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Rev. bras. fisioter. Vol. 8, No. I (2004), 53-60
©Associação Brasileira de Fisioterapia
EFEITO DO ULTRA-SOM NA PERMEAÇÃO CUTÂNEA DO TIRATRICOL:
ANÁLISE HISTOLÓGICA
Polacow, M. L. 0., 1 Pires-de-Campos, M. S. M., 1 Leonardi, G. R., 1
Carvalho, L. S., 2 Ribeiro, M. C. A. P. 1 e Montebello , M. I. L. 3
'Faculdade de Ciências da Saúde, UNIMEP
2
Bolsista de Iniciação Científica PIBIC/CNPq
3
Faculdade de Ciências Matemáticas, da Natureza e Tecnologia da Informação
Correspondên cia para: Maria Luiza Ozores Polacow, Faculdade de Ciências da Saúde, UNIMEP, Rodovia do Açúcar,
km 156, C.P. 68, CEP 13400-911, Piracicaba, SP, e-mail: mpolacow@u nimep.br
Recebido 2/7/03- Aceito 8/10/03
RESUMO
O objetivo deste trabalho foi estudar o efeito do ultra-som na permeação cutânea do tiratricol, fármaco li político muito
utilizado
no tratamento mesoterápico para celulite. Trata-se, porém. de método invasivo, razão do interesse pela aplicação tópica.
Os tratamentos
tópicos foram realizados no dorso de cinco suínos (Landrace x Large White), machos, com 50 dias, em áreas de 8 cm 2
: C- controle,
G- gel (carbopol 940 ®), G+US- gel +ultra-som, G+T- gel + tiratricol (20 mg/3 g de gel), G+T+US- gel + tiratricol
+ultrasom, eM- mesoterapia, tratados diariamente por 15 dias. O protocolo do US foi: 3 MHz, 0,2 W/cm 2 • contínuo. Após
processament o
histológico em parafina com coloração por HE, usando-se ocular milimetrada (Zeiss), foram feitas medidas histométricas
da pele,
analisadas pela ANOVA com teste F e teste de DUNNET a 5% (p < 0,05) de significância . Essa análise mostrou
espessamento
na epiderme, em razão do poder hidratante do gel, o que não ocorreu no tratamento com mesoterapia. A hipoderme das
áreas tratadas
por mesoterapia sofreu redução significativa em sua espessura (33,8%, p < 0,05), assim como as áreas tratadas por gel +
tiratricol + US
(23,5%, p < 0,05), o que não ocorreu com o tiratricol isoladamente (6,08%, p > 0,05). Conclui-se que o US aumentou
a permeação
do tiratricol.
Palavras-cha ve: ultra-som, tiratricol, fonoforese, suíno.
ABSTRACT
The purpose of this work was to study the effect of ultrasound in the cutaneous permeation of the tiratricol, lipolitic
pharmac used
in the mesotherapic treatment of cellulitis. However, it is an invasive method, reason for the interest by the application
on skin.
The topical treatments were made on the back of five swines (Landrace x Large White), males, 50 days old, on the following
areas:
(8 cm 2): C- control, G- gel (carbopol 940®), G+US - gel + ultrasound. G+ T- gel + tiratricol (20 mg/3 g de gel),
G+ T +US gel + tiratricol + ultrasound, and M- mesotherapics, treated daily for 15 days. The protocol of US was: 3 MHz, 0.2 W/cm 2
, continuous.
After histologic processing using HE method, histometric analysis of the skin was made, using an ocular micrometer
(Zeiss). The
data were analyzed statistically by ANOVA with F test and by DUNNET test, and the levei of significance was set
at p < 0.05.
These analyses showed an increase of the epidermis thickness, dueto the moisturizing power of the gel, that did
not occur with
the mesotherapic treatment. The hypodermis of the treated areas by mesotherapy suffered significant reduction in its thickness
(33.8%,
p < 0.05) as well as on the areas treated by gel + tiratricol + US (23.5%, p < 0.05), that did not occur with the isolated
tiratricol
treatment (6.08%, p > 0.05). This study concludes that US increased the permeation of the tiratricol.
Key words: ultrasound, phonophores is, tiratricol, swine.
INTRODUÇ ÃO
Recentemen te, tem-se notado grande interesse por
estudos de permeabilida de cutânea de diferentes substâncias
veiculadas em formulações tópicas, bem como pelo transporte
transdérmico de fármacos. Trata-se de uma alternativa mais
interessante do que outras formas de administraçã o, por ser
uma técnica não-invasiv a, e evitar o efeito de primeira
54
Rev. bms . .fisioter
Polacow, M. L. O. et ai.
passagem pelo fígado, bem como a degradação de fármacos
peptídicos e protéicos.t. 2 ·3
Todavia, em razão das características estruturais e bioquímicas da epiderme, particularmente da camada córnea,
esse transporte é limitado, recorrendo-se a agentes químicos
e físicos com o propósito de diminuir as barreiras da pele
e, assim, acentuar a absorção cutânea. Um agente físico muito
utilizado como acelerador do transporte transdérmico é o
ultra-som, em processo chamado fonoforese ou sonoforese. 3
Esse conceito deUS terapêutico combinado com drogas
vem sendo empregado na fisioterapia associado a agentes
antiinflamatórios e tem despertado interesse de estudos em
várias áreas. 4
Embora muitos estudos tenham demonstrado que esse
recurso em geral é seguro, sem efeitos negativos a longo e
cmto prazos, os mecanismos pelo quais o US pode intensificar
a penetração de fármacos pela pele são numerosos. 35 ·6
Tanto o efeito térmico quanto o mecânico, bem como
as alterações químicas dos tecidos biológicos, aceleram a
difusão dos princípios ativos presentes nos medicamentos
de uso tópico. 7 •8
Vários trabalhos apontam a cavitação como o principal
mecanismo para a fonoforese, pois induz a desordem na
camada córnea, com a formação de microbolhas gasosas que,
ao se romperem violentamente, permitem a passagem do
fármaco. 5·6·8 A camada córnea produz alta resistência à
penetração de substâncias através da pele, e o US,
desorganizando o estrato córneo, pode reduzir em 30% essa
resistência. 9· 10 A cavitação ultra-sônica também é cosiderada
responsável pela permeabilização de células e tecidos de
interesse para aplicações farmacêuticas, sendo que o aumento
da permeabilidade de membrana possibilita maior penetração
de fármacos no organismo. 11
Além da ação mencionada, o efeito mecânico difunde
o princípio ativo do medicamento pela oscilação das células
a alta velocidade, diminuindo o potencial da membrana
celular, levando à quebra de ligações intercelulares e aumentando a permeabilidade da mesma. 12
Estudo de Mitragotri et al. 13 sobre transporte transdérmico de vários fármacos associados ao ultra-som mostra
que em algumas situações a fonoforese não ocorreu, o que
leva a controvérsias sobre a eficácia de tal conduta. Na revisão
sobre a efetividade da fonoforese, ByP relata que alguns
desses estudos sofrem erros metodológicos, como, por
exemplo, a grande variação nos coeficientes de transmissão
nas diferentes preparações farmacológicas tópicas. Segundo
alguns autores, há falhas no processo de elaboração das
pesquisas ou omissão de parâmetros, colocando em dúvida
a relevância e a confiabilidade dos resultados. 4 .1 4
O US tem sido utilizado em tratamentos estéticos, como
no de fibro-edema gelóide (FEG), vulgarmente conhecido
como celulite. Diversos autores apontam o FEG como uma
alteração de etiologia multifatoriaL tendo o estrógeno como
principal fator desencadeante, em razão de seu efeito na diminuição do tônus venoso e vasodilatação. estímulo illipogênese
e proliferação de fibroblastos. 15
O uso do US no tratamento do FEG está vinculado a
seus efeitos fisiológicos associados a sua capacidade de
veiculação de substâncias através da pele (fonoforese). 16
Entre os fármacos que atuam no tecido adiposo estão
os de efeito lipolítico, como o ácido triiodotiroacético. encontrado com o nome comercial de Tiratricol ou Triac, que é
um metabólico fisiológico da triiodotironina, ou T3. Estudos
experimentais indicam que o ácido triiodotiroacético inibe
a fosfodiesterase, enzima que induz a transformação da
AMPcíclico em forma inativa. 17 A maior disponibilidade de
AMPcíclico, decorrente da ação do ácido triiodotiroacético,
ativa a quinase protéica e, conseqüentemente, a lipase,
hormônio sensível para hidrólise de triglicérides. Pesquisa
recente sugere que o T 3 modula a expressão de genes com
várias funções no tecido adiposo humano. 13
Graças a suas propriedades em nível do metabolismo
intermediário do a di pó c i to e virtual ausência de efeitos
colaterais de impo'1tância, quer no estímulo adrenérgico, quer
na perda da massa protéica, esse fármaco é amplamente usado
em tratamentos mesoterápicos. 19
A mesoterapia tem a vantagem de aproximar o medicamento ao local da patologia, mediante doses intradérmicas
mínimas e Jocalizadas. 19 As indicações dessa técnica são
múltiplas: para dores diversas, alopécia, celulite, entre outras.
Entretanto, tendo em vista que a mesoterapia é um método
invasivo, ela pode trazer várias complicações em decorrência
de técnica inadequada de inoculação ou da escolha dos
produtos utilizados. Estes devem ser hidrossolúveis, isotônicos, com pH adequado, estáveis física e quimicamente,
tolerados em nível subepidérmico, de baixo estímulo alergênico e eficácia reconhecida. 20
Diante desses fatos, torna-se oportuno o estudo de outras
técnicas que facilitem ou acelerem a permeação cutânea de
fármacos, destacando-se a fonoforese.
O objetivo do presente trabalho foi verificar o efeito
da aplicação do ultra-som (US) na permeação cutânea do
tiratricol, verificando as alterações teciduais ocorridas na
fonoforese e comparando-as com a mesoterapia.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados 6 suínos machos híbridos (Landrace x
Large White), com 50 dias e peso de 20 ± 2,5 kg. Após
tricotomia da região dorsal, seis áreas de 8 cm 2, padronizadas
para todos os animais, foram submetidas aos seguintes tratamentos:
Yol. 8 No.!, 2004
Fonoforese com Tiratricol
• aplicação tópica do gel (G), com massagem até observar presença de hiperemia (10 minutos);
• aplicação tópica do gel com ultra-som (G+US);
• aplicação tópica do gel com incorporação do tiratricol
(G+ T), com massagem, seguindo os mesmos
parâmetros do grupo (G);
• aplicação tópica do gel acrescido de tiratricol com
ultra-som (G+T +US);
• mesoterapia (M);
• controle (C).
Após tratamento diário por 15 dias, os animais foram
eutanasiados por perfuração cardíaca no 16º dia. Segmentos
de pele das áreas tratadas foram retirados, com o cuidado
de obter também a hipoderme subjacente.
Preparação do gel: o gel foi composto de carbopol 940®
(1 %), propilenoglicol (5%), água destilada (qsp 100 g),
trietanolamina (qsp pH 7) e fenoxietanol e parabenos (0,5%).
Para os tratamentos em que se utilizou G+ Te G+T +US,
a cada 3 g de gel foram acrescentados 2 ml de uma solução
de tiratricol (10 mg/ml).
Preparação da solução de tiratricol: como o tiratricol
é uma substância hidrófoba, foi necessário solubilizá-lo em
uma mistura de álcool etílico, propilenoglicol, água e NaOH
1%. O pH final da solução foi 7,0.
Medida da transmissibilidade do US: o US utilizado
foi o SONOMASTER Dual (KW Indústria Nacional de Tecnologia Ltda.), de ERA de 4 cm 2 . O protocolo utilizado foi
0,2 W/cm 2 de intensidade, 3 MHz de freqüência, com modo
de emissão contínua e tempo de aplicação de 1 min/cm 2 , sendo
a área disponível para difusão da droga de 8 cm 2 • Essa
intensidade tem sido indicada para o tratamento do FEG, e
o estudo sobre transmissilibidade do ultra-som através desse
fármaco apresentou-se eficaz nessa intensidade. 21
A aferição da transmissibilidade do US foi realizada
depois de verificada a calibração do aparelho com a balança
de US OHMI CS instruments C0. 22
Foram utilizados gele gel acrescido de tiratricol, verificando-se sua porcentagem de transmissão em relação à água,
considerando a variação de± 10% no aparelho deUS e de±
0,07% na balança utilizada. O procedimento foi realizado
cinco vezes com cada tipo de formulação.
Mesoterapia: uma ampola de tiratricol de 700 )..lg/2
ml foi utilizada em aplicação subcutânea numa área de 8 cm 2 ,
e a quantidade da ampola foi dividida em 5 pontos de
infiltrações para cada área. Foram feitas quatro aplicações,
sendo uma a cada quatro dias.
Análise histológica: segmentos de pele das seis áreas
foram fixados em Bouin por 24 h e processados rotineiramente
55
para coloração por Hematoxilina-Eosina (HE). Foram obtidos
oito cortes não se1iados por área de tratamento de cada animal.
A espessura da epiderme em )..lm foi obtida em áreas
planas, sem papilas dérmicas, por meio da distância entre
a membrana basal e a borda externa da camada córnea. A
camada córnea foi mensurada em Jlm, em regiões bem aderidas à epiderme, considerando-se a distância entre a porção
superior da camada granulosa e a superfície. Para a derme,
foi obtida a distância em mm entre a membrana basal e o
limite derme-hipoderme, incluindo, portanto, derme papilar
e reticular.
A hipoderme foi mensurada em mm, a partir do limite
derme-hipoderme até a fáscia superficial. A medida obtida
refere-se, portanto, à camada mais externa, que é a areolar,
desprezando-se a camada mais profunda, lamelar, que não
estava íntegra em todas as amostras.
As medidas lineares da espessura das várias camadas
da pele foram obtidas em cinco áreas por corte (5 x 8 cortes =
40 medidas), por animal, utilizando-se objetiva de 40x, ocular
milimetrada da Zeiss ajustada com uma lâmina objeto da Zeiss,
segundo De Lacerda. 23
Análise estatística: foi utilizada análise de variância
ANOVA para comparar os efeitos dos diferentes tratamentos,
usando-se o delineamento em blocos inteiramente casualizados
e aplicando-se o teste F. Para comparar os efeitos entre as
médias dos tratamentos com o controle, utilizou-se o teste
de DUNNETT a 5% de significância.
RESULTADOS
A medida da transmissibilidade da onda ultra-sônica
não detectou atenuação quando utilizado como meio de
acoplamento gel de carbopol 940® com 20 mg de tiratricol.
Em relação às medidas histométricas da espessura da
epiderme, a Tabela 1 e a Figura 1 mostram aumento estatisticamente significativo entre os vários grupos experimentais
e o grupo controle, com exceção da área tratada com gel +
tiratricol + ultra-som. A maior espessura da epiderme devese em parte ao aumento da camada córnea, significativo (p <
0,05) nos tratamentos com gel, gel +ultra-som e gel + tiratricol
e não significativo no tratamento gel + tiratricol +ultra-som.
Em relação à hipoderme, nota-se redução estatisticamente significativa nos grupos submetidos aos tratamentos
de gel + tiratricol + ultra-som e mesoterapia, como pode ser
observado na Tabela 1.
A análise histológica das áreas submetidas ao tratamento de gel + tiratricol +ultra-som (Figura 2) mostra
diminuição dos lóbulos de tecido adiposo, e nas áreas
tratadas com mesoterapia, o achatamento desses lóbulos.
com destruição dos adipócitos.
56
Polacow. M. L. O. et a/.
Rev. bras. fisiota
Figura 1. Fotomicrografias da pele de suínos das áreas controle- C, gel - G, gel + tiratricol - T, gel + ultra-som - US, gel + tiratricol +
ultra-som- T +USe mesoterapia- M. Observa-se epiderme (e) mais espessa no grupo gel, principalmente a camada córnea (c). Já nas áreas
tratadas com tiratricol e ultra-som (T +US) nota-se redução dessa camada. Com mesoterapia (M), observa-se espessamento da epiderme, mas
destruição da camada córnea (HE 400x).
Vol. 8 No.l, 2004
Fonoforese com Tiratricol
57
Figura 2. Fotomicrografias da hipoderme de suínos das áreas: controle- C, tiratricol - T, tiratri~ol + ultra-som -. T +US e mesoterapia- M.
Observa-se que a área tratada com tiratricol apresenta hipoderme semelhante a do controle. Na area tratada por t1ratncol + ultra-som, notase diminuição dos lóbulos de tecido adiposo, muito mais evidente na área tratada por mesoterap1a (HE, I OOx).
DISCUSSÃO
O suíno foi escolhido como modelo experimental, já
que Wester & Maibach, após revisão de diversos estudos de
penetração cutânea em animais, concluíram que o nível de
permeação desse tipo de pele é muito próximo à permeabilidade da pele humana. 24 Apresenta camada córnea com
espessura semelhante em relação à humana e menor quantidade de pêlos comparada a de outros animais. Além disso,
a quantidade de receptores ~-adrenérgicos dos suínos é semelhante à dos seres humanos. 25
A camada córnea é considerada a principal barreira à
permeação. 26 Segundo dados da literatura, a espessura dessa
camada no suíno é de 26,4 J.lm, sendo a mais próxima à do
homem (16,8 J.lm), entre vários animais estudados. 24 Como
os resultados deste trabalho mostram para a camada córnea
de suínos valores semelhantes aos apresentados por Wester
& Maibach, pode-se deduzir que a metodologia aqui utilizada
foi adequada. 24
Pela Tabela I, observa-se aumento da espessura da
epiderme nas áreas tratadas. Pode-se notar que os tratamentos
tópicos contribuíram para o aumento de espessura da camada
córnea. O gel utilizado deve ter hidratado essa camada, provocando seu espessamento. Ele forma um filme oclusivo que
impede o dessecamento e torna a camada córnea mais compactada, retardando a descamação e melhorando o aspecto
da pele, lembrando que a maior hidratação da pele contribui
para a absorção do princípio ativoY
Quanto a isso, vale salientar a importância da base na
qual o princípio ativo é incorporado, sendo fundamental para
sua estabilidade e absorção. No caso, a base utilizada foi o
gel de ácido carboxivinílico, pois permite boa transmissibilidade das ondas ultra-sônicas. Brandão et al. mediram
a transmissibilidade do US por meio de diversas preparações
medicamentosas usadas em mesoterapia e, dentre elas, o
tiratricol incorporado a gel hidrofílico revelou-se um bom
condutor de ondas ultra-sônicas. 21 O mesmo pôde ser observado no presente trabalho, em que o fármaco foi incorporado
ao gel de Carbopol 940®.
Pela Tabela I, nota-se que as áreas tratadas com gel +
tiratricol + ultra-som apresentam camada córnea menos
espessa do que as tratadas somente com o gel + tiratricol.
Provavelmente, isso se deve à ação do ultra-som, que provoca
desnaturação da queratina e remoção de células mortas. 3
Polacow, M. L. O. et ai.
58
Associado a isto há, ainda, os efeitos li políticos do tiratricol. 18
Como os insterstícios da epiderme são ricos em glicolipídios.
eles podem sofrer alterações com esse tratamento. Mitragotri
et al. sugerem que a aplicação do ultra-som, de baixa
freqüência geraria canais aquosos no estrato córneo, através
dos quais o transporte transdermal poderia ocorrer. 10
Entre os tratamentos para o fibra-edema gelóide (FEG),
a mesoterapia é um dos mais freqüentes. No entanto, tratase de um método invasivo, que pode resultar reações adversas,
como reação alérgica, bem como inflamatória. O US também
tem sido empregado no tratamento dessa afecção em razão
de seus efeitos fisiológicos, além da associação de sua
capacidade de veiculação de substâncias. 16 Em relação aos
tratamentos tópicos, há dúvidas se são eficazes e se o fármaco
é absorvido pela pele.
Pelos resultados obtidos neste trabalho observa-se
(Tabela 1) que a área de tratamento que provocou maior
redução na hipoderme foi a submetida à mesoterapia. A
análise histológica (Figura 2) mostra destruição dos adipócitos,
com achatamento dos lóbulos de tecido adiposo. No entanto,
o exame das lâminas histológicas desse grupo apontou a
presença de células inflamatórias, denunciando o caráter
agressivo do método, já documentado em outros trabalhos,
que observaram uma resposta macrofágica com subseqüente
regressão de adipócitos. 28
Lise adipocitária com redução estatisticamente significativa da espessura da hipoderme também foi encontrada
no tratamento com tiratricol +ultra-som (Figura 3). O tiratricol
induz a lipólise por meio da mobilização de ácidos graxos
e glicerol, pela inibição da fosfodiesterase. Quando o glicerol
e ácidos graxos são liberados do tecido adiposo, circulam
livremente no plasma, ligados à albumina, sendo que, na
ausência desta, a solubilidade dos ácidos graxos é de aproximadamente I0-6 M. Acima dessa concentração, os ácidos
graxos formam micelas que atuam como detergentes, rompendo proteínas e estruturas de membranas, o que, portanto,
é tóxico para as células adipocitárias, levando à lise das mes-
Rev. bras. jisioter
mas. 29 Como neste trabalho não houve suplementação de
albumina na dieta dos suínos, pode-se concluir que alise
adipocitária ocorreu por formação das micelas.
Esses resultados apontam, portanto, para o efeito facilitador que o ultra-som promove sobre a permeação cutânea
do tiratricol. Pode-se também considerar que o ultra-som
consegue potencializar ou aumentar a efetividade de alguns
fármacos. 30
A cavitação ultra-sônica é tida como responsável pela
permeabilização de células e tecidos de interesse para aplicações farmacêuticas, sendo que o aumento da permeabilidade
da membrana promovido pelo ultra-som é o que torna possível
a maior penetração de fármacos no organismo. 11.1 231
Trabalhos como o de Tang et a!. sugerem que o ultrasom provoca aumento do coeficiente de difusão em
decorrência ela alteração estrutural dos poros da pele, por
meio de três mecanismos: alargando o diâmetro desses poros
ou criando mais poros e/ou tornando-os menos tortuosos. 1
O ultra-som isoladamente não promoveu alteração de
li se adipocitária, nem na espessura ela hipoclerme (Tabela 1),
provando que as alterações encontradas nas áreas tratadas com
gel + tiratJicol +ultra-som são decorrentes do efeito elo hírmaco.
As áreas tratadas com gel + tiratricol apresentaram para
a hipoclerme redução não significativa (Tabela 1), mesmo com
massagem até hiperemia. Isso reforça a hipótese de que o fator
que mais favoreceu a permeação desse fármaco não foi o
térmico. Pesquisa recente também mostra que outro mecanismo
que não o térmico, muito provavelmente a cavitação, é oresponsável pelo aumento de permeação na fonoforese. 31
CONCLUSÕES
A aplicação tópica do tiratricol por intermédio ele
massagem não produziu redução do tecido adiposo.
US é capaz de acelerar a permeação elo tiratricol através
ela pele ou acentuar sua ação lipolítica, evidenciado pela
redução ele tecido adiposo na h i poderme.
Tabela 1. Média± desvio-padrão da espessura da epiderme. camada córnea derme e hipoderme de suínos (n = 5). nos v:írios tratamentos:
C- controle, G- gel. G+US- gel +ultra-som, 0+ T- gel + tiratricol, G+US+ T- gel +ultra-som+ tiratricol. M- mesotcrapia.
Tratamentos
Epiderme
(!J.m)
Camada córnea
(!J.m)
Denne
(!J.m)
Hipoderme
(mm)
c
74,33 ± 6,76
19.73±2,90
1,72 ± 0,20
2,63 ± 0.37
G
99,68 ± 7,91'
32,00 ± 2,59'
1,89 ± 0,29
2,64±0.10
G+US
93,50 ± 13,47'
33,35 ± 3,87'
I ,93 ± 0.34
2,82 ± 0.29
G+T
103,69 ± 6,01'
35,27 ± 2.37'
1.84 ± 0,24
2.47 ± 0,26
G+US+T
85.43 ± 24, !I
24.15 ± 10,14
1,68 ± 0,11
2,0 I ± 0.45'
17,52 ± 9.30
1,25 ± 0.13
I .74 ± 0,47"
M
87.99 ± 14,34'
''Difere significativamente (p < 0,05) do controle (C).
Vol. 8 No.!, 2004
Fonoforcse com Tiratricol
59
O próprio veículo empregado no estudo (gel de ácido
carboxivinílico), utilizado como meio acoplador, ocasionou
aumento da espessura da epiderme, mais especificamente
da camada córnea, comprovando seu papel hidratante e contribuindo para o melhor aspecto da pele.
O tratamento de mesoterapia usando o tiratricol foi mais
eficiente na redução dos adipócitos, provocando, porém,
alterações na epiderme e na hipoderme, com presença de
células inflamatórias.
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