GABA:
As crises de ausência ocorrem em crianças; são muito
menos dramáticas, mas podem ocorrer mais freqüentemente
do que as crises tônico-clônicas. O paciente interrompe
bruscamente o que quer que esteja fazendo, parando
algumas vezes de falar no meio de uma frase, e demonstra
um olhar fixo e vazio por alguns segundos, com pouco ou
nenhum distúrbio motor. O paciente não tem consciência
daquilo que o cerca e recupera-se subitamente, sem nenhum
pós-efeito.
A descarga epiléptica repetida pode causar morte
neuronal (excitotoxicidade).
Do ponto de vista farmacológico, existe uma distinção
clara entre os fármacos que são eficazes nas crises de
ausência e os que são eficazes em outro tipo de epilepsia,
apesar de a maioria exibir pouca seletividade com relação às
outras subdivisões clínicas.
Com a terapia farmacológica ótima, a epilepsia é
totalmente controlada em cerca de 75% dos pacientes.
Dois mecanismos principais parecem ser importantes na
ação das drogas anticonvulsivantes:
a)
potencialização
da
ação
do
GABA
(neurotransmissor inibitório). Isto pode ser obtido por uma
potencialização da ação pós-sináptica do GABA
(fenobarbital e benzodiazepínicos), inibição da GABA
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Fármacos antiepilépticos:
Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais
de ação, o ácido valpróico é um dos agentes antiepilépticos
mais efetivos no tratamento de pacientes com síndromes de
epilepsia generalizada com tipos mistos de convulsão.
Fenitoína e Carbamazepina
A fenitoina atua diretamente sobre os canais de Na+,
diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu
estado inativado para o estado fechado. O canal de sódio
existe em três conformações – fechada, aberta e inativada, e
a probabilidade de um canal existir em cada um desses
estados depende do potencial de membrana. Ao diminuir a
velocidade de recuperação do estado inativado para o estado
fechado, a fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação
e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante é a
estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio
despolarizante paroxístico que inicia a convulsão parcial.
Além disso, a fenitoína impede a rápida propagação da
atividade convulsiva para outros neurônios, respondendo
pela sua eficácia nas convulsões secundariamente
generalizadas.
Gabapentina
A gabapentina é um análogo estrutural do GABA, e visa
aumentar a inibição mediada pelo GABA. Todavia, o
principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece
ocorrer através da inibição dos canais de cálcio HVA,
resultando
em
diminuição
da
liberação
de
neurotransmissores (glutamato e aspartato).
A gabapentina não parece ser um agente antiepiléptico
particularmente efetivo para a maioria dos pacientes.
Benzodiazepínicos:
Midazolam e Clonazepam
A fenitoina atua sobre os canais de sódio de uma
maneira dependente do uso, por conseguinte, apenas os
canais que estão abertos e fechados em alta freqüência têm
probabilidade de serem inibidos. Essa dependência diminui
os efeitos da fenitoína sobre a atividade neuronal espontânea
e evita muito dos efeitos adversos observados com os
potencializadores do GABAa (que não são dependentes do
uso).
Diazepam,
Lorazepam,
Os benzodiazepínicos aumentam a afinidade do GABA
pelo receptor GABAa e intensificam a regulação do canal de
GABAa na presença de GABA, aumentando, assim, o
influxo de Cl- através do canal . Essa ação tem o duplo
efeito de suprimir o foco Ada convulsão (através da
elevação do limiar do potencial de ação) e de fortalecer a
inibição circundante.
Esse fármaco é utilizado no tratamento das convulsões
parciais e tônico-clônicas. Não é utilizada nas crises de
ausência.
Esses fármacos são apropriados para o tratamento das
convulsões parciais e tônico-clônicas, porém devido aos seus
efeitos colaterais são empregados tipicamente apenas para
interrupção aguda das convulsões.
A carbamazepina atua de maneira semelhante à
fenitoína, sendo utilizada nas convulsões parciais devido a
sua ação dupla na supressão dos focos convulsivos e
prevenção da propagação da atividade.
O diazepam, administrado por via intravenosa, é
utilizado no tratamento do estado de mal epiléptico, uma
condição potencialmente fatal, em que ocorrem crises
epilépticas quase sem interrupção. Sua vantagem nessa
situação reside na sua ação muito rápida em comparação
com outros agentes antiepilépticos. A maioria dos
benzodiazepínicos possui efeito sedativo demasiado e efeito
antipsicótico muito curto, o que inviabiliza o seu emprego na
terapia antiepiléptica de manutenção.
Etossuximida
A etossuximida reduz as correntes dos canais de cálcio
tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem.
O canal de cálcio do tipo T é despolarizado e inativado
durante o estado de vigília. Nas crises de ausência, acreditase que a hiperpolarização paroxística ativa o canal no estado
de vigília, iniciando as descargas que caracterizam esse tipo
de convulsão.
Barbitúricos: Fenobarbital
A etossuximida é utilizada nas crises de ausências não
complicadas, não sendo efetiva para o tratamento das
convulsões parciais ou generalizadas secundárias.
O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor de
GABAa e, portanto, potencializa a ação do GABA endógeno ao
aumentar acentuadamente a duração de abertura dos canais de
Cl-. Esse aumento da inibição mediada pelo GABA, semelhante
ao dos benzodiazepínicos, pode explicar a eficiência do
fenobarbital no tratamento das convulsões parciais e tônicoclônicas.
Esse fármaco é utilizado primariamente como fármaco
alternativo no tratamento das convulsões parciais e tônicoclônicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos
pronunciados, o uso clínico de fenobarbital diminui com a
disponibilidade de medicações antiepilépticas mais efetivas.
Ácido Valpróico
O ácido valpróico diminui a velocidade de recuperação
dos canais de Na+ do estado inativado. Em concentrações
ligeiramente mais altas, limita a atividade do canal de cálcio
do tipo T de baixo limiar.
Outro mecanismo de ação proposto ocorre em nível do
metabolismo do GABA. Ele aumenta a atividade da ácido
glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese
do GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que
degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos em
conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinápse
e, portanto, aumentam a inibição mediada pelo GABA.
Inibidor dos receptores de glutamato: Felbamato
Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do
glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC. A
ativação excessiva das sinapses excitatórias constitui um
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componente essencial da maioria das formas de atividade
convulsiva. Desta forma, estudos demonstram que a inibição
dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode
inibir a geração de atividade convulsiva e proteger os neurônios
da lesão induzida pela convulsão. Entretanto, nenhum dos
antagonistas específicos e potentes dos receptores de glutamato
tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o
tratamento das convulsões, devido a seus efeitos adversos
inaceitáveis sobre o comportamento.
O felbamato possui uma variedade de ações, incluindo
a inibição seletiva dos receptores NMDA que possuem
subunidades NR2B. Como essa subunidade particular do
receptor não é expressa de maneira ubíqua no cérebro, o
antagonismo dos receptores NMDA pelo felbamato não é tão
disseminado quanto aquele observado com outros antagonistas
NMDA. Essa seletividade relativa pode explicar por que o
felbamato carece dos efeitos adversos comportamentais
observados com o uso dos outros agentes.
O felbamato é um agente antiepiléptico extremamente
potente e também possui o benefício adicional de não apresentar
os efeitos sedativos comuns a muitos outros fármacos utilizados
no tratamento da epilepsia. Entretanto, foi constatado que o
felbamato esteve associado a certo número de casos de anemia
aplásica fatal e insuficiência hepática, de modo que, hoje em
dia, seu uso está essencialmente restrito a pacientes com
epilepsia extremamente refratária.
Duas drogas foram recentemente introduzidas no
tratamento da epilepsia:
A vigabatrina, que atua ao inibir a enzima GABA
transaminase, que é a responsável pela inativação do GABA; e a
tiagabina, que inibe a recaptação do GABA.
Por conseguinte, ambas potencializam a ação do
GABA como transmissor inibitório. Esses fármacos são
utilizados para o tratamento das crises parciais (com ou sem
generalização secundária) não controladas satisfatoriamente
com outros medicamentos antiepilépticos.
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