Doença Inflamatória Intestinal: Novas perspetivas de tratamento
Propaganda
Doença Inflamatória Intestinal: Novas perspetivas de tratamento João Pereira da Silva Serviço de Gastroenterologia Instituto Português de Oncologia de Lisboa, EPE Declaração de Interesses • Apoio Congressos: MSD, Falk Pharma, Pharmakern, Abbvie. • Advisory Boards: Abbvie Sumário • Doença Inflamatória Intestinal: Situação Actual • Novas Perspectivas: 1. Novas Estratégias Terapêuticas; 2. Novos Objetivos Terapêuticos; 3. Novos fármacos. Caso Clínico: Introdução • PAB, sexo masculino, 52 A. Jurista, casado. • Tabagismo 15 UMA, até há 2 A. Sem história familiar de DII ou CCR. • Diarreia crónica e supuração perianal com início em 2011. 19/1/2012 Hemoglobina (g/dL) 11,1 Leucocitos 8130 Plaquetas 540.000 PCR (mg/dL) 3,44 Coproculturas Negativas Toxina Cdiff Negativa Serologia VIH Negativa Teste Mantoux Positivo (16 mm) Caso Clínico: Introdução Caso Clínico: Introdução Diagnóstico ? Doença Inflamatória Intestinal • Duas entidades distintas: Doença de Crohn e Colite Ulcerosa • Doença Autoimune de etiologia ainda não esclarecida. • Incidência: 2ª - 3ª década. Prevalência: 0,3- 0,5 % população. • Doença Crónica, períodos agudização e remissão. • Incapacidade significativa. Doença Inflamatória Intestinal: Fisiopatologia 1 2 3 4 1. Aumento permeabilidade mucosa 2. Alteração imunidade inata intra-celular (NOD) 3. Reconhecimento inadequado pelas células dendríticas 4. Indução de resposta imune (Th-1, Th-17: DC Th2: CU) Baumgart D, Lancet 2007 Doença Inflamatória Intestinal: Fisiopatologia 5 5: Produção IL pro-inflamatórias pelos linfócitos activados. 6: Recrutamento de linfócitos e monócitos por adesão ao endotélio (VCAM, ICAM, integrinas) 6 Baumgart D, Lancet 2007 Doença Inflamatória Intestinal: Introdução Doença de Crohn Colite Ulcerosa • Atingimento de qq segmento tubo digestivo • Envolvimento descontínuo • Fenotipos inflamatório, estenosante e penetrante. • Atingimento perianal (fissuras, fístulas) • Atingimento exclusivo cólon • Envolvimento contínuo, do recto proximalmente • Sem manifestações penetrantes ou doença perianal complexa. Doença Inflamatória Intestinal: Introdução Doença de Crohn Colite Ulcerosa Caso Clínico • Doença de Crohn? • Colite Ulcerosa? • Doença de refluxo entero-gástrica grave? • Úlceras varicosas digestivas? Caso Clínico • Doença de Crohn? • Colite Ulcerosa? • Doença de refluxo entero-gástrica grave? Temas a abordar pelos • Úlceras varicosas digestivas? próximos oradores Terapêutica? Terapêutica: Introdução • • • • Corticóides Salicilatos (sulfassalazina, messalamina) Imunossupressores (azatioprina, 6-mercaptopurina) Anticorpos monoclonais: Anti-TNF Terapêutica: Introdução • • • • Corticóides Salicilatos (sulfassalazina, messalamina) Imunossupressores (azatioprina, 6-mercaptopurina) Anticorpos monoclonais: Anti-TNF Tx Indução Doença Activa Tx Manutenção Remissão Clínica Remissão Clínica Terapêutica: Corticóides Indução Remissão Colite Ulcerosa Doença Crohn ++ -- ++ -- Terapêutica: Corticóides Colite Ulcerosa Doença Crohn ++ -- ++ -- Indução Remissão • Resposta clínica rápida • Eficaz na DC e CU • Formulação com menos efeitos secundários (budesonido) Terapêutica: Corticóides Colite Ulcerosa Doença Crohn ++ -- ++ -- Indução Remissão • Resposta clínica rápida • Eficaz na DC e CU • Formulação com menos efeitos secundários (budesonido) • Efeitos secundários ↑ ↑ ↑ • Risco infeções • Sem benefício na manutenção remissão Terapêutica: Salicilatos Indução Remissão Colite Ulcerosa Doença Crohn ++ ++ - Terapêutica: Salicilatos Colite Ulcerosa Doença Crohn ++ ++ - Indução Remissão • Disponíveis em formas PO e PR • Segurança Terapêutica: Salicilatos Colite Ulcerosa Doença Crohn ++ ++ - Indução Remissão • Disponíveis em formas PO e PR • Segurança • Indicada apenas na CU ligeira a moderada . Imunossupressores: Azatioprina, 6MP Indução Remissão Colite Ulcerosa Doença Crohn -++ -++ Imunossupressores: Azatioprina, 6MP Colite Ulcerosa Doença Crohn -++ -++ Indução Remissão • Eficácia longo prazo na manutenção remissão. • Custo. Imunossupressores: Azatioprina, 6MP Colite Ulcerosa Doença Crohn -++ -++ Indução Remissão • Eficácia longo prazo na manutenção remissão. • Custo. • Ineficaz na indução da resposta. • Toxicidade hematológica, hepática, PA. • Risco ↑ infeções virais. Terapêutica: Anticorpos anti-TNF • Infliximab: Ac quimérico, EV. • Adalimumab: Ac humanizado, SC. • Certolizumab: Ac humanizado pegilado, SC. • Golimumab: Ac humanizado, SC (só na Nielsen O, NEJM 2013 CU). Terapêutica: Anticorpos-anti-TNF Indução Remissão Colite Ulcerosa Doença Crohn +++ ++ +++ ++ Terapêutica: Anticorpos-anti-TNF Colite Ulcerosa Doença Crohn +++ ++ +++ ++ Indução Remissão • Elevada eficácia na indução e manutenção de DC e CU • Eficaz no manejo de formas graves de DII: doença perianal, CU grave/fulminante. Terapêutica: Anticorpos-anti-TNF Colite Ulcerosa Doença Crohn +++ ++ +++ ++ Indução Remissão • Elevada eficácia na indução e manutenção de DC e CU • Eficaz no manejo de formas graves de DII: doença perianal, CU grave/fulminante. • Perda de resposta a médio prazo (< 50 % em remissão após 12 M → Formação Ac anti-fármaco). • Infeções (tuberculose, outras) • Risco reações infusionais Caso Clínico • Fev/2012: Prednisolona 60 mg/dia + azatioprina 50 mg/dia + isoniazida (Tuberculose latente). Caso Clínico • Fev/2012: Prednisolona 60 mg/dia + azatioprina 50 mg/dia + isoniazida (Tuberculose latente). Melhoria clínica, ↓ PCR Caso Clínico • Fev/2012: Prednisolona 60 mg/dia + azatioprina 50 mg/dia + isoniazida (Tuberculose latente). Melhoria clínica, ↓ PCR • Abril/2012: Toxicidade hepática á AZA; ↑ Actividade e PCR prednisolona < 30 mg/dia Caso Clínico • Fev/2012: Prednisolona 60 mg/dia + azatioprina 50 mg/dia + isoniazida (Tuberculose latente). • Maio/2012: STOP Azatioprina Indução com infliximab 5 mg/kg + MTX 15 mg/semana IM Melhoria clínica, ↓ PCR • Abril/2012: Toxicidade hepática á AZA; ↑ Actividade e PCR prednisolona < 30 mg/dia Remissão clínica, CDAI < 150, PCR 0,7 Terapêutica: Estratégia convencional Ordás I, Gut 2011 Terapêutica: Estratégia convencional Ordás I, Gut 2011 Terapêutica: Estratégia convencional Anti-TNF tx inicial? IFX + AZA ou só IFX ? Todos os doentes? Ordás I, Gut 2011 Terapêutica: Alternativas Terapêuticas Ordás I, Gut 2011 Terapêutica: Alternativas Terapêuticas Ordás I, Gut 2011 Step-up vs top-down RCT, N= 133, DC não tratada. IFX (3 infusões) + AZA vs Corticoides → AZA → IFX D´Haens, Lancet 2008 Terapêutica combinada vs monoterapia RCT, N= 508, DC moderada/grave AZA vs IFX vs IFX + AZA Colombel JF, NEJM 2011 Estratificação de Risco Estratificação de Risco Estratificação de Risco Estratificação de risco Factores risco para curso agressivo: • Idade < 40 anos ao diagnóstico (OR 2,1) • Doença Perianal (OR 1,8) • Necessidade corticoides 1º ano doença (OR 3,1) Beaugerie L, Gastroenterology 2007 Estratificação de risco Factores risco para curso agressivo: • Idade < 40 anos ao diagnóstico (OR 2,1) • Doença Perianal (OR 1,8) • Necessidade corticoides 1º ano doença (OR 3,1) Beaugerie L, Gastroenterology 2007 Estratificação de Risco • Outros factores clínicos: Perda peso, tabagismo, doença extensa delgado, atingimento tubo digestivo alto. • Factores genéticos: Mutação NOD2/CARD15, largo etc… • Factores serológicos: ASCA +, OmpC +, Cbir2 +, ALCA+, etc… • Gravidade das lesões endoscópicas Caso Clínico • Doença Perianal, corticoides no 1º ano, atingimento do tubo digestivo alto. • Corticodependência • Lesões endoscópicas graves Caso Clínico • Remissão clínica mantida. 3-11-2014 Hemoglobina (mg/dL) 15,4 PCR (mg/dL) 0,65 Caso Clínico • Remissão clínica mantida. 3-11-2014 Hemoglobina (mg/dL) 15,4 PCR (mg/dL) 0,65 Caso Clínico • Remissão clínica mantida. 3-11-2014 Hemoglobina (mg/dL) 15,4 PCR (mg/dL) 0,65 Optimização da terapêutica AZA: 2,0-2,5 mg/kg/dia. IFX: 5-10 mg/kg ADA: 40 mg Variabilidade marcada na biodisponibilidade… Níveis séricos de Anti-TNF • Correlação significativa com a resposta à indução e duração de resposta. Karmiris K, Gastroenterology 2009 Presença de Anticorpos neutralizantes • Anticorpos formados contra o fármaco (ATI= antibodies to infliximab); • Presença associada a perda de resposta e reações infusionais. Ben-Horin S, Gut 2014 ATI e imunossupressão combinada Ben-Horin, Gut 2014 Terapêutica dirigida por níveis de Anti-TNF Vermiere S, Gut 2013 Vermiere S, Gut 2013 Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs … • Remissão Clínica = Scores Clínicos DC: CDAI CU: Score Mayo Doença perfurante: PDAI Largo etc Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck, Baron, UCDAI,… Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs … • Remissão Clínica = Scores Clínicos DC: CDAI CU: Score Mayo Doença perfurante: PDAI Largo etc Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck, Baron, UCDAI,… Objeticos Terapêuticos: Remissão Clínica vs … • Remissão Clínica = Scores Clínicos DC: CDAI CU: Score Mayo Doença perfurante: PDAI Largo etc Harvey-Bradshaw, Powell-Tuck, Baron, UCDAI,… Cicatrização Mucosa Variável independente associada a: • Menos agudizações; • Menos internamentos; • Menos cirurgias/ostomias; • Melhor QoL; • Menor incidência neoplasias. Cicatrização mucosa ≠ Remissão Clínica Estudo SONIC: • 47 % dos doentes com remissão clínica apresentavam lesões endoscópicas (26 S) • 50 % dos doentes com cicatrização da mucosa apresentavam CDAI > 150 (26 S) Peyrin-Biroulet L, Gut 2014 Cicatrização mucosa ≠ Remissão Clínica Estudo SONIC: • 47 % dos doentes com remissão clínica apresentavam lesões endoscópicas (26 S) • 50 % dos doentes com cicatrização da mucosa apresentavam CDAI > 150 (26 S) Peyrin-Biroulet L, Gut 2014 Novos Fármacos Baumgart D, Lancet 2007 Novos Fármacos 1 2 3 4 1. Aumento permeabilidade mucosa 2. Alteração imunidade inata intra-celular (NOD) POTENCIAÇÃO IMUNIDADE INATA (G-CSF, GM-CSF) 3. Reconhecimento inadequado pelas células dendríticas 4. Indução de resposta imune (Th-1, Th-17: DC Th2: CU) IMUNOMODULAÇÃO (VISILIZUMAB, RITUXIMAB, ABATACEPT) Baumgart D, Lancet 2007 Novos fármacos Baumgart D, Lancet 2007 Novos fármacos 5 6 5: Produção IL pro-inflamatórias pelos linfócitos activados. ANTICORPOS ANTI-IL (anti-TNF, anti-IL12, antiIL23, anti-IL2, etc) 6: Recrutamento de linfócitos e monócitos por adesão ao endotélio (VCAM, ICAM, integrinas) ANTICORPOS ANTI-INTEGRINA, ANTI-CCR9. Baumgart D, Lancet 2007 Danese S, Gut 2013 Danese S, Gut 2013 Considerações finais Considerações finais • Terapêutica combinada e personalizada (estratificação clínica/serológica/genét ica). • Individualizada (níveis séricos) Alteração da história natural da doença Obrigado pela vossa atenção Médico Doente
