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O uso das cefalosporinas na clínica
de pequenos animais: breve revisão
The use of cephalosporins in small animals clinics: short review
RODRIGUES, P
aulo Ricardo Centeno – Médico Veterinário,
Paulo
Especialista, Curso de Medicina Veterinária – ULBRA/RS
K OS
ACHENCO
OSACHENCO
ACHENCO,, Beatriz Guilhembernard – Médica Veterinária,
Mestre, Curso de Medicina Veterinária – ULBRA/RS
MAIA, Jussara Zani – Médica Veterinária, Mestre, Curso de Medicina
Veterinária – ULBRA/RS
P ULZ, R
enato Silvano – Médico Veterinário, Doutor, Curso de
Renato
Medicina Veterinária – ULBRA/RS
MELLO
oberto Braga de – Médico Veterinário, Doutor, Curso
MELLO,, João R
Roberto
de Medicina Veterinária – UFRGS
Data de recebimento: janeiro 2007
Data de aprovação: abril 2007
Endereço para correspondência: Curso de Medicina Veterinária, ULBRA/RS.
Av. Farroupilha, 8001. Canoas/RS. Bairro São José. Prédio 14, sala 125. CEP: 92.425900. E-mail: [email protected]
RESUMO
As cefalosporinas são um grupo de antibióticos de grande relevância na
área da clínica médica e cirúrgica, não só pela sua utilização como também
pela sua constante evolução, proporcionada pela Indústria Farmacêutica,
que está sempre pesquisando e trazendo ao mercado novos compostos com
grande eficácia contra bactérias gram-positivas e gram-negativas e, acima
de tudo, com elevada estabilidade frente às beta-lactamases. Este grupo de
antibióticos possui grande utilização em medicina humana e veterinária,
sendo especialmente utilizado na clínica de pequenos animais. Esta revisão
pretende abordar de modo sintético aspectos da história, da estrutura
química, do modo de ação, da resistência bacteriana, da classificação, dos
usos e efeitos adversos das cefalosporinas em cães e gatos.
Palavras-chave: cefalosporinas, cães e gatos, usos clínicos.
Veterinária em Foco
Canoas
v. 4
n.2
jan./jun. 2007
p.143-158
ABSTRACT
The cephalosporins are an antibiotic group with a great relevance in
medical and surgical clinics because of their widely use and their constant
development by pharmaceutic industry that is ever offer new composts of
high efficacy against Gram-positive and negative bacteria, including with
great stability against beta-lactamases. This short review intend to explain
history aspects, chemical structure, action, antibacterial resistance,
classification, uses and adverse effects of cephalosporins.
Key words: cephalosporins, dogs and cats, clinical uses.
INTRODUÇÃO
O uso de drogas antimicrobianas, antibióticos e quimioterápicos, no
tratamento de diversas enfermidades do homem e dos animais, requer
um profundo conhecimento sobre as indicações de uso, o mecanismo de
ação, doses e dosagens, os possíveis efeitos adversos e resistência bacteriana
a esses fármacos.
O objetivo deste artigo é revisar os aspectos mais importantes sobre o uso
das cefalosporinas na clínica de pequenos animais, salientando, entretanto,
que para obter-se sucesso na quimioterapia das doenças infecciosas é
imprescindível o conhecimento dos agentes bacterianos envolvidos e sua
sensibilidade aos antimicrobianos.
Outra preocupação importante é a resistência bacteriana aos
antimicrobianos, que muitas vezes é induzida pelo mau uso que se faz
dessas drogas, ressaltando-se a escolha da droga, a dose, a via de
administração, a freqüência e a duração da terapia, que por serem
erroneamente determinadas, acabam trazendo prejuízos ao paciente e à
sociedade.
DEFINIÇÃO
As cefalosporinas são antibióticos beta-lactâmicos com amplo espectro
de ação, relativamente pouco tóxicas. O núcleo básico das cefalosporinas
é muito semelhante àquele das penicilinas, o isolamento deste núcleo foi
fundamental para a obtenção dos derivados semi-sintéticos atualmente
disponíveis no mercado (SPINOSA et al., 1999).
Os antibióticos beta-lactâmicos constituem uma família de substâncias
caracterizadas pela presença de um grupamento químico heterocíclico
azetidinona denominado anel beta-lactâmico. Deste grupo fazem parte as
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penicilinas, as cefalosporinas, as cefamicinas e oxacefamicinas
(oxacefemas), as amidinopenicilinas, as carbapenemas, o ácido clavulânico,
o sulbactam e os antibióticos monobactâmicos (TAVARES, 2001).
HISTÓRICO
As primeiras descrições sobre o uso de antimicrobianos datam de 3000
anos, quando médicos chineses usavam bolores para tratar tumores
inflamatórios e feridas infeccionadas; e os sumérios recomendavam
emplastros com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e ameixas. Há
mais de 1500 anos os médicos indianos recomendavam a ingestão de
certos mofos para a cura de disenterias, os índios norte-americanos e os
maias utilizavam fungos para o tratamento de feridas, úlceras e infecções
intestinais (TAVARES, 2001).
As propriedades terapêuticas dos fungos existentes nos mofos e bolores,
para tratamento de infecções, é conhecida dos homens muito tempo antes
da descoberta dos micróbios e sua importância na gênese de muitas
enfermidades que atacam seres humanos e animais.
No século XIX demonstrou-se a origem infecciosa de várias doenças,
abrindo uma nova área para pesquisa de substâncias com ação deletéria
específica sobre agentes patogênicos. No início do século XX, os trabalhos
de Paul Ehrlich permitiram um avanço notável na pesquisa de substâncias
quimioterápicas com ação antimicrobiana.
A demonstração da atividade antimicrobiana das sulfas e da penicilina,
nas décadas de 30 e 40, na terapia das doenças infecciosas do homem e
dos animais foi o grande passo para o estabelecimento de uma nova era
na moderna quimioterapia.
Segundo Tavares (2001) e Gilman (1991) a descoberta das cefalosporinas
teve início durante a Segunda Guerra Mundial, quando o Professor
Giuseppe Brotzu, da Universidade de Cagliari, Itália, desenvolvia uma
pesquisa à procura de fungos que, à semelhança do Penicillium notatum
(fungo do qual originou-se a penicilina), fossem dotados da capacidade
de produzir substâncias antibacterianas. Em 1945, após experimentar
centenas de microrganismos, Brotzu isolou do mar da Sardenha, próximo
a desembocadura de um cano de esgoto, um fungo identificado depois
como o Cephalosporium acremonium.
Foi constatado que o líquido de cultura em que era cultivado o fungo da
Sardenha continha 6 substâncias com propriedades antibacterianas, das
quais foram isoladas três: cefalosporina P, cefalosporina N e cefalosporina
C. As cefalosporinas P e N demonstraram um espectro de ação muito
limitado, enquanto que a cefalosporina C revelou-se um antibiótico de amplo
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espectro mas com fraca ação antibacteriana. Entretanto, chamou a atenção
dos pesquisadores o fato de que essa substância não era afetada pela ação
da penicilinase estafilocócica (MARÍN et al., 1998; TAVARES, 2001).
Em 1961, Loder e colaboradores descobriram o núcleo central da
cefalosporina C, o ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA). A partir daí, as
modificações nas cadeias laterais do 7-ACA possibilitaram a descoberta
de milhares de derivados semi-sintéticos, fixando-se os laboratórios de
pesquisa e farmacêuticos naqueles que apresentavam amplo espectro de
ação, resistência às beta-lactamases, absorção por via oral e parenteral e
menor toxicidade para o homem (TAVARES, 2001).
ESTRUTURA QUÍMICA
As cefalosporinas são antibióticos semi-sintéticos derivados do 7-ACA,
distinguindo-se entre si pelas cadeias laterais da molécula básica. Em geral,
modificações na cadeia lateral ligada ao carbono 3 do 7-ACA afetam as
características farmacológicas do antibiótico, ao passo que substituições no
anel beta-lactâmico, ou próximo dele, levam a uma maior ou menor resistência
às beta-lactamases bacterianas; modificações mais distantes do núcleo, na
cadeia lateral ligada ao carbono 7, tendem a alterar tanto as características
farmacológicas quanto as antibacterianas (GILMAN, 1991; TAVARES, 2001).
Segundo Gilman (1991) as cefamicinas e as oxacefemas são antibióticos
semi-sintéticos, que embora sejam quimicamente diferentes das
cefalosporinas, são estudados conjuntamente com estas, devido a
semelhança estrutural e características farmacológicas e antimicrobianas.
MECANISMO DE AÇÃO
Os antibióticos beta-lactâmicos têm ação bactericida, no entanto somente
produzem a lise das bactérias em fase de crescimento. As cefalosporinas,
assim como todos os beta-lactâmicos, inibem a síntese dos peptidoglicanos
formadores da parede celular e dos septos das bactérias sensíveis,
originando protoplastos osmoticamente instáveis e formas alongadas que
vêm a sofrer lise osmótica (PRESCOTT; BAGGOT, 1988; TAVARES, 2001).
O peptidoglicano é um componente heteropolimérico da parede celular
bacteriana, que lhe dá estabilidade mecânica rígida em virtude de sua
estrutura em treliça altamente cruzada. A parede celular é essencial para
o crescimento e desenvolvimento normal das bactérias. A espessura da
parede celular das bactérias gram-positivas é constituída de 50 a 100
moléculas, enquanto que é de 1 a 2 moléculas nas bactérias gram-negativas
(GILMAN, 1991; MARÍN et al., 1998).
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A biossíntese do peptidoglicano ocorre em três etapas e envolve cerca de
30 enzimas bacterianas. As cefalosporinas atuam na última etapa da
síntese do peptidoglicano, inibindo a atividade das transpeptidases, que
são enzimas que promovem a união das cadeias peptídicas que formam
os polímeros mucocomplexos (também chamados de mureína) dos
peptidoglicanos.
Conforme Gilman (1991) e Ramos (2002), os antibióticos beta-lactâmicos
possuem outros alvos de atuação além da inibição das transpeptidases.
Esses alvos são coletivamente denominados de proteínas de ligação das
penicilinas (PBP – Penicillin Binding Proteins), que existem na face externa
da membrana citoplasmática e estão envolvidas na síntese do
peptidoglicano.
A semelhança estrutural entre o substrato nativo das PBP e o anel betalactâmico permite a ligação covalente deste às PBP, inativando-as e,
consequentemente, induzindo a lise bacteriana. As PBP 1, 2 e 3 são
transpeptidases e transglicosidases, enquanto as PBP 4, 5 e 6 têm a
atividade de D,D-carboxipeptidases. Apenas a inativação das PBP 1, 2 ou
3 induz morte celular (RAMOS, 2002).
RESISTÊNCIA BACTERIANA ÀS CEFALOSPORINAS
O conhecimento do fenômeno de resistência bacteriana a agentes físicos
e químicos data de 1905, ou seja, do início da era microbiana, quando
Paul Ehrlich e seus colaboradores descobriram e relataram o fenômeno.
Em 1940, Abraham e Chain demonstraram em extratos de E. coli uma
enzima capaz de destruir a ação da penicilina, à qual denominaram
penicilinase. Foi comprovado que as características genéticas codificadoras
de resistência aos antimicrobianos existiam nas bactérias muito tempo
antes do primeiro uso da penicilina, no entanto, a expansão do problema
coincide com a introdução e ampla utilização de inúmeros antimicrobianos
na década de 1950/60 (TAVARES, 2001).
Atualmente, o uso clínico dos antimicrobianos em medicina humana,
veterinária e na agricultura, têm multiplicado o fenômeno da resistência,
já que esses fármacos acabam exercendo o papel de selecionadores de
estirpes resistentes.
A resistência aos antimicrobianos é um fenômeno genético, relacionado
à existência de genes contidos no microrganismo, os quais codificam
diferentes mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas.
A resistência às cefalosporinas pode estar relacionada à incapacidade do
antibiótico em atingir os locais de ação, a alterações nas proteínas de
ligação do antibiótico, de tal modo que não haja interação, ou a enzimas
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bacterianas (beta-lactamases) que são capazes de hidrolisar o anel betalactâmico e inativar as cefalosporinas (GILMAN, 1991).
CLASSIFICAÇÃO
A primeira cefalosporina de uso clínico foi a cefalotina, introduzida em
1962 pelo Laboratório Lilly. Logo se seguiram a cefaloridina, cefaloglicina,
cefalexina, cefapirina, cefazolina, cefacetrila e cefradina, apresentando
características antimicrobianas comuns e com algumas diferenças
farmacocinéticas entre si. Esse grupo, à princípio, mostrava-se ativo contra
bactérias gram-positivas e gram-negativas, incluindo Escherichia coli,
Salmonella, Shigella, Klebsiella e Staphylococcus aureus produtor de
penicilinase. Com o tempo, esse grupo inicial de cefalosporinas, perdeu
sua atividade contra algumas bactérias gram-negativas como Klebsiella e
Proteus, que passaram a produzir beta-lactamases, que são enzimas
bacterianas que hidrolisam penicilinas e cefalosporinas, causando sua
inativação (TAVARES, 2001).
Mais tarde, novas modificações introduzidas nas cadeias laterais do 7ACA, conduziram à produção de cefalosporinas com propriedades
antimicrobianas diferentes das primitivas, constituindo novas gerações
deste grupo de antibióticos. As diferentes gerações de cefalosporinas se
diferenciam pela sua resistência progressiva às beta-lactamases produzidas
por bactérias gram-negativas (PRESCOTT; BAGGOT, 1988).
Conforme Gilman (1991), embora as cefalosporinas possam ser
classificadas de acordo com sua estrutura química, farmacologia clínica,
resistência à beta-lactamase ou espectro antimicrobiano, o sistema mais
aceito é a classificação por “gerações”, que se baseia nas características
antimicrobianas gerais desses fármacos.
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
Este grupo de cefalosporinas caracteriza-se por sua atividade bactericida
sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas, por sua resistência às
beta-lactamases estafilocócicas e por sua sensibilidade frente às betalactamases produzidas por germes gram-negativos. Em termos práticos,
a sensibilidade das cefalosporinas de primeira geração é aferida através
da cefalotina ou da cefalexina.
Possuem excelente eficácia contra Staphylococcus intermedius, Pasteurella
multocida, Bordetella bronchiseptica e Streptococcus β-hemolíticos, uma boa
eficácia contra Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae,
Listeria, Bacillus, Actinomyces, Treponema, Leptospira, Erysipelothrix e
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anaeróbios obrigatórios com exceção do Bacteroides fragilis. Não são
efetivos contra Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa e Chlamydia
psittaci. A resistência dos microrganismos às cefalosporinas de primeira
geração é cruzada entre os antibióticos do grupo (AUCOIN, 1993;
TAVARES, 2001).
As cefalosporinas de primeira geração são divididas em dois grandes
subgrupos, de acordo com sua propriedade de serem ou não absorvidas
por via oral. A cefalotina e a cefazolina não são absorvidas por via oral e
quando utilizadas por via IM, provocam dor intensa no local da injeção,
devendo ser utilizadas por via IV ou associadas a anestésicos locais para
uso IM.
A cefalotina, como as demais cefalosporinas, não penetra adequadamente
no meio intracelular, não sendo, portanto ativa contra bactérias que se
localizam no interior de células. Tampouco atravessa a barreira
hematoencefálica, não apresentando concentração no liquor e mantendo
níveis baixos no cérebro. Possui meia-vida curta (30 a 40 minutos), cerca
de 20 a 40% da cefalotina administrada é metabolizada no fígado. A
cefalotina e seu metabólito são eliminados em maior parte pelos rins,
principalmente por secreção tubular. Cerca de 75% da dose administrada
por via IV é eliminada pela urina em seis a oito horas. Pequena parte é
eliminada por via biliar.
A cefalotina, a cefazolina e as cefalosporinas de primeira geração
absorvidas por via oral sofrem acúmulo nos pacientes com insuficiência
renal, proporcional ao grau de insuficiência, devendo, nesses casos, sofrer
ajuste no intervalo entre as doses.
A cefalotina atravessa a barreira placentária atingindo concentrações
elevadas, eficazes e duradouras no sangue fetal e no líquido amniótico. A
cefalotina é uma droga utilizada com segurança durante a gravidez, tanto
no homem como nos animais.
A cefaloridina não é dolorosa por via IM, entretanto sua nefrotoxicidade
é maior que as demais cefalosporinas, por esse motivo seu uso não é
recomendado durante a gestação e nem em pacientes com insuficiência
renal. A cefapirina apresenta características antimicrobianas e
farmacológicas semelhantes às da cefalotina.
A cefalexina, o cefadroxil, e a cefradina são cefalosporinas absorvíveis
por via oral, possuem espectro, potência de ação e farmacodinâmica
semelhantes. Caracterizam-se por sua excelente absorção por via oral,
ligando-se pouco às proteínas plasmáticas, em torno de 10 a 15%; são
eliminadas por via renal, tanto por filtração glomerular como por secreção
tubular. O cefadroxil apresenta níveis sangüíneos mais prolongados que
a cefalexina, devido a uma absorção intestinal mais demorada e uma
excreção urinária mais lenta. Do mesmo modo que as cefalosporinas de
primeira geração de uso parenteral, as de uso oral não dão concentrações
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terapêuticas no liquor, mesmo em pacientes com meningites. A cefalexina
não é metabolizada, e mais de 90% da droga é eliminada na urina (ADAMS,
2003; TAVARES, 2001).
Na Figura 1, estão relacionadas as principais cefalosporinas de primeira
geração utilizadas em cães e gatos.
Droga
Via
Dosagem
p/cães
Dosagem
p/gatos
Cefalexina
VO
20-30 mg/kg 8-12h.
Idem
Cefadroxil
VO
20-30 mg/kg 8-12h.
20-22 mg/kg 8-12h.
Cefradina
VO
10-25 mg/kg 6-8h.
Idem
Cefazolina
IV/IM/SC
15-30 mg/kg 8h.
Idem
Cefalotina
IV/IM/SC
10-30 mg/kg 4-8h.
Idem
Cefaloridina
IM
25 mg/kg 12h.
Idem
Cefapirina
IV/IM/SC
10-30 mg/kg 6-8h.
Idem
Figura 1 – Cefalosporinas de primeira geração.
Fonte: Adams, 2003; Andrade, 1997; Spinosa et al., 1999; Viana, 2003.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
A busca por cefalosporinas com um espectro de ação mais amplo e maior
resistência à hidrólise enzimática pelas cefalosporinases, levou à descoberta
das cefalosporinas de segunda geração.
As cefalosporinas deste grupo têm ação contra bactérias gram-positivas,
cocos gram-negativos, hemófilos e enterobactérias, mas não são ativos
contra a Pseudomonas aeruginosa. Alguns representantes mostram-se ativos
contra o Bacteroides fragilis.
As cefalosporinas da segunda geração, de uso parenteral, são compostas
pelo cefamandol, cefuroxima, ceforanida, cefonicida e cefotiano,
verdadeiras cefalosporinas, e pela cefoxitina e cefmetazol, antibióticos da
família das cefamicinas. As de uso oral são representadas pelo cefaclor,
cefprozila, axetil cefuroxima e o hexetil cefotiano, sendo que os dois últimos
são ésteres das respectivas cefalosporinas.
As primeiras cefalosporinas de segunda geração, o cefamandol e a
cefoxitina, foram descobertas em 1972 e lançadas no mercado americano
em 1978. Embora de espectro mais amplo sobre os bacilos gram-negativos,
as cefalosporinas de segunda geração não são totalmente resistentes à
inativação por beta-lactamases. Os testes de sensibilidade in vitro são
realizados empregando-se a cefuroxima e a cefoxitina. A primeira é a
mais ativa representante do grupo contra bacilos gram-negativos e a
segunda é o padrão das cefamicinas, especialmente contra anaeróbios.
A cefuroxima e o seu éster, a axetil cefuroxima, é mais estável que o
150
v.4, n.2, jan./jun. 2007 - Veterinária em Foco
cefamandol frente às beta-lactamases, e se mostra ativa contra diversas
cepas de Enterobacter, o qual produz cefalosporinases que inativam o
cefamandol e as cefalosporinas de primeira geração.
A cefoxitina pertence ao grupo das cefamicinas, antibióticos extraídos de
culturas de amostras de diversas espécies de Streptomyces, é um derivado
da cefamicina C e apresenta estrutura química semelhante à cefalotina,
diferenciando-se pela presença de um radical metoxílico no carbono 7, o
que caracteriza as cefamicinas.
A cefoxitina, assim como as cefalosporinas de segunda geração, possui
amplo espectro de ação, devido à resistência à inativação por betalactamases produzidas por germes gram-positivos e gram-negativos. Sua
atividade antimicrobiana diferencia-se do cefamandol e da cefuroxima
por englobar as bactérias do gênero Serratia e o Bacteroides fragilis. Possui
uma ação excelente contra Staphylococcus intermedius, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Pasteurella multocida, anaeróbios obrigatórios e
Streptococcus b-hemolíticos, sua atividade contra Proteus mirabilis é entre
boa a excelente, e a eficácia contra Bordetella bronchiseptica é razoável.
Não possui atividade contra Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa
e Chlamydia psittaci (AUCOIN, 1993; TAVARES, 2001).
A cefoxitina apresenta uma meia-vida de aproximadamente 60 minutos,
liga-se a proteínas plasmáticas em cerca de 65%, não sofre metabolização
e é eliminada por via renal de modo inalterado dentro de 6 a 12 horas.
Nos pacientes com insuficiência renal moderada o intervalo recomendado
é de 12 horas, enquanto que nos pacientes com insuficiência renal grave
o intervalo entre as doses deve ser de 24 horas.
A cefuroxima apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas, cerca de
33%, a meia-vida é de aproximadamente 1 hora e 30 minutos, não sofre
metabolização e elimina-se de forma ativa na urina. Em torno de 90% de
uma dose administrada por via IV é recuperada na urina dentro de 8
horas. Uma pequena quantidade é eliminada por via biliar.
O cefaclor é uma cefalosporina clorada semi-sintética derivada da
cefalexina, é bem absorvido por via oral, atingindo o pico sangüíneo
máximo após 1 hora da administração de uma dose oral. Sua absorção
sofre interferência importante dos alimentos, tornando-se mais lenta e
ocorrendo diminuição da concentração sangüínea da droga em 25 a 50%
quando tomada junto com alimentos. Sua biodisponibilidade por via oral
situa-se entre 50 a 70%. Liga-se às proteínas séricas em cerca de 25%.
Tem meia-vida de aproximadamente 40 minutos, sendo totalmente
eliminada por via urinária dentro de 6 a 8 horas. O cefaclor não atravessa
a barreira hematoencefálica em concentração adequada à terapia das
meningites. Em pacientes com insuficiência renal não há necessidade de
realizar ajustes na dose.
A principal vantagem do cefaclor em relação às cefalosporinas orais de
Veterinária em Foco - v.4, n.2, jan./jun. 2007
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primeira geração consiste na atividade que possui contra Haemophilus, e
Moraxella, incluindo as cepas produtoras de beta-lactamases (ADAMS,
2003; TAVARES, 2001).
Na Figura 2, estão relacionadas as principais cefalosporinas de segunda
geração utilizadas em cães e gatos.
Droga
Via
Dosagem
Cefaclor
VO
10-20 mg/kg 8h.
p/cães
Dosagem
Cefamandol
IV
15 mg/kg 4-6h.
Idem
Cefuroxima
IV
10-20 mg/kg 8-12h.
———-
Cefoxitina
IV/IM/SC
10-30 mg/kg 8h.
Idem
Cefmetazol
IV/IM/SC
15 mg/kg 8h.
Idem
p/gatos
Idem
Figura 2 – Cefalosporinas de segunda geração.
Fonte: Adams, 2003; Andrade, 1997; Spinosa et al., 1999; Viana, 2003.
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
Os antibióticos pertencentes a este grupo caracterizam-se por apresentar
elevada atividade contra bactérias gram-negativas, inclusive as resistentes
às cefalosporinas da primeira e da segunda gerações. Apresentam grande
estabilidade frente às beta-lactamases, não sendo inativadas por grande
número destas enzimas produzidas por bactérias gram-negativas.
As cefalosporinas da terceira geração são menos ativas contra bactérias
gram-positivas e anaeróbios, ou seja, as cefalosporinas de primeira e
segunda gerações mostram-se mais efetivas contra cocos gram-positivos.
Alguns representantes deste grupo mostram-se ativos contra Pseudomonas
aeruginosa, porém são menos efetivos contra estafilococos (BARROS et
al., 1996; PRESCOTT; BAGGOT, 1988; TAVARES, 2001).
As cefalosporinas de terceira geração não devem ser empregadas de
maneira empírica no tratamento ambulatorial de infecções do trato
respiratório ou do trato urinário, nem como profilaxia pré-operatória,
pois além do seu custo elevado, existem evidências de que antibióticos
deste grupo possam induzir a produção de beta-lactamases cromossômicas
em bactérias gram-negativas, estimulando a resistência destes agentes
principalmente em ambiente hospitalar (TAVARES, 2001).
As cefalosporinas de terceira geração absorvidas por via parenteral com
pequena ação antipseudomonas são: cefotaxima, ceftriaxona, cefodizima,
cefmenoxima, ceftizoxima, ceftiofur, cefbuperazona, cefotetano e
moxalactama. A cefbuperazona e o cefotetano pertencem ao grupo das
cefamicinas, enquanto que a moxalactama pertence ao grupo das
oxacefamicinas. O ceftiofur foi desenvolvido exclusivamente para uso
veterinário (HORNISH; KOTARSKI, 2002).
152
v.4, n.2, jan./jun. 2007 - Veterinária em Foco
As cefalosporinas de terceira geração absorvidas por via parenteral com
potente atividade antipseudomonas são: ceftazidima, cefoperazona e
cefsulodina.
As cefalosporinas de terceira geração absorvidas por via oral como a
cefixima, o cefetamet pivoxil e a cefpodoxima proxetil não são efetivas
contra Pseudomonas aeruginosa.
A cefotaxima possui uma meia-vida plasmática de aproximadamente 90
minutos, liga-se a proteínas plasmáticas em torno de 50%, sendo
metabolizada no fígado e eliminada por via renal. Em pacientes com
insuficiência renal moderada a grave o intervalo entre as doses deve ser
aumentado para 12 e 24 horas respectivamente.
Conforme Hornish e Kotarski (2002), o ceftiofur é uma cefalosporina de
terceira geração absorvida por via parenteral, desenvolvida exclusivamente
para uso em animais. Demonstra elevada atividade contra bactérias
associadas com doenças respiratórias, incluindo Pasteurella spp.,
Mannheimia spp., Actinobacillus spp., Streptococcus spp., Haemophilus spp.
e Salmonella cholerasuis. Também é ativo contra cepas de E. coli e
Salmonella. Não é efetivo contra Enterococcus e Pseudomonas.
O ceftiofur é extensamente metabolizado e seus metabólitos são excretados
inativos na urina e nas fezes, causando mínimo impacto sobre o
ecossistema microbiano, ou seja, o risco de exposição da microflora
intestinal e da microflora externa ao animal, à droga, é mínimo.
Características importantes para um antimicrobiano que foi originalmente
lançado para animais de produção, como vacas, suínos, ovelhas e eqüinos.
A ceftazidima apresenta uma meia-vida de 1,8 horas e sua ligação a
proteínas plasmáticas é baixa, em torno de 17%. Não sofre metabolização
hepática, eliminando-se por filtração glomerular (80 a 90% da droga
administrada). Em pacientes com insuficiência renal a dose e a dosagem
devem sofrer ajustes.
A cefixima surgiu em 1984, sendo a primeira cefalosporina de terceira
geração absorvida por via oral. Suas características antimicrobianas são
semelhantes às da cefotaxima, mostrando-se ativa contra microrganismos
gram-negativos e estreptococos, mas sem ação contra estafilococos,
enterococos, pseudomonas e bacteróides. É bastante resistente à ação de
beta-lactamases produzidas por bacilos gram-negativos.
A absorção da cefixima se dá por via oral, atingindo o nível sérico mais
elevado após 4 horas da administração. A meia-vida sérica é de 3 a 4
horas e sua ligação protéica é de 70%. A droga não sofre metabolização,
eliminando-se principalmente por via urinária. Cerca de 10% é eliminada
por via biliar. Sua passagem através da barreira hemoliquórica é pequena,
impedindo seu uso nas meningoencefalites (ADAMS, 2003; TAVARES,
2001).
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Na Figura 3, estão relacionadas as principais cefalosporinas de terceira
geração utilizadas em cães e gatos.
Droga
Via
Dosagem
Cefixima
VO
10 mg/kg 12-24h.
p/cães
Dosagem
Cefpodoxima proxetil
VO
5 mg/kg 12h.
10 mg kg 24h.
Idem
Cefotaxima
IV/IM/SC
25-50 mg/kg 8h.
Ceftriaxona
IV/IM/SC
25-50 mg/kg 12h.
Idem
Ceftazidima
IV/IM
30 mg/kg 8-12h.
Idem
Cefoperazona
IV/IM
22 mg/kg 8-12h.
———-
Cefotetano
IV/IM/SC
30 mg/kg 8-12h.
Idem
p/gatos
Idem
Idem
Ceftiofur
IV/SC
2,2-4,4 mg/kg 12-24h.
Idem
Moxalactama (Latamoxef)
IV/IM
50 mg/kg 6-8h.
idem
Figura 3 – Cefalosporinas de terceira geração.
Fonte: Adams, 2003; Andrade, 1997; Spinosa et al., 1999; Viana, 2003.
CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO
As cefalosporinas de quarta geração são fruto de intensas pesquisas com
o objetivo de desenvolver cefalosporinas que fossem resistentes à
inativação por beta-lactamases, que conservassem a ação contra as
bactérias gram-negativas, incluindo a ação antipseudomonas, e que
tivessem elevada potência contra gram-positivos, especialmente contra
os estafilococos.
O primeiro representante do grupo foi o cefpirome, seguindo-se o cefepime
e o cefquinome. O cefquinome foi desenvolvido para uso exclusivo em
animais, sendo indicado para infecções respiratórias e do úbere em vacas.
O cefquinome liga-se a proteínas plasmáticas em torno de 5-15%,
apresenta uma meia-vida em torno de 1 a 2 horas em cães e de 1,5 a 3
horas em vacas. Sofre pequena metabolização hepática e sua eliminação
é predominantemente renal.
O cefpirome possui uma ação contra bacilos gram-negativos semelhante
à cefotaxima, compara-se a ceftazidima na sua ação antipseudomonas e
atua contra estafilococos em concentrações inibitórias semelhantes às da
cefalotina. Ao contrário da cefoxitina e das cefalosporinas de terceira
geração, é mínima sua capacidade indutora de resistência.
Na figura 4, estão representadas as cefalosporinas de quarta geração com
suas respectivas dosagens para cães, retiradas de trabalhos experimentais,
necessitando, ainda, de maiores estudos para a sua confirmação.
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Droga
Via
Dosagem
Cefepime
IV/IM
20-40 mg/kg 6-8h.*
p/cães
Dosagem
———-
Cefpirome
IV
20 mg/kg 8-12h.*
———-
Cefquinome
IM
5 – 20 mg/kg 8-12h.*
———-
p/gatos
Figura 4 – Cefalosporinas de quarta geração.
Fonte: Gardner; Papich, 2001; Limbert et al., 1991.
* Estas doses estão sendo utilizadas em trabalhos experimentais, não havendo, ainda, plena
segurança sobre sua utilização em cães.
USOS CLÍNICOS
As cefalosporinas de primeira geração continuam sendo os
antimicrobianos de eleição para a terapêutica empírica de muitas
enfermidades infecciosas adquiridas em nosso meio. Devido a sua atividade
predominantemente contra cocos gram-positivos, constituem os
antimicrobianos de primeira linha na maior parte das infecções cutâneas
e de tecidos moles. São eficientes no tratamento de infecções urinárias
causadas por E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae. Também
são úteis no tratamento das pneumonias, exceto nas causadas por
Haemophilus e Klebsiella. As cefalosporinas de primeira geração são os
antimicrobianos preferidos na profilaxia cirúrgica das cirurgias torácicas,
ortopédicas e abdominais, constituindo exceção as cirurgias de intestino
grosso e reto, que requerem um antimicrobiano com atividade anaeróbica
superior (HORNISH; KOTARSKI, 2002; MARÍN et al., 1998; PERERA et
al., 2001).
As cefalosporinas de segunda geração são ativas contra as bactérias
sensíveis às cefalosporinas de primeira geração, com a vantagem de
ampliar seu espectro contra as bactérias gram-negativas e alguns
anaeróbios. Proteus vulgaris, Klebsiella e Enterobacter são sensíveis aos
compostos desta geração. De maneira geral este grupo de fármacos são
pouco ativos contra Pseudomonas, Serratia e Enterococcus. São utilizadas
em infecções orais, respiratórias, genitais, urinárias, ósseas, intraabdominais e crônicas de tecidos moles. São utilizadas, também, na
profilaxia cirúrgica das cirurgias do cólon e do reto (HORNISH; KOTARSKI,
2002; MARÍN et al., 1998; PERERA et al., 2001).
As cefalosporinas de terceira geração são utilizadas em infecções por
gram-negativos em pacientes hospitalizados, pneumonias adquiridas em
ambiente hospitalar e abscesso pulmonar, infecções pós-operatórias de
feridas, infecções urinárias causadas por catéteres, em associação com o
metronidazol nas infecções intra-abdominais, nas meningoencefalites
bacterianas, nas infecções genitais, nas infecções agudas ósseas e
articulares, em pacientes neutropênicos com febre, bacteremia/septicemia,
nas infecções por Pseudomonas, Enterobacter, Serratia e Citrobacter
(HORNISH; KOTARSKI, 2002; MARÍN et al., 1998; PERERA et al., 2001).
Veterinária em Foco - v.4, n.2, jan./jun. 2007
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As cefalosporinas de quarta geração, especialmente o cefquinome está
sendo utilizado em mastites, infecções respiratórias e do casco em vacas
leiteiras, e infecções respiratórias de suínos e, mais recentemente em
eqüinos. Em pequenos animais, seu uso será preferencialmente hospitalar,
naquelas infecções causadas por bactérias altamente resistentes a outros
antimicrobianos, especialmente bactérias gram-positivas e gram-negativas
produtoras de beta-lactamases. Convém lembrar que o custo das
cefalosporinas de terceira e quarta gerações é um fator limitante na sua
utilização terapêutica. (HORNISH; KOTARSKI, 2002; MARÍN et al., 1998;
PERERA et al., 2001).
EFEITOS COLATERAIS
De acordo com Adams (2003) e Spinosa et al. (1999), as reações de
hipersensibilidade às cefalosporinas relatadas em humanos parecem ser
raras nas espécies domésticas.
As cefalosporinas podem causar paraefeitos tóxicos, alérgicos, irritativos
e superinfeção. No entanto, em humanos, a ocorrência desses efeitos é
pouco freqüente. Existe a possibilidade de reação alérgica cruzada em
cerca de 7 a 10% dos pacientes humanos alérgicos às penicilinas. Por via
IM causam dor, por via IV podem causar flebites pela ação irritativa local.
Manifestações gastrointestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal e
diarréia) ocorrem em 1 a 2% dos pacientes. Fenômenos de
hipersensibilidade são possíveis, como rash cutâneo, eosinofilia,
neutropenia, febre e prurido. Manifestações alérgicas mais graves, como
anemia hemolítica e anafilaxia, são mais raras. As superinfecções
constituem ocorrência possível, já que promovem alterações importantes
das floras intestinal e respiratória (TAVARES, 2001).
Segundo Adams (2003), a cefoperazona, o cefamandol e a moxalactama
inibem a via dependente da vitamina K para a síntese dos fatores de
coagulação, podendo levar à hipoproteinemia e a coagulopatia. As
cefalosporinas na urina podem causar reação positiva falsa para glicosúria
e proteinúria.
CONCLUSÃO
Na clínica de pequenos animais o uso das cefalosporinas de primeira
geração, como a cefalexina, é bastante difundido, principalmente na clínica
dermatológica, enquanto que a cefalotina está substituindo, com
vantagem, a ampicilina na profilaxia cirúrgica, haja vista a grande
resistência bacteriana às penicilinas de segunda geração.
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As cefalosporinas de segunda geração absorvidas pela via oral, como o
cefaclor, ainda não são utilizadas na rotina da clínica dermatológica,
devido principalmente ao seu custo mais elevado, sendo prescritas quando
há indicação do antibiograma. A cefoxitina está iniciando seu uso mais
restrita aos pacientes hospitalizados, com histórico de infecção de maior
gravidade.
As cefalosporinas de terceira geração passaram a ser utilizadas com o
lançamento do ceftiofur, droga de uso exclusivo em veterinária, muitos
clínicos desconhecem a sua menor eficácia contra bactérias gram-positivas,
associando a classificação por gerações a eficácia crescente sobre todas
as bactérias. Soma-se a isso, a propaganda dos laboratórios farmacêuticos,
que escondem características que possam ser interpretadas como pontos
fracos que interferirão no desempenho das vendas de seus produtos.
O grupo das cefalosporinas de quarta geração praticamente não é utilizado
em pequenos animais, o cefquinome, cefalosporina de uso exclusivo em
veterinária foi aprovado, na Europa, para uso em vacas no ano de 1994,
como intramamário em vacas leiteiras em 1998, para uso em suínos no
ano de 1999 e para uso em eqüinos no ano de 2005. Esta cefalosporina
está tentando sua aprovação para uso em animais nos Estados Unidos,
mas está encontrando forte resistência por parte das Associações Médicas,
preocupadas com a disseminação da resistência bacteriana a outras
cefalosporinas de quarta geração, que muitas vezes são a última esperança
no tratamento de pacientes humanos com grave infecção por múltiplas
bactérias altamente resistentes aos antibióticos convencionais para essas
situações.
Certamente, o conhecimento profundo das drogas antimicrobianas e suas
indicações é a principal arma na luta contra as infecções que acometem
homens e animais, e esse conhecimento é fundamental para retardar o
surgimento da resistência bacteriana e garantir que os antimicrobianos
manterão sua eficácia ao longo do tempo.
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