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Imunologia - Resumo III - Desenvolvimento dos linfócitos e o rearranjo e expressão dos genes dos receptores
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Desenvolvimento dos linfócitos e o rearranjo e expressão dos genes
dos receptores de antígenos
Resumo III - Imunologia
Abbas
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Os linfócitos B e T desenvolvem-se a partir de um precursor comum, derivado da medula
óssea, que se compromete com a linhagem linfocitária. O desenvolvimento das células B
ocorre na medula óssea, enquanto os progenitores inicias das células T migram para o timo,
onde completam seu desenvolvimento. O amadurecimento inicial é caracterizado pela
proliferação celular induzida pelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a um aumento
acentuado do número dos linfócitos imaturos.
O desenvolvimento das células B e T envolve o rearranjo somático dos genes do receptor
de antígenos e a expressão inicial da cadeia pesada das Ig, nos precursores das células B, e
moléculas beta do TCR, nos precursores das células T. A expressão dos pré-receptores
antigênicos e receptores de antígenos é essencial para a sobrevivência e maturidade dos
linfócitos em desenvolvimento, assim como para os processos de seleção que levam a um
repertório diverso de especificidades antigênicas úteis.
Os receptores de antígenos das células B e T são codificados por genes formados pelo
rearranjo somático de um número limitado de genes espacialmente segregados nos loci da
linhagem germinativa. Loci diferentes codificam a cadeia pesada das Ig, cadeia leve kappa,
cadeia leve lâmbda, cadeia beta do TCR, cadeias alfa e beta do TCR e cadeia gama do
TCR. Esses loci contêm genes V, J e apenas nos loci da cadeia pesada das Ig e cadeias beta
e gama do TCR, genes D. Esses genes estão a montante dos éxons que codificam os
domínios constantes. O rearranjo somático dos loci das Ig e do TCR envolve a junção dos
genes D e J nos loci contendo os genes D, seguido pela junção do gene V com o gene DJ
recombinado nesses loci, ou a junção direta de V para J nos outros loci. Esse processo de
recombinação somática dos genes é mediado por um complexo de enzimas recombinase
que inclui os componentes linfócito-específicos, Rag-1 e Rag-2.
A diversidade do repertório dos anticorpos e TCRs é gerada pela associação de múltiplos
genes V, D e J da linhagem germinativa e a diversidade juncional gerada pela adição ou
retirada aleatória de nucleotídeos nos locais de recombinação. Esses mecanismos geram
maior diversidade nas junções dos genes, formando a terceira região hiper-variável os polipeptídeos dos anticorpos e TCRs.
O desenvolvimento das células B ocorre em estágios caracterizados por diferentes padrões
de rearranjos e expressão dos genes das Ig. Nos precursores iniciais das células B,
chamados de células pró-B, os genes das Ig estão, inicialmente, na configuração da
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linhagem germinativa. Na transição entre pró-B e pré-B, a recombinação V-D-J é
completada no locus da cadeia H da Ig. Um RNA primário, contendo o complexo VDJ e
os genes C das Ig, é produzido e os éxons da região C-mi do RNA da cadeia pesada são
emendados ao éxon VDJ para gera um mRNA maduro, que é traduzido para formar a
proteína da cadeia pesada mi. O pré-BCR é formado juntando-se a cadeia mi com os
substitutos invariáveis das cadeias leves e pela associação com as moléculas de sinalização
Ig-alfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de sobrevivência e proliferação, assim como
sinais para inibir o rearranjo do outro alelo da cadeia pesada (exclusão alélica). No estágio
de célula B imatura, ocorre a recombinação V-J nos loci kappa e lâmbda, e as proteínas das
cadeias leves são expressas. As cadeias pesadas e leves são montadas para formar uma
molécula intacta de IgM, que é expressa na superfície da célula. As células B imaturas
deixam a medula óssea e migram para os tecidos linfoides periféricos, onde completam o
seu desenvolvimento. No estágio de célula B madura, ocorre a síntese das cadeias pesadas
mi e delta, mediada pela emenda alternativa da transcrição primária do RNA da cadeia
pesada, e IgM e IgD são expressas na membrana.
Durante o desenvolvimento dos linfócitos B, as células B imaturas que expressam
receptores de antígenos com grande afinidade para auto-antígenos presentes na medula
óssea são induzidas a editar os genes de seu receptor ou são eliminadas.
O desenvolvimento das células T no timo também é feito em estágios, que podem ser
distinguidos pela expressão dos genes do receptor de antígeno, os co-receptores CD4 e
CD8 e sua localização no timo. Os primeiros imigrantes da linhagem T não expressam
TCRs ou as moléculas CD4 e CD8. As células T em desenvolvimento no timo, chamadas
de timócitos, inicialmente se localizam na porção externa do córtex, onde proliferam,
ocorre o rearranjo dos genes do TCR e expressão das moléculas de superfície CD3, TCR,
CD4 e CD8. Conforme se desenvolvem, elas migram do córtex para a medula.
Os timócitos mais imaturos, chamados de células pró-T, são CD4-CD8- (duplo negativos),
e os genes do TCR estão na configuração da linhagem germinativa. No estágio de célula
pré-T, os timócitos continuam sendo duplo-negativos, mas a recombinação V-D-J no locus
da cadeia beta do TCR é completada. Os transcritos primários da cadeia beta são expressos
e processados para aproximar um gene C-beta do complexo VDJ, sendo produzidos os
poli-peptídeos da cadeia beta. A cadeia beta se associa á proteína invariável pré-T-alfa para
formar o pré-TCR. O pré-TCR produz sinais que inibem o rearranjo do outro alelo da
cadeia beta (exclusão alélica), promovem a expressão de CD4 e CD8 e estimulam a
proliferação dos timócitos imaturos. O estágio de CD4+CD8+ (duplo-positivo) do
desenvolvimento, ocorre a recombinação V-J no locus da cadeia alfa do TCR, os polipeptídeos da cadeia alfa são produzidos e níveis baixos de TCR são expressos na superfície
celular.
Processos de seleção estimulam o amadurecimento dos timócitos duplo-negativos que
expressam TCR e formatam o repertório das células T para a restrição pelo MHC e autotolerância. A seleção positiva dos timócitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta requer o
reconhecimento de baixa afinidade pelos complexos peptídeo-MHC nas células epiteliais
do timo, resgatando as células da morte celular programada. A seleção negativa dos
timócitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta ocorre quando essas células reconhecem antígenos
presentes no timo com grande avidez. Esse processo é responsável pela tolerância a muitos
auto-antígenos. A maioria dos timócitos corticais não sobrevive a esses processos de
seleção. Conforme os timócitos TCR-alfa-beta amadurecem, eles se deslocam para a
medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Os timócitos medulares adquirem
a habilidade de se diferenciar em células efetoras, auxiliares ou citotóxicas, e, finalmente,
migram para os tecidos linfoides periféricos.
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