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Data: 26/03/2014
Medicamento
X
Material
Procedimento
Cobertura
TEMA: Uso de filgrastim (Granulokine®) em oncologia: indicações e
riscos
Sumário
1. Resumo executivo ....................................................................................... 2
1.1
Recomendação ..................................................................................... 2
2. Análise da solicitação .................................................................................. 2
2.1 Pergunta clínica estruturada. .................................................................... 2
2.2 Contexto ................................................................................................... 2
2.3 Descrição da tecnologia a ser avaliada .................................................... 3
3. Busca da evidência ............................................................................... 9
4.
Resultados da Revisão da literatura ......................................................... 9
5.
Conclusão ................................................................................................. 14
6.
Recomendações ....................................................................................... 15
7.
REFERÊNCIAS ......................................................................................... 16
1
1.
RESUMO EXECUTIVO
Os fatores de crescimento da linhagem mieloide (como o G-CSF filgrastim)
fazem parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e
ativação funcional das células hematopoiéticas mieloides (progenitoras e
maduras). O G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua
administração em humanos promove aumento dose-dependente nos níveis de
neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula
progenitora até o neutrófilo maduro.
As indicações para o uso de filgrastim incluem pacientes com neutropenia
febril, frequentemente observada nos pacientes tratados com quimioterapia
citotóxica.
1.1 RECOMENDAÇÃO
O uso do filgrastim é recomendado em diversos contextos em oncologia, sendo
seus maiores benefícios alcançados com a profilaxia primária e secundária de
neutropenia em pacientes recebendo quimioterapia mielossupressora de alta
intensidade.
2.
ANÁLISE DA SOLICITAÇÃO
2.1 PERGUNTA CLÍNICA ESTRUTURADA.
Paciente: Paciente oncológico.
Intervenção: Filgrastim (fator estimulador de colônia de granulócitos – G-SGF)
como tratamento ou profilaxia de neutropenia.
Comparação: Tratamento oncológico sem o uso de G-SGF.
Desfecho: Sobrevida global, qualidade de vida.
2.2 CONTEXTO
Os fatores de crescimento da linhagem mieloide (como o G-CSF filgrastim)
fazem parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e
ativação funcional das células hematopoiéticas mieloides (progenitoras e
2
maduras). O G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua
administração em humanos promove aumento dose-dependente nos níveis de
neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula
progenitora até o neutrófilo maduro.
Seu uso está indicado para tratar a neutropenia em pacientes que apresentam
mielossupressão, seja ela consequência de doença hematológica, tratamento
quimioterápico ou infecções.
Apesar de outras complicações, particularmente as hemorrágicas, as
complicações infecciosas permanecem como as principais causas de
morbimortalidade nos pacientes com anemia aplástica grave e mielodisplasia,
estando o grau de infecção diretamente relacionado com o grau de
neutropenia. O impacto desta complicação na qualidade de vida dos pacientes
é elevado, bem como os custos para o sistema de saúde. A despeito do efeito
benéfico de G-CSF em desfechos relevantes (aumento do número de
neutrófilos, redução do tempo de neutropenia, e, de modo menos consistente,
redução do número de infecções e de internações hospitalares) os estudos até
o momento não demonstraram diminuição consistente de mortalidade em curto
ou longo prazo.
O tratamento com filgrastim reduz significantemente a incidência, gravidade e
duração da neutropenia e da neutropenia febril frequentemente observada nos
pacientes tratados com quimioterapia citotóxica. Em comparação com os
pacientes que recebem exclusivamente quimioterapia citotóxica, os pacientes
tratados com filgrastim e quimioterapia citotóxica requerem um menor número
de internações, a duração da hospitalização é menor e possuem uma redução
no uso de antibióticos.
A utilização de filgrastim em pacientes com neutropenia crônica aumenta o
número de neutrófilos e diminui o número de processos infecciosos. E em
pacientes com infecção pelo vírus HIV, o uso de filgrastim melhora o número
de neutrófilos e, deste modo, evita reduzir a dose da medicação antirretroviral.
2.3 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA
Filgrastim é uma glicoproteína produzida por técnica de DNA recombinante
pela Escherichia coli. Filgrastim se liga a receptores específicos da membrana
3
de progenitores mieloides, promovendo a proliferação e diferenciação da
linhagem neutrofílica e ativando as funções fagocíticas e citotóxicas de
neutrófilos maduros.
Os fatores estimulantes de colônias recombinantes possuem a mesma
atividade biológica que os de origem endógena. O filgrastim atua sobre as
células progenitoras capazes de formar um tipo de célula diferenciada, o
neutrófilo. O fator estimulante de colônias de granulócitos humano regula a
produção e liberação de neutrófilos a partir da medula óssea.
O filgrastim aumenta consideravelmente o número de neutrófilos no sangue
periférico 24 horas após a sua administração, com um ligeiro aumento dos
monócitos. Este efeito sobre os neutrófilos é dose-dependente.
A função dos neutrófilos humanos produzidos em resposta ao filgrastim é
normal ou pode estar superior à habitual, como verificado ao estudar sua
capacidade de realizar quimiotaxia e fagocitose. Após interromper o tratamento
com filgrastim, a contagem de neutrófilos circulantes diminui em 50% ao final
de 1 a 2 dias e se normaliza em um prazo de 1 a 7 dias.
Informações da bula:1
Filgrastim está indicado:
• Em
pacientes
com
câncer
que
recebem
quimioterapia
mielossupressora: para diminuir a incidência de neutropenia febril e
infecções em pacientes com neoplasias mieloablativas (exceto leucemia
mieloide
crônica
e
mielodisplasia)
que
recebem
tratamento
antineoplásico com drogas citotóxicas associado com uma incidência
significativa de neutropenia febril.
• Em pacientes com câncer submetidos a transplante de medula óssea:
para reduzir a duração da neutropenia em pacientes que recebem
tratamento com quimioterapia mieloablativa seguida de transplante de
medula óssea ou de células tronco periféricas.
• Em pacientes com neutropenia crônica grave (neutropenia congênita
grave, neutropenia cíclica ou neutropenia idiopática): a administração
prolongada de filgrastim está indicada para diminuir a incidência e
duração de complicações da neutropenia (por exemplo: febre, infecções,
úlceras orofaríngeas) em pacientes com neutropenia congênita grave,
neutropenia cíclica ou neutropenia idiopática sintomáticas (histórico de
4
infecções graves ou recorrentes). É necessária uma cuidadosa
diferenciação de outros transtornos hematológicos.
• Na neutropenia associada à síndrome da imunodeficiência adquirida
(SIDA): filgrastim está indicado para o tratamento de pacientes com
SIDA que apresentam neutropenia persistente, associada a infecções
por organismos oportunistas (como citomegalovírus) ou agentes
antirretrovirais (zidovudina, ganciclovir).
Contraindicações:
O filgrastim não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade ao
filgrastim, a proteínas derivadas da E. coli e/ou a qualquer outro componente
do medicamento.
Não deve ser administrado em pacientes portadores de neutropenia congênita
grave (Síndrome de Kostman) que apresentam anomalias citogenéticas.
Não deve administrado 24 horas (1 dia) antes ou após a quimioterapia ou
radioterapia.
Advertências1
Reações alérgicas
Foram notificadas reações alérgicas no início ou durante o tratamento em
menos de 1 em cada 4.000 pacientes tratados com filgrastim, caracterizadas
por sintomas sistêmicos que envolveram pelo menos dois sistemas:
frequentemente pele (rash, urticária, edema facial), sistema respiratório
(dificuldade para respirar, dispnéia) e cardiovascular (hipotensão, taquicardia).
Algumas reações aparecem durante a exposição inicial ao medicamento. As
reações tendem a ocorrer 30 minutos após a administração e podem aparecer
mais frequentemente em pacientes que recebem filgrastim por via intravenosa.
A resolução rápida dos sintomas ocorre na maioria dos casos após a
administração
de
anti-histamínicos,
esteroides,
broncodilatadores
e/ou
adrenalina. Os sintomas reapareceram em mais da metade dos pacientes que
foram expostos novamente ao filgrastim.
Ruptura do baço
5
Em raras ocasiões, foi notificada a ruptura do baço após a administração de
filgrastim, tanto em doadores sadios quanto em pacientes. Alguns destes casos
foram fatais. Nos indivíduos que recebem filgrastim e apresentam dor no
quadrante superior esquerdo do abdômen e/ou dor na cintura escapular deve
ser avaliada a possibilidade de esplenomegalia ou ruptura do baço.
Síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA)
Foram notificados casos de síndrome do desconforto respiratório em pacientes
neutropênicos com sepse que receberam filgrastim e desenvolveram febre,
infiltrados pulmonares ou desconforto respiratório. Deve ser avaliada a
possibilidade de estes pacientes apresentarem SDRA. No caso da presença de
SDRA, deve-se suspender a administração de filgrastim até a resolução da
SDRA e oferecer ao paciente a assistência médica apropriada.
Doença de células falciformes
Foi relacionada ao uso de filgrastim a manifestação de crises graves de
falcização, que em alguns casos levaram à morte de pacientes com doença de
células falciformes. Somente médicos qualificados ou com experiência no
tratamento de pacientes com doença de células falciformes podem prescrever
filgrastim a estes pacientes e somente após uma cuidadosa avaliação dos
potenciais riscos e benefícios.
Pacientes com neutropenia crônica grave
Como não foi estabelecida a eficácia e segurança do filgrastim no tratamento
da neutropenia causada por outras desordens hematopoiéticas (por exemplo,
síndrome mielodisplásica), deve-se confirmar o diagnóstico de neutropenia
crônica grave antes de iniciar o tratamento com filgrastim.
Foram notificados casos de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide
aguda no histórico natural da neutropenia congênita sem tratamento com
citocinas, como também foram observadas anormalidades citogenéticas,
transformação em síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda, nos
pacientes com neutropenia crônica grave tratados com filgrastim. Os pacientes
com neutropenia congênita grave e anomalias citogenéticas não devem
receber filgrastim.
Se os pacientes com neutropenia congênita grave desenvolverem citogenética
anormal ou mielodisplasia, o risco e o benefício de continuar o tratamento com
filgrastim deve ser avaliado cuidadosamente.
6
Outros eventos adversos
Outros eventos adversos associados à administração do fator estimulante de
colônias de granulócitos humano recombinante são listados: hipotensão
transitória, epistaxe, anomalias urinárias (incluindo disúria, proteinúria e
hematúria), osteoporose, exacerbação da artrite reumatóide, vasculite
cutânea, trombocitopenia, anemia, queda transitório da glicemia, aumento
do ácido úrico.
Uso simultâneo de quimioterapia e radioterapia
Não foi estabelecida a segurança e eficácia da administração simultânea de
filgrastim com quimioterapia citotóxica. Devido à potencial sensibilidade das
células mieloides em se dividirem rapidamente após a quimioterapia citotóxica,
o filgrastim não deve ser administrado 24 horas antes e após a administração
da
quimioterapia
citotóxica.
Os
fatores
de
crescimento
devem
ser
descontinuados vários dias antes da quimioterapia e não devem ser
administrados concomitantemente à quimioterapia. Evidências de ECRs
indicam que a mielossupressão é mais profunda quando o G-CSF é
administrado imediatamente antes ou no mesmo dia da quimioterapia2. Pela
mesma razão, G-CSF também não devem ser administrados concomitante à
radioterapia direcionada a sítios contendo medula ativa.
A eficácia do filgrastim não foi avaliada em pacientes que receberam
quimioterapia associada com mielossupressão tardia, com mitomicina C ou
com doses mielossupressoras de antimetabólitos tais como 5-fluoruracila.
Não foi avaliada a segurança e eficácia da administração simultânea de
filgrastim com radioterapia. Deve ser evitado o uso simultâneo de filgrastim
com quimioterapia e radioterapia.
Efeito potencial sobre células malignas
O filgrastim é um fator de crescimento que estimula principalmente os
neutrófilos e seus precursores. No entanto, não se pode descartar a
possibilidade de que o filgrastim atue como um fator de crescimento para
algum tipo de tumor. Em um estudo randomizado versus placebo para avaliar
os efeitos do filgrastim em pacientes com leucemia mieloide aguda submetidos
a quimioterapia de indução, não houve diferença significativa no período livre
de doença ou na sobrevida global. Não foi estabelecida a segurança de
filgrastim em leucemia mieloide crônica e na mielodisplasia.
7
Leucocitose
A administração de filgrastim em doses superiores a 0,3 MUI/kg/dia (3
mcg/kg/dia) aumenta a contagem de leucócitos em até 100 x 109/L ou mais, em
5% dos pacientes, sem que sejam observadas complicações ou eventos
adversos. No entanto, é necessário controlar regularmente a contagem
leucocitária durante o tratamento com filgrastim devido à possibilidade de
aparecerem reações associadas a hiperleucocitose. Se, após o nadir
leucocitário, for observada uma contagem de leucócitos superior a 50 x 109/L, a
administração de filgrastim deve ser imediatamente interrompida.
Outras precauções especiais
A monitorização da densidade óssea está indicada em pacientes com
osteoporose submetidos a tratamento contínuo com filgrastim por mais de 6
meses. Não foram realizados estudos com filgrastim em pacientes com
insuficiência renal ou hepática grave, e, portanto, o uso de filgrastim não é
recomendado neste grupo de pacientes. Do mesmo modo, não se conhece o
efeito de filgrastim nos pacientes com diminuição substancial das células
progenitoras de série mieloide. O filgrastim atua principalmente sobre os
precursores de neutrófilos para exercer seu efeito elevando a contagem de
neutrófilos. Portanto, em pacientes com precursores de neutrófilos reduzidos
(tais como os tratados prolongadamente com radioterapia ou quimioterapia), a
resposta ao filgrastim pode estar reduzida.
A bula disponível no sítio eletrônico UpToDate também alerta para:3
• Hemorragia alveolar: há relatos da ocorrência de hemorragia alveolar,
manifesta como infiltrados pulmonares e hemoptise, em doadores
saudáveis submetidos à mobilização de células progenitoras em sangue
periférico (uso fora de bula para doadores saudáveis); a hemoptise
resolveu após descontinuação da droga.
• Vasculite cutânea: há relatos em pacientes em uso crônico ou com
neutropenia crônica grave; os sintomas geralmente aparecem quando
há aumento da contagem absoluta de neutrófilos e reduzem quando
esta contagem diminui; reduções da dose do filgrastim podem melhorar
os sintomas permitindo a manutenção da terapia.
8
3.
BUSCA
DA EVIDÊNCIA
Base de dados Medline via Pubmed (X)
www.pubmed.gov
Revista Eletrônica Uptodate (X)
www.uptodate.com
Revista Eletrônica Tripdatabase (X)
www.tripdatabase.com
Bib. Cochrane via Bireme (X)
http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt
Busca Manual (X)
4.
RESULTADOS DA REVISÃO DA LITERATURA
Diretrizes internacionais recomendam o uso de G-CSF em diversas situações,
como a profilaxia primária e secundária de neutropenia (induzida por
quimioterapia mielossupressora) e o uso durante a neutropenia febril.
Indicações, benefícios e diretrizes
Profilaxia Primária
A profilaxia primária refere-se ao uso do G-CSF durante o primeiro ciclo de
quimioterapia mielossupressiva com o objetivo de prevenir as complicações
neutropênicas durante os ciclos e reduzir a incidência de neutropenia febril e
internações. A profilaxia primária também pode ser utilizada com o objetivo de
permitir o uso de esquemas quimioterápicos dose-denso ou dose-intenso para
melhorar o prognóstico.
As diretrizes de 2006 da American Society of Clinical Oncology (ASCO), as de
2010 do European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) e as de 2010 da Infectious Diseases Society of America (IDSA) e as
do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam o uso do GCSF como profilaxia primária, quando a incidência antecipada de neutropenia
febril com um determinado tratamento for cerca de 20% ou mais.
Estas recomendações atuais, substituindo o ponto de corte anterior de 40%,
foram motivadas por ensaios clínicos randomizados que demonstraram a
9
custo-efetividade deste ponto de corte atual, uma vez que o tratamento da
neutropenia febril é de alto custo e tipicamente envolve hospitalização.
Há evidências de múltiplos ECRs e metanálises que embasam o benefício da
profilaxia primária em reduzir a frequência de hospitalização para uso de
antibióticos, de infecções documentadas e taxas de neutropenia febril em
adultos. No entanto, o impacto em sobrevida (tanto em curto ou longo prazo)
não está claro:
• Na metanálise que incluiu 3.493 pacientes tratados em 17 ECRs4, a
profilaxia primária esteve associada à redução de: 46% no risco de
neutropenia febril (RR 0,54; IC de 95% 0,43-0,67), 45% no risco de
mortalidade relacionada à infecção (RR 0,55; IC de 95% de 0,33-0,90) e
40% em mortalidade de qualquer causa durante a quimioterapia (RR
0,60; IC de 95% 0,43 – 0,87). Esta metanálise não avaliou o impacto da
profilaxia primária na sobrevida livre de doença ou câncer-específica.
• Outra metanálise de 148 ECRs de profilaxia primária com G-CSF em
pacientes com câncer ou submetidos a transplante de células
hematopoiéticas também encontrou diminuição significante nas taxas de
infecção documentada e neutropenia febril, mas não confirmou a
redução em mortalidade em curto prazo por qualquer causa ou
relacionada à infecção.5
• Uma terceira metanálise6 com enfoque em 61 ECRs comparando
quimioterapia com ou sem G-CSF, que relataram mortalidade por
qualquer causa em pelo menos 2 anos de seguimento, conclui que a
profilaxia primária reduziu de forma discreta, porém estatisticamente
significante, a mortalidade por qualquer causa (RR 0,93; IC de 95%
0,90-0,96). O impacto foi maior (mas também discreto) em ECRs de
terapia dose-densa (RR 0,89; IC 95% 0,85-0,94).
• O risco de neutropenia febril parece ser maior durante os primeiros dois
ciclos de quimioterapia, independente do tipo de tumor ou regime
quimioterápico, levando a dúvidas sobre o benefício do uso do G-CSF
durante todo o tratamento. Somente um ECR com 167 mulheres
recebendo quimioterapia para câncer de mama com risco >20% de
desenvolver neutropenia febril foram randomizadas para receber G-CSF
nos dois primeiros ciclos somente ou em todos os ciclos. O ensaio foi
10
encerrado precocemente porque uma análise interina demonstrou
maior incidência de neutropenia febril nas pacientes que recebiam GCSF somente nos primeiros ciclos (36 versus 10%). Portanto, o uso de
G-CSF como profilaxia primária durante todos os ciclos de
quimioterapia tem sido indicado.
• As diretrizes especificamente recomendam CONTRA o uso rotineiro de
G-CSF
como
profilaxia
primária
em
pacientes
recebendo
quimioterapia com baixa (<10%) probabilidade de neutropenia
febril.
• Algumas situações em que o risco de neutropenia febril situa-se entre 10
e 20%, o uso do G-CSF pode ser indicado:
o Em pacientes recebendo quimioterapia com finalidade curativa,
para reduzir a chance de neutropenia dose-limitante.
o Em pacientes de alto risco tratados com regimes quimioterápicos
menos mielossupressores. O fatores de risco mais associados a
eventos neutropênicos são: idade >65 anos; neutropenia préexistente ou envolvimento extenso de medula óssea; câncer
avançado; status performance ou nutricional ruim; disfunção
hepática ou renal (apesar de a segurança de filgrastim nestas
situações não estar definida, segundo a bula); ou câncer epitelial
de ovário, cirurgia pré-quimioterapia extensa, particularmente se
envolvendo ressecção de intestino. Além destes, as diretrizes do
NCCN incluem como potenciais fatores de risco que devem ser
considerados no risco global de neutropenia: o uso de
quimioterapia ou radioterapia, cirurgia recente ou a presença de
feridas abertas ou infecções vigentes
• Tem sido evitado o uso de CSFs (tanto de granulócitos, G-CSF, como de
granulócitos e mastócitos, GM-CSF) associado à quimioradioterapia de
câncer de pulmão e de cabeça e pescoço. Isto se deve a estudo que
demonstrou maior incidência de morte relacionada ao tratamento em
pacientes que receberam GM-CSF associado à quimioradioterapia para
câncer de pulmão de células pequenas. Há também um estudo de
pacientes com câncer de orofaringe e hipofaringe localmente avançado
que receberam quimioradioterapia com radioterapia hiperfracionada
11
acelerada, associado a G-CSF profilático. Estes pacientes apresentaram
menor controle locorregional da doença.
O benefício da profilaxia primária em crianças é menos claro.
Profilaxia Secundária
A profilaxia secundária refere-se à administração de G-CSF em ciclo de
quimioterapia subsequente a um ciclo no qual a neutropenia febril se
desenvolveu, com o objetivo de reduzir a recorrência de neutropenia no ciclo
atual. Um episódio de neutropenia febril é um fator de risco para desenvolver
neutropenia febril em ciclos subsequentes, com taxas de recorrência em torno
de 50% a 60% dos pacientes. A profilaxia secundária reduz este risco em
aproximadamente 50%.
O conceito de profilaxia secundária também inclui o uso de G-CSF para
acelerar a recuperação da neutropenia devido à quimioterapia, portanto,
prevenindo o atraso da administração de ciclos subsequentes. Não há dados
comprovando o benefício do G-CSF neste contexto e não está claro se seu uso
é de fato necessário nesta situação.
Em ambas as situações de profilaxia secundária, o objetivo é manter a dose
intensa de quimioterapia. No entanto, a redução da dose após um episódio
de neutropenia grave deve ser considerada a primeira opção terapêutica, a não
ser que a quimioterapia esteja sendo administrada para o tratamento de
tumores curáveis (como linfomas, câncer de células germinativas, câncer de
mama em estágio inicial). Em tese, o benefício em mortalidade associado à
quimioterapia curativa fica preservado enquanto as doses não são reduzidas a
níveis críticos. No entanto, nenhum estudo demonstrou melhora da sobrevida
livre de doença ou global quando a profilaxia secundária foi instituída e a dose
da quimioterapia mantida.
As diretrizes da ASCO e do EORTC sugerem que a profilaxia secundária
com G-CSF deve ser limitada a pacientes que apresentaram complicações
neutropênicas (febre, atraso de tratamento) em ciclos prévios de
tratamento (para os quais profilaxia primária não foi recebida) somente se
a redução da dose de quimioterapia possa comprometer os desfechos do
tratamento.
12
Tratamento da neutropenia febril estabelecida
A última indicação do uso do G-CSF em oncologia refere-se ao tratamento da
neutropenia estabelecida. Seu uso neste contexto é controverso.
No paciente afebril, não há indicação do uso do G-CSF quando ele já
desenvolveu neutropenia grave após quimioterapia. Isto foi demonstrado
em um ECR no qual 138 pacientes ambulatoriais afebris com neutropenia
quimio-induzida grave (contagem absoluta de neutrófilos, CAN, ≤ 500/microL)
foram randomizados para receber G-CSF ou placebo até a recuperação da
CAN acima de 5007. A duração da neutropenia foi discretamente mais curta
com G-CSF (2 versus 4 dias), mas não houve impacto na taxa de
hospitalizações ou número de infecções com cultura positiva.
Na neutropenia febril, o uso de G-CSF ainda é controverso. Apesar de alguns
estudos terem demonstrado que a duração da neutropenia, a duração da febre
e o tempo de internação são discretamente reduzidos com o uso do G-CSF,
duas metanálises8 concluíram que não há benefícios em sobrevida. Nestes
pacientes, dor articular ou óssea foram mais comuns nos que usaram G-CSF.
• Devido aos custos dos G-CSF e seus potenciais efeitos adversos
(vide seção 3 desta nota técnica), assim como pela falta de dados de
efeitos consistentes, as diretrizes do IDSA recomendam CONTRA o
uso do G-CSF para pacientes com neutropenia estabelecida, mesmo
com febre.
• A ASCO também recomenda contra o uso rotineiro de G-CSF nos
pacientes já neutropênicos, mas sugere considerar o uso em
pacientes com alto risco de complicações associadas à infecção ou
que têm fatores prognósticos ruins, tais como: expectativa de
neutropenia prolongada (>10 dias) ou profunda (<100 células/microL);
idade
>65
anos;
doença
primária
não-controlada;
pneumonia;
hipotensão; disfunção múltiplas de órgãos (na sepse); infecção fúngica
invasiva; ou estar hospitalizado no momento do aparecimento da febre.
• O NCCN ainda recomenda que o G-CSF seja continuado nos pacientes
que desenvolvem neutropenia febril em vigência do uso do G-CSF
profilático.
Uso de G-CSF e neoplasias secundárias
13
Um último aspecto deve ser ressaltado, que é o risco de fatores de crescimento
estimularem células malignas, piorando a condição existente (como na
leucemia mieloide aguda, LMA) ou desencadeando o aparecimento de outras
neoplasias em indivíduos susceptíveis (como LMA secundária em paciente
com câncer de mama tratada).
Por esse motivo, o uso de antibacterianos e antifúngicos é mais comum do que
o uso de G-CSF em pacientes com LMA recebendo quimioterapia de indução,
uma vez que os mieloblastos malignos expressam receptores para esses
fatores de crescimento.
Diversos estudos observacionais relatam que o uso de G-CSF durante
quimioterapia para outras neoplasias está associado a um risco pequeno, mas
real, de neoplasias mieloides relacionadas ao tratamento, como LMA ou
síndrome mielodisplásica (SMD). A revisão sistemática de 25 ECRs9 de
quimioterapia com ou sem G-CSF para vários tipos de câncer relatou
significantemente mais pacientes com LMA/SMD entre os tratados com G-CSF,
apesar da mortalidade por qualquer causa ter sido menor neste grupo.
Reduções ainda maiores da mortalidade foram observadas em pacientes que
receberam maior intensidade de dose de quimioterapia. Portanto, fica claro que
há um risco de neoplasia mieloide relacionada ao tratamento com G-CSF, mas
a magnitude absoluta deste risco é pequena e o risco é provavelmente
compensado pelos benefícios do G-CSF em permitir melhor tratamento
quimioterápico e menor mortalidade pelo câncer inicial.
5.
CONCLUSÃO
O filgrastim é uma droga eficaz em aumentar a contagem de neutrófilos e
prevenir neutropenia febril em
pacientes
submetidos
à
quimioterapia
mielossupressora, mas seu uso está acompanhado de diversos riscos.
Em oncologia, o uso de G-CSF como o filgrastim dá-se por três maneiras
principais: 1) profilaxia de neutropenia primária; 2) profilaxia de neutropenia
secundária; e 3) tratamento da neutropenia estabelecida.
As evidências para a profilaxia primária são mais consistentes e demonstram
que neste contexto o uso do G-CSF é, no mínimo, custo-efetivo para pacientes
14
com risco de neutropenia estimado acima de 20%. Ou seja, possivelmente há
benefícios, mesmo que pequeno, em sobrevida. Mas, mesmo na ausência de
benefícios em sobrevida, há benefícios na redução dos custos com o
tratamento da neutropenia febril, que geralmente envolve internação hospitalar.
No contexto de profilaxia secundária, as evidências são mais frágeis. Porém,
há consenso entre os diversos conselhos internacionais de especialistas de
que seu uso provavelmente é benéfico e custo-efetivo, especialmente nos
pacientes para os quais a redução ou o atraso da dose de quimioterapia pode
comprometer os resultados no controle da neoplasia.
Para o tratamento da neutropenia estabelecida, o uso do G-CSF não oferece
benefícios consistentes para o paciente afebril e não deve ser utilizado, uma
vez que seu uso oferece diversos riscos. Para os pacientes febris, o uso do GCSF pode ser benéfico nos pacientes com maiores riscos de complicação
infecciosa ou que permanecem neutropênicos e febris após o início dos
antibióticos apropriados.
O filgrastim não deve ser utilizado em associação à quimioradioterapia do
câncer de pulmão e de cabeça e pescoço. Também não deve ser utilizado o GCSF concomitantemente à quimioterapia ou à radioterapia, devendo-se
aguardar alguns dias entre eles.
O uso do G-CSF pode estar associado a neoplasias mieloides secundárias, em
geral de curto período de latência, o que deve ser cuidadosamente
monitorizado.
6.
RECOMENDAÇÕES
O uso do filgrastim é recomendado em diversos contextos em oncologia, sendo
seus maiores benefícios alcançados com a profilaxia primária e secundária de
neutropenia em pacientes recebendo quimioterapia mielossupressora de alta
intensidade.
15
7.
REFERÊNCIAS
1
Bula
de
medicamento:
Filgrastim.
Disponível
em:
<
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTr
ansacao=4858292013&pIdAnexo=1657734 >.
2
SKARLOS, D. V. et al. Pegfilgrastim administered on the same day with
dose-dense adjuvant chemotherapy for breast cancer is associated with
a higher incidence of febrile neutropenia as compared to conventional
growth factor support: matched case-control study of the Hellenic
Cooperative Oncology Group. Oncology, v. 77, n. 2, p. 107-12, 2009.
ISSN 0030-2414.
3
Filgrastim:
Drug
information.
2014.
Disponível
em:
<
http://www.uptodate.com/contents/filgrastim-druginformation?source=see_link >.
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