Ordem e Tempo de Infusão de Quimioterápicos
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ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZIN Serv. de Quimioterapia de PE - SEQUIPE Recife 2014 Polifarmácia Esta estratégia merece atenção especial, pois medicamentos são substâncias químicas que podem interagir:: interagir Com nutrientes Com outros agentes químicos Entre si Podendo desencadear respostas prejudiciais ao tratamento medicamentoso oncológico. Interações medicamentosas O emprego de mais de um fármaco, em um mesmo paciente, implica diversas reações que chamamos de interações interações.. Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis indesejáveis.. As interações farmacológicas mais importante no tratamento oncológico Ocorrem entre: • Os diversos quimioterápicos usados; • Os quimioterápicos: – e os não quimioterápicos; • Os medicamentos não quimioterápicos usados antes, durante e após a quimioterapia; – e os produtos fitoterápicos; – e os alimentos; – e o álcool; – e o tabaco. As respostas decorrentes da interação podem acarretar • Redução da eficácia; • Falta completa de atividade terapêutica; • Aparecimento de reações adversas; • Colocar em risco a vida do paciente; • Potencialização do efeito terapêutico. Fases das interações As que devem ser consideradas em todas as interações são a farmacocinética e a farmacodinâmica. Nem sempre são visíveis mas podem causar muito prejuízo à resposta terapêutica. efeitos Interações farmacocinéticas São vistas quando: • • • • um fármaco; um alimento específico; o álcool; o cigarro. Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração sanguínea de outro fármaco. Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do efeito terapêutico. Avaliação farmacocinética 4 etapas: • Absorção; • Distribuição; • Biotransformação; • Excreção do fármaco. Absorção É a passagem do fármaco do meio externo para a corrente sanguínea. Esta etapa é alterada de acordo com a via de administração e a forma farmacêutica escolhida. Avaliação das interações na etapa de absorção • Formação de substâncias insolúveis; • Modificação do pH gástrico e intestinal; • Alteração da motilidade gastrointestinal. Exemplo Diminui: • Motilidade gastrointestinal . Prejudica: • Absorção de fármacos administrados por via oral. Anticolinérgicos: atropina, N-butil escopolamina escopolamina,, opióides opióides,, vários antidepressivos e antipisicóticos clássicos. Aumenta: • Motilidade gastrointestinal. Facilita: • Absorção de outros fármacos pela via oral. oral Metoclopramida e eritromicina Distribuição • É a passagem do fármaco do sangue para os órgãos. Forma livre: • Atinge o sítio de ação; • Desempenha o efeito terapêutico. Forma ligada: • Associada a uma proteína plasmática; • Forma de armazenamento ou estoque. Aspectos importantes Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a concentração de um fármaco se reduza a 50%: Tempo de meia-vida α • A concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco esta sendo distribuído para os diversos órgãos. Tempo de meia-vidaβ • Quando a concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco estar sendo eliminado do corpo. Aspectos importantes • Glicoproteína P: proteína conhecida como bomba de extrusão. – Seu papel consiste fundamentalmente em expelir o fármaco que entra na célula; – Alguns antineoplásicos são afetados por esta bomba; – Alguns fármacos inibem o seu trabalho. Biotransformação Essa fase é definida com a alteração da estrutura química do fármaco por alterações enzimáticas. Reações de fase 1 - Compõe principalmente o citocromo P450 (podem ser induzidas ou inibidas por vários não sintéticas ou fármacos, alimentos álcool e pelo tabaco). analíticas: Diazepam Nordazepam Oxazepam (+50 hs) Reações de fase 2 - Destacam-se as reações com as sintéticas ou de glicuroniltransferase, sulfotransferases, glutationa conjugação: S-transferases e N-acetiltransferases. Fármaco original Mais hidrossolúvel Facilita sua excreção Tarceva + Tabaco • O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2 (enzimas do citocromo P450) e mostrou reduzir a exposição ao erlotinibe em 50 a 60%. • CPNPC: dose diária 150 mg mg.. • Em fumantes a dose máxima tolerada é de 300 mg mg.. Excreção e eliminação • Excreção: – É a saída do fármaco em sua forma original. • Eliminação: – é a saída do fármaco quimicamente modificado sob a forma de metabólitos. – Condições necessárias: hidrossolubilidade,, estar na hidrossolubilidade forma livre e a cinética do paciente. Interações farmacodinâmicas • Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua concentração. • O receptor é o local onde os fármacos atuam. • O fármaco pode ser classificado como agonista ou antagonista. Tipos de interações farmacodinâmicas Sinergismo por adição: Sinergismo por somação: • Quando o fármaco apresenta o mesmo mecanismo do outro com efeito semelhante. • Quando os mecanismos são diferentes mais os efeitos são os mesmos. Potencialização:: Potencialização • Quando a soma dos efeitos do dois fármacos é maior do que quando são usados isoladamente. O que fazer quando não há registro de interação? • IndicaIndica-se que sejam analisadas as características físicofísicoquímicas das soluções para a sequência da ordem de infusão. Potencial hidrogeniônico pH Índice que indica a acidez, a neutralidade ou alcalinidade de um meio qualquer FLEBITES Fatores envolvidos: IMPORTÂNCIA - pH baixo - alta velocidade de fluxo Contribuem para o desenvolvimento de flebite química • Medicações ou soluções irritantes; • Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente; • Infusão muito rápida; • Presença de pequenas partículas na solução solução.. Quanto mais ácida a solução Maior risco de flebite química Controle de concentração A concentração do medicamento pode ser controlada: ou com a pela velocidade pelo volume de associação de infusão diluição desses dois procedimentos Alguns fármacos antineoplásicos Originam soluções De características ácidas Hiper ou hipo-osmolares Causando grande desconforto durante o processo de infusão endovenosa. Navelbine (pH 3,5) x Gemzar (pH 2,7 – 3,3) 1 Navelbine 2 Gemzar Vinorelbina caracterizada por dor no trajeto venoso e flebite química em aproximadamente 1/3 dos pacientes. 1 Gemzar 2 Navelbine Gencitabina por suas características de pH tem capacidade de irritação do leito venoso. Há estudos que falam... Fármacos que não se unem ao DNA Causam dano tecidual imediato São rapidamente inativados ou metabolizados O que permite um processo de cicatrização normal Fármacos que se fixam ao DNA Produzindo lesão celular imediata Permanecendo ativos nos tecidos Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o processo de cicatrização normal Fármacos que se fixam ao DNA • Dactinomicina Dactinomicina;; • Daunorrubicina Daunorrubicina;; • Doxorrubicina Doxorrubicina;; • Idarrubicina Idarrubicina;; • Mitomicina Mitomicina;; • Epirrubicina Epirrubicina.. Cinética do ciclo celular • Muitos agentes citotóxicos efetivos atuam ao lesar o DNA DNA.. mais • Esses agentes mostram mostram--se ativos contra as células que se encontram na fase mais vulnerável do ciclo celular celular.. • As neoplasias humanas que atualmente são mais sensíveis ao tratamento quimioterápico são aquelas que exibem uma elevada porcentagem de células em processo de divisão divisão.. Por isso... • É necessário quimioterápicos que atuem em diferentes fases do ciclo celular. • Por outro lado, os tumores de crescimento lento, frequentemente apresentam respostas menores aos agentes específicos do ciclo. PROTOCOLOS Ácido folínico + 55-fluorouracil Estudo: Van Triest et al., 2000 • Células malignas do cólon apresentam menor quantidade de 55-10 metilenotetraidrofolato metilenotetraidrofolato.. 1. • Ácido folínico (EV) • Reposição de folato por infusão EV de 55formiltetraidrofolato • Aumento da formação do complexo TS TS--FdUMP e também das respostas ao 55-FU. 2. • 5-fluorouracil (EV) • Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de resistência celular às ações citotóxicas do 55-FU. Metotrexato (MTX) + 55-fluorouracil Estudo: Van Triest et al., 2000 1 MTX MTX inibe a síntese de purinas Estudo: Jeske et al., 1990 2 5-fluorouracil Aumentando o reservatório celular de 5fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) Aumentando a ativação do 5-FU e sua atividade antitumoral. MTX e Folinato de cálcio (resgate) 1 MTX (doses altas e intermediárias) Ácido fólico 2 Ácido folínico Folinato de cálcio Síntese de ácidos nucléicos Antagonismo dos efeitos tóxicos do MTX sobre as células normais, especialmente de medula óssea e mucosas. FOLFOX = Leucovorin + 55-FU + Oxaliplatina A oxaliplatina é comumente utilizada com 5-FU e leucovorina no tratamento do câncer de cólon e reto metastático.. metastático 1. • Leucovorina 2. • 5-FU - bolus 3. • Oxaliplatina 4. • 5-FU de infusão contínua Isso pode ser por... Estudo: Fischel et al., 2002; Milano et al., 1999 Efeito sinérgico: - Por inibição da DPD Oxaliplatina pode inibir o catabolismo do 5-FU - Também por inibir a expressão de TS Folfiri = Irinotecano + Leucovorin + 55-FU Estudo: Chabner, 2006; Falcone et al., 2001; Sasaki et al., 1994; Umezawa et al., 2000; Salz et al., 1996; Benhammouda et al., 1997; Campto, 2003 e Camptosar, 2004 1. • Irinotecano 2. • Leucovorin 3. • 5-FU (bolus) 4. • 5-FU de infusão contínua Metabólito superativo Irinotecano (pró-fármaco) Precursor hidrossolúvel Metabólito lipofílico SN-38 Inibidor Topoisomerase I Inibidor pelo menos mil vezes mais potente Estudos para este protocolo indicam... • AUC do SN SN--38 38,, é cerca de 40 40% % menor e também a toxicidade atribuída ao protocolo apresenta apresenta--se reduzida reduzida.. • A farmacocinética do irinotecano em relação a associação com 5FU ainda não está clara clara:: – o ponto ponto--chave para a explicação de modificações na área sob a curva parece ser a infusão em bolus do antimetabólito antimetabólito.. Obs: A combinação dos dois farmácos está clinicamente bem Obs: estabelecida;; estabelecida A recomendação da infusão de irinotecano antes do 5FU/Leucovorin FU/ Leucovorin é bem documentada e farmacológicamente mais vantajosa para o paciente paciente.. Irox = Irinotecano + Oxaliplatina Estudo: Valencak et al., 1998; Dodds et al., 1999 1 Irinotecano 2 Oxaliplatina Interação farmacodinâmica Irinotecano Potencializado pela oxaliplatina Inibição da acetilcolinesterase Hipersalivação e dor abdominal (síndrome colinérgica sinérgica) Vepesid + Carboplatina Estudo: Thomas et al., 2002 1 Vepesid 2 Carboplatina • A dose e a sequência de administração podem ser fatores determinantes quando se usa o protocolo acima.. acima • Em estudo a AUC do etoposídeo aumenta em 8% quando a carboplatina é administrada antes antes.. Vepesid + Cisplatina Estudo: Relling et al., 1994 1 Vepesid 2 Cisplatina • Cisplatina bem mais nefrotóxica nefrotóxica.. • Em estudo a AUC do etoposídeo mostrou mostrou--se 28% 28 % maior em pacientes que infundiram primeiro a cisplatina cisplatina.. TIP = Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatina Estudo: Vanhoefer et al., 2000; Baker e Calvert, 1997 1 Paclitaxel • Citoxicidade aditivada administrado primeiro primeiro.. 2 Ifosfamida ou sinérgica 3 quando Cisplatina o paclitaxel foi • Antagonismo quando a ifosfamida ativa foi administrada primeiro primeiro.. • Essa ordem pode ser importante por afetar a eficácia terapêutica do protocolo.. protocolo • UtilizaUtiliza-se com pouca freqüência a excreção retardada dos metabólitos do paclitaxel e ifosfamida evitando toxicidade hospedeira aumentada . ACT = Adriblastina + Ciclofosfamida + Paclitaxel Estudo: Kennedy et al., 1996; Sledge et al., 1995; Holmes et al., 1996 1 Adriblastina 2 Ciclofosfamida 3 Paclitaxel • Estudos demonstram que a trombocitopenia é mais grave quando o paclitaxel precede a infusão da ciclofosfamida ciclofosfamida.. • Mucosite e neutropenia maior quando o paclitaxel é administrado antes da doxorrubicina doxorrubicina.. • Estudos em animais evidenciaram ainda que tanto o paclitaxel quanto o seu veículo o cremophor pode modificar a distribuição e o metabolismo da Doxorrubicina potencializando a cardiotoxicidade cardiotoxicidade.. Docetaxel + Gencitabina Estudo: Bhargava et al., 2001; Dumez et al., 2002 1 Docetaxel 2 Gencitabina • A toxicidade farmacológica e farmacocinética não se alteram.. alteram • Perfis farmacocinéticos do docetaxel permanecem inalterados independente da ordem de infusão infusão.. • Por precaução segue segue--se essa ordem ordem.. Paclitaxel + Gencitabina Estudo: Kroep et al., 1999; Fogli et al., 2001; De Pas et al., 2000 1 Paclitaxel 2 Gencitabina • Em estudos estudos:: – O paclitaxel incrementou as concentrações de trifosfato de Gencitabina e melhorou significativamente sua eficácia.. eficácia – Não foram observadas alterações importantes no perfil farmacocinético dos dois fármacos fármacos.. Anticorpos Monoclonais Antes de Quimioterápicos Convencionais Rituximabe - CHOP Estudo: Maloney et al., 2002; Savage et al., 2003; Wilson et al., 2003; Evans et al., 1980 2 • Rituximabe •Doxorrubicina 4 • Ciclofosfamida 1 D1 ao D5 3 • Predinisona VO - 100 mg/dia •Vincristina O que sugere Os efeitos sinérgicos do Rituximabe e da Quimioterapia convencional tornaram tornaram--se cada vez mais evidentes evidentes.. Rituximabe: Atua diretamente sobre as células tumorais; Sensibiliza as células de linfomas; Maior indução à apoptose por ação citotóxica dos quimioterápicos antineoplásicos convencionais. CHOP Ciclofosfamida Ocorre •É um pró-fármaco •Tem necessidade do sistema microssomal hepático para ser metabolizado e ativado • Sobrecarga quando a ciclofosfamida é administrada antes da doxorrubicina Consequências: aumentando as possibilidades Consequências: de cardiotoxicidade cardiotoxicidade,, leucopenia e mucosite para os pacientes.. pacientes Prednisona • Ideal para esquema em dias alternados já que a vida média é mais curta que a dexametasona dexametasona.. • Fármaco de escolha por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos adversos como o aumento do apetite ou quadros semelhantes a dermatomiosite dermatomiosite.. • Tomada de D1 a D5 devedeve-se ter cuidado especial com o paciente em relação a toxicidade aumentada da ciclofosfamida. Trastuzumabe + Paclitaxel Estudo: Buzdar et al., 2005 1 Trastuzumabe 2 Paclitaxel • A adição do Trastuzumabe à quimioterapia para o câncer metastático aumentou a taxa de resposta, a sobrevida geral, o tempo para a progressão da doença e a qualidade de vida em pacientes com HER 2 – positivo positivo.. • Essa taxa de resposta pode ser melhorada caso o anticorpo monoclonal seja administrado antes do quimioterápico convencional convencional.. • O Trastuzumabe também tem ação sinérgica com outros agentes citotóxicos sempre com hiperexpressão de HER 2. • Em qualquer esquema, o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro primeiro.. Avastin - Bevacizumabe Antiangiogênese • Infusão pode ser antes ou depois dos antineoplásicos antineoplásicos.. Erbitux - Cetuximab Estudo: Bula do medicamento • Em qualquer esquema o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro. Concluindo... As interações e a ordem de infusão são de extrema importância no sucesso do tratamento oncológico oncológico.. Portanto é um tema relevante para a equipe multidisciplinar principalmente farmacêuticos, médicos, enfermeiros e nutricionistas.. nutricionistas Bibliografia • BONASSA, Edva Moreno Aguilar Aguilar;; SANTANA, Tatiana Rocha Rocha.. Enfermagem em terapêutica oncológica oncológica.. 3. ed ed.. São Paulo Paulo:: Atheneu Atheneu,, 2005 2005.. • CASCIATO, Denis A. Manual de oncologia clínica clínica.. São Paulo Paulo:: Tecmedd Tecmedd,, 2008 2008.. • FONSECA, Almir L. Interações medicamentosas medicamentosas.. 4. ed ed.. São Paulo Paulo:: Epub Epub,, 2008 2008.. • LÜLLMANN, Heinz Heinz;; HEIN, Klaus Mohr Lutz Lutz;; BIEGER, Detlef Detlef.. Farmacologia Farmacologia:: Texto e atlas atlas.. 5. ed ed.. Porto Alegre Alegre:: Artmed,, 2008 Artmed 2008.. • MATHEUS, Eline Eline.. Interações medicamentosas medicamentosas:: Agentes antineoplásicos antineoplásicos.. São Paulo Segmento Farma Farma,, 2010 • MOTA, Maria Lurdemilar Sabóia Sabóia.. Dados farmacocinéticos e farmacodinámicos farmacodinámicos:: Para planejamento e otimização de resposta terapêutica em quimioterapia antineoplásica antineoplásica.. São Paulo Paulo:: Segmento Farma Farma,, 2009 2009.. • Tarceva (Bula de medicamento) medicamento).. Farm Farm.. Resp Resp.. Guilherme N. Ferreira Ferreira.. Rio de Janeiro Janeiro:: Roche Químicos e Farmacêuticos.. Farmacêuticos • TRISSEL, Lawrence A. Fármacos injetáveis injetáveis:: Guia de bolso bolso.. 14 14.. ed ed.. Porto Alegre Alegre:: Artmed Artmed,, 2008 2008.. • BUZAID, Antonio Carlos Carlos;; MALUF, Fernando Cotait Cotait;; LIMA, Caio M. Rocha (Ed (Ed..). Manual de Oncologia Clínica do Brasil Brasil.. 8. ed ed.. São Paulo Paulo:: Dendrix Dendrix,, 2010 2010.. HAJA INTERAÇÃO ! ! ! Obrigada!
