Morte celular Arquivo
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Normal Lesão celular e tecidual – Apoptose Lesão celular reversível Morte celular – Necrose lesão Edema do RE e mitocôndrias lesão celular irreversível - Necrose Edema do RE e perda dos Edema do RE e ribossomos perda dos ribossomos Ruptura dos lisossomos Ruptura dos lisossomos Fragmentação da membrana celular e núcleo NECROSE NECROSE Condensação da cromatina Condensação da cromatina Edema de mitocôndrias Edema de mitocôndrias Necrose X Apoptose Morte Celular Compactação da cromatina Remoção do estímulo lesivo Morte Tanatologia Célula normal Célula normal Resultado de uma lesão Exemplos de etiologias Isquemia Infecção Substâncias tóxicas Resposta imunológica Resultado da fisiologia do organismo/tecidos Embriogênese Eliminação de linfócitos T Reposição de tecidos epiteliais Involução induzida por hormônios Ocorre também durante a terapia do câncer Radioterapia/ quimioterapia Necrose Celular Necrose Celular • Uma forma de morte celular • Alterações na morfologia celular resultam da ação lítica de enzimas nas células lesionadas letalmente devido: – Digestão enzimática das organelas – Desnaturação de proteínas • Ocorrem alterações no citoplasma, organelas, inclusive nucleares Há liberação do conteúdo celular e indução de resposta inflamatória A liberação de proteínas e enzimas por células lesionadas pode ser usado como marcador clínico de morte celular 1 Marcadores laboratoriais de necrose celular (soro) Infarto do miocárdio Marcadores laboratoriais de necrose celular (soro) Aumento de enzimas cardíacas Concentração sérica (ng/mL) Hepatite: TGO=AST, TGP=ALT, DHL, fosfatase alcalina Pancreatite: amilase e lipase 10 h 24 h Transaminase glutâmico oxaloacética (TGO) Aspartato aminotransferase (AST) Transaminase glutâmico pirúvica (TGP) Alanina aminotransferase (ALT) Desidrogenase lática (DHL) 6d Alterações nucleares na necrose • A redução de pH intracelular induz alterações nucleares que são visíveis em cortes histológicos e caracterizam morte por necrose • Picnose – intensa contração e condensação da cromatina, tornando o núcleo intensamente corado e menor • Cariorrexis – o núcleo se fragmenta • Cariólise - há lise da cromatina e o núcleo fica menos corado, às vezes não é visível Transformações nucleares observadas na necrose de células de baço A) Células normais que compõem o baço B) Núcleo em picnose, com diminuição de volume e intensa basofilia C) Cariorrexis - distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na membrana nuclear; nessa fase, o núcleo pode se fragmentar (D) E) Cariólise - Dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear Padrões de necrose tecidual • Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e a membrana plasmática, apesar de descontínua, parece preservada. Uma das causas: hipóxia, ATP Ex: Infarto do miocárdio ou renal 2 Infarto Renal: Necrose Coagulativa Infarto do Miocárdio: Necrose Coagulativa Tecido renal normal Necrose coagulativa do tecido renal Necrose isquêmica do miocárdio Necrose isquêmica do miocárdio Necrose coagulativa ou isquêmica, com fibras do miocárdio anucleadas Os leucócitos infiltrados no interstício caracterizam a inflamação após necrose Necrose isquêmica do miocárdio Miocárdio normal Necrose isquêmica do miocárdio: consequência Infarto do Miocárdio 3 Tipos de necrose tecidual Infarto Cerebral: Necrose Liquefativa • Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATP Ex: Infarto do miocárdio • Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita Ex: hipóxia no sistema nervoso central e algumas infecções bacterianas e fúngicas necrose liquefativa nas tonsilas, causa: bactéria Necrose Liquefativa necrose liquefativa renal, causa: fungo Tipos necrose tecidual • Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATP Ex: Infarto do miocárdio • Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita. Ex: hipóxia no sistema nervoso central e algumas infecções bacterianas e fúngicas • Caseosa – Resulta de uma resposta imune exacerbada, envolvendo linfócitos e macrófagos, que fagocitam o agente lesivo. As células morrem e perdem sua definição Ex: Tuberculose Tuberculose: Necrose Caseosa Tipos de Necrose • Coagulativa ou Isquêmica - ocorre desnaturação das proteínas intracelulares e memb. celular parece intacta. Causa - falta de ATP Ex: Infarto do miocárdio • Liquefativa – há liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas levando a autólise que resulta em uma massa liquefeita. Ex: hipóxia no sistema nervoso central e algumas infecções bacterianas • Caseosa – aparência de queijo branco. Resulta de uma resposta imune exacerbada, envolvendo linfócitos e MØ Ex: Tuberculose • Esteatonecrose – necrose de tecido gorduroso Ex: Pancreatite aguda e traumatismo da gl. mamária 4 Gangrena Evolução das necroses Forma especial de necrose coagulativa Necrose coagulativa pode contaminar com bactérias, originando uma necrose liquefativa ou pode perder de água • Indução de um processo inflamatório • Substituição das células mortas por outras semelhantes (regeneração) ou por tecido fibroso (cicatrização) • Pode ocorrer formação de um abscesso Gangrena úmida Pé de diabético Cordão umbilical Gangrena seca Formas de morte celular Morte Celular Normal Necrose Corpos apoptóticos Apoptose • NECROSIS • http://www.youtube.com/watch?v=vGDFn7 0ff7o&feature=relmfu • APOPTOSIS • http://www.youtube.com/watch?v=M6uUq H688xc&feature=relmfu Fagócito Mecanismos de Morte Celular O que é Apoptose? Definição: morte celular programada em geral ocorre em processos fisiológicos Causas fisiológicas: Embriogênese e metamorfose – organização dos Apoptose Necrose tecidos e órgãos Involução dependente de hormônios em adultos Renovação celular em populações celulares proliferativas Eliminação das células imunes autoreativas ou que já desempenharam seu papel 5 Apoptose fisiológica ocorre na morfogênese normal Perda da cauda do girino na metamorfose Apoptose no desenvolvimento embrionário e fetal Apoptose fisiológica Apoptose deficiente Gatilho para apoptose é o aumento da concentração do hormônio tiroxina Coloração fluorescente do DNA celular fragmentado Apoptose após a indução de resposta imunológica Apoptose Causas patológicas: Estímulos lesivos que danificam o DNA Raios solares (UV) Substâncias teratogênicas (podem lesionar de forma direta ou não – radicais livres) Ligação de receptores de morte Ex: Morte céls tumorais ou infectadas por células T citotóxicas Acúmulo de proteínas mal dobradas Alguns tipos de vírus, bactérias e protozoários Por que morrer por apoptose? Apoptose Necrose Apoptose Trata-se de uma morte programada, dependente de energia É uma forma de morte silenciosa que não induz inflamação A. Núcleo se fragmenta B. Célula reduz seu tamanho C. Há sinalização para fagócitos D. Fagócitos chegam para ingerir os corpos apoptóticos Corpos apoptóticos são fagocitados Não há liberação do conteúdo Não há indução da resposta inflamatória Liberação do conteúdo celular Indução de resposta inflamatória Geralmente ocorre numa área extensa 6 Características morfológicas da célula apoptótica Célula normal Apoptose Células normais estão justapostas Na apoptose há síntese de enzimas necessárias para induzir a morte, no entanto isso não é visível Célula apoptótica Microscopia eletrônica Apoptose Células apoptóticas perdem sua superfície e junções Reduzem seu tamanho (clivagem do citoesqueleto) A cromatina se condensa Enzimas (endonucleases) clivam o DNA em fragmentos Apoptose Células em apoptose se dividem em Corpos Apoptóticos, estes contém porções de organelas Esse processo ocorre em poucos minutos Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995 Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995 Apoptose Apoptose Os corpos apoptóticos são fagocitados Stevens, A. & Lowe, J. Pathology, Mosby, 1995 7 Apoptose Necrose Preservação das organelas e membranas celulares Disfunção de organelas e membranas Redução do volume celular Edema celular e de organelas Condensação da cromatina Fragmentação do DNA em tamanhos múltiplos de 200 nucleotídeos Forma corpos apoptóticos induz fagocitose não induz inflamação Ocorre com uso de ATP Degradação do DNA em fragmentos de tamanhos aleatórios Necrose Apoptose Ambos tipos de morte celular tem envolvimento de alterações nas mitocôndrias Ruptura da célula e liberação de seu conteúdo Indução da resposta inflamatória Ocorre sem uso de ATP Lesão mitocondrial Animações: http://www.youtube.com/watch?v=7WRkY8q _F3k Causas: • Aumento de Ca++ citosólico • Radicais livres • Falta de oxigênio Citocromo c Abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, com perda do potencial de membrana Apoptose Causas: - Falta de fatores /hormônios - Sinalização via receptores indutores de morte - Danos no DNA - Radicais livres - Vírus Mecanismo de necrose e apoptose celular Incapacidade de gerar ATP Necrose Vias de Apoptose Apoptose Existem duas vias de indução desse processo: Citoc c Via intrínseca ou extrínseca Caspases são da família das cisteíno-proteases e estão localizadas no citoplasma como pró-enzimas inativas Intrínseca: Via: Alterações nas mitocôndrias, que induz a saída de citocromo c Extrínseca: Via: Receptores e domínios de morte Apoptose 8 Apoptose disparada por receptores de morte Apoptose disparada pela mitocôndria citocromo c Via Intrínseca • Causas: falta de fatores de sobrevivência, stress oxidativo/radicais livres e lesões no DNA • Mecanismo: – Altera a permeabilidade das membranas das mitocôndrias Via Extrínseca • Envolve receptores na superfície da membrana celular e os domínios de morte Célula T citotóxica • Mecanismo: – Aumento de permeabilidade das mitocôndrias e desencadeamento da cascata das caspases FasL Fas Perforina Granzima B • Principal conseqüência: – Liberação de citocromo c levando a indução da cascata das caspases Controle fisiológico da apoptose Morte por apoptose Fragmentação do DNA Célula infectada Alguns vírus inibem a apoptose • Proteínas intracelulares como Bcl-2 e Bcl-xL Atuam estabilizando a membrana mitocondrial Atuam como anti-oxidantes Célula T citotóxica FasL Fas • Proteínas inibidoras de moléculas pró-apoptose Ex: FLIP Ligam-se às proteínas pró-apoptose inibindo-as Morte por Apoptose Estão presentes em grande quantidade em células cancerosas Alguns vírus estimulam as células a produzirem essas proteínas inibidoras de apoptose Produção de antiapoptóticas, tipo Bcl-2 Ativação das caspases Célula Infectada com vírus Células cancerosas podem inibir apoptose Lesão do DNA p53 Sofre mutação Tentativa de reparo p53 p53 p53 se acumula ou está ausente Proteínas pró-apoptóticas Ativa outros genes Apoptose p21 Reparo bem sucedido Morte por apoptose Ativação das caspases Célula Normal Célula Cancerosa Bax • Vários vírus inativam a proteína p53 • Mutações da p53 são as alterações de DNA mais comuns no câncer humano Câncer progride 9 Apoptose Vídeos: Apoptose Eventos importantes (in vitro) http://www.youtube.com/watch?v=rs1Je-8Y3Po Animação http://www.youtube.com/watch?v=9KTDz-ZisZ0 Via intrínseca e extrínseca da apoptose -Genetech • http://www.youtube.com/watch?v=SyvOPXeg4ig Com base na leitura da bibliografia complementar (texto), responda: 1. Qual é o objetivo e o mecanismo de ação da radioterapia? 2. Porque as células neoplásicas são mais suscetíveis a morte por radioterapia e quimioterapia que as normais? 3. Descreva o mecanismo de ação de três quimioterápicos. 10
