Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Lucio Crinò, MD: Olá, bem vindo a este programa! Sou Lucio Crinò, Médico Oncologista de Perugia, Itália. Hoje, estou aqui para discutir o paradigma de tratamento atual para câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC). Reúno-me com um grupo de colegas: Tony Mok da Chinese University de Hong Kong, Luis Paz-Ares Rodriguez do Instituto de Biomedicina de Sevilla na Espanha, e Martin Reck do Grosshansdorf Hospital na Alemanha. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Discutiremos o tratamento de NSCLC não escamoso, que engloba uma ampla diversidade de doenças. Os avanços mais interessantes neste campo nos anos recentes foram os achados de que algumas destas doenças são provocadas por oncogenes específicos. Tony, qual a sua opinião? www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Tony Mok, MD: Obviamente, a importância do câncer de pulmão relacionado a um oncogene direcionador é que podemos ter tratamentos específicos. Temos resultados superiores com inibidores da tirosina quinase (TKIs) do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) comparados com a quimioterapia padrão. Porém, mesmo na Ásia, em uma população muito específica, seletiva, a incidência é apenas cerca de 40%. Na população caucasiana, é provavelmente bem menor. A pergunta é: como você gerencia o restante dos pacientes? Martin Reck, MD, PhD: Acho esta pergunta muito importante. Ficamos felizes quando podemos identificar um paciente com uma mutação de EGFR por exemplo, mas temos que admitir que 85 a 90% de nossos pacientes não têm esta alteração oncogênica. Dr Crinò: Ainda tratamos a maioria de nossos pacientes com quimioterapia. Luiz, quais os primeiros regimes de primeira linha atuais usados na Europa e nos Estados Unidos? www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Luis Paz-Ares Rodriguez, MD, PhD: Para a maioria de nossos pacientes sem mutações direcionadas, tipicamente usamos quimioterapia. O padrão atual de cuidados é uma combinação de quimioterapia com agente de platina e um agente da chamada terceira geração, como vinorelbina, pemetrexed, ou gemcitabina. Em alguns casos, também usamos um regime triplo com carboplatina, paclitaxel, e bevacizumab, por exemplo. Tipicamente damos aos pacientes quatro a seis ciclos de tratamento de indução. Esta tem sido a prática tradicional por muitos anos. Recentemente, obtivemos dados sobre tratamento contínuo por mais de quatro ciclos e isto é parte do que estaremos discutindo hoje. Dr Crinò: Sim, orientações científicas recomendam o número de ciclos para usar em tratamento de primeira linha. Em regimes contendo cisplatina, orientações recomendam um máximo de seis ciclos de cisplatina, senão, a toxicidade na medula óssea pode se tornar um problema. Na maioria das orientações, quatro é o número médio de ciclos recomendados. Em que casos você continua o tratamento até seis ciclos? www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Mok: Acho que contanto que o paciente esteja se beneficiando da quimioterapia dupla, não há motivo para parar. Obviamente, se houvesse toxicidade, o tratamento teria sido interrompido antes. Se há toxicidade limitada e a eficácia é constatada, acho que não há motivo para não continuar até seis ciclos. Você levantou a questão de devermos ou não parar em quatro ciclos e continuar a manutenção ou se devemos fazer seis ciclos. Em minha prática diária, se o paciente está indo bem, eu administraria a ele seis ciclos de quimioterapia. Dr Reck: Acho que existe uma minoria de pacientes, aproximadamente 10 ou 20%, que estão indo bem e ainda se beneficiam da quimioterapia após quatro ciclos. Porém, para a maioria dos pacientes, a melhor eficácia no tratamento tende a ser observada através dos primeiros quatro ciclos de quimioterapia. Acho que a evidência para continuar até seis ciclos, se você constatar algum sinal de aumento da toxicidade, ela é baixa. Dr Paz-Ares Rodriguez: No passado, costumava usar apenas quatro ciclos para a maioria dos pacientes. Porém, em alguns pacientes que estão em boa forma e que responderam bem, eu usei seis ciclos. Recentemente, devido aos resultados dos estudos de manutenção de continuação, tendo a parar a platina após quatro ciclos. O motivo para isso é que sinto que posso correr o risco do paciente não ser um candidato ideal para terapia de manutenção. Nem sempre é fácil prever se um paciente terá alguma toxicidade durante o quinto ou sexto ciclo. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Crinò: Você acha que, em nossa prática diária, a taxa de resposta pode ser melhorada apenas continuando a quimioterapia? Dr Mok: Não discordo de nenhuma de suas afirmações. Porém, qual o grau de qualidade de nossas avaliações de resposta? Somos realmente capazes de avaliar benefícios usando tomografia computadorizada (TC) ou tomografia de emissão de positron (PET)? Concordo com os critérios RECIST de que a maioria dos encolhimentos tumorais ocorrem nos primeiros três a quatro ciclos. Quais os benefícios depois disso? Há ainda uma quantidade significante que não sabemos. Obviamente, a recomendação de quatro a seis ciclos é para regimes mais antigos. Não estou dizendo que devemos dar a todos os pacientes seis ciclos, mas se eu vir um paciente que se beneficiaria de ciclos adicionais e que não tem problemas de toxicidade adversa, não há nada de errado em administrar um sexto ciclo. Dr Reck: Concordo completamente. Os pacientes devem ser considerados individualmente. Acho que o argumento de Luis é fundamental aqui. É muito importante que o paciente seja mantido em forma para a www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático terapia de manutenção. Na minha prática, o quinto ciclo é às vezes o ciclo crítico. Este é o ciclo durante o qual os pacientes têm toxicidade e perdem a capacidade de receber terapia de manutenção. Dr Crinò: O cenário atual é um pouco diferente. No passado, não tínhamos tantas drogas disponíveis para a histologia não escamosa. Porém, hoje, temos agentes que podem ser usados por períodos mais longos. Precisamos manter os pacientes em boa condição sem toxicidade significante. Desde o começo do tratamento, também temos que considerar quais agentes usar para indução e quais pacientes são adequados para tratamento de manutenção. Dr Paz-Ares Rodriguez: Ao examinar os estudos de manutenção, a diferença nos resultados não é tipicamente observada nos primeiros meses após o tratamento, mas é notada mais tarde, após seis meses ou mais. Isto sugere que fornecer mais dois ciclos pode não ser tão importante. Os pacientes que estão realmente se beneficiando são os que recebem seis, oito ou mesmo 12 ciclos de terapia. Dr Crinò: Você levantou um ponto muito importante. Como decidimos quais pacientes são candidatos para www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático tratamento de manutenção? Fornecemos quimioterapia de indução a pacientes com bom status de desempenho. Como planejamos seguir o tratamento de indução com tratamento de manutenção? Dr Reck: Isto é parte do problema que enfrentamos com os estudos nos quais todos os pacientes com regressão ou estabilização da doença e bom status de desempenho devem ser candidatos para terapia de manutenção. A realidade clínica é, de certa forma, diferente. Pessoalmente, recomendo tratamento de manutenção para pacientes nos quais vi algum benefício no tratamento de indução. Isto pode ser um alívio dos sintomas ou regressão radiológica. Isto é bem mais complexo do que nos estudos recentes. Dr Mok: Por outro lado, temos que entender que a doença estável é uma definição ligeiramente artificial. Mesmo no ambiente clínico, podemos ver um paciente com uma redução de 20% da doença. Muitos destes pacientes realmente se beneficiam em termos de melhoria dos sintomas e qualidade de vida e são candidatos para a manutenção. Clinicamente, não uso os critérios RECIST estritamente aqui; porém, na pesquisa, devem ser usados. Muitas das decisões tomadas nas quais os candidatos deviam receber terapia de manutenção são baseadas em “intuições”. Se um paciente pode ser beneficiar da manutenção, então consideraria fornecer terapia de manutenção. Dr Crinò: Luis, você foi o investigador principal do estudo de manutenção PARAMOUNT. Como este estudo foi incorporado à sua prática clínica? www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Paz-Ares Rodriguez: Infelizmente, um dos problemas com este estudo é que não procuramos um biomarcador para nos ajudar a identificar quais pacientes se beneficiariam da manutenção contra aqueles que não. Portanto, agora, ao decidir sobre a manutenção, tentamos determinar os benefícios potenciais da terapia de manutenção e o risco para o paciente que não recebe manutenção. Levamos em consideração como os pacientes se sentem, o quanto estão cansados da quimioterapia de indução, e se precisam de "férias das drogas”. Consideramos se o paciente é sintomático ou não, e quanto a doença afeta o paciente. Todos esses fatores me ajudam a tomar uma decisão. Se o paciente está em boa forma sem toxicidade e não quer arriscar uma progressão da doença porque está interrompendo o tratamento, tendo a fornecer terapia de manutenção, particularmente a continuação da terapia, uma vez que esta estratégia permite que algumas drogas sejam economizadas para o futuro. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Mok: Posso fazer uma pergunta sobre as chamadas “férias”? Encontrei alguns pacientes que dizem: “Terminei meus quatro ciclos e não ligo para a manutenção, mas me dê um tempo de dois meses no tratamento.” Eles não querem a terapia de manutenção imediatamente após a indução, como no estudo PARAMOUNT. Os pacientes querem uma pausa de dois meses ou até mesmo três meses. Você permite isso? Dr Paz-Ares Rodriguez: O problema com uma pausa de três meses é que metade destes pacientes progridem. O que tendo a fazer com tais pacientes é fornecer a eles terapia de manutenção a cada quatro semanas ao invés de a cada três semanas, embora não tenha muitos dados em apoio a isso. Dou a eles um tempo adicional entre ciclos de manutenção. Dr Reck: Acho que isso é um bom conceito. Em nosso hospital, somos ligeiramente flexíveis com pacientes que recebem seis ou sete meses de quimioterapia. Aumentamos o esquema de manutenção para cada quatro semanas. Geralmente, acho que a percepção dos pacientes em relação à terapia de manutenção é muito boa. Os pacientes ficam felizes porque algo pode ser feito para controlar sua doença e também têm medo de interromper o tratamento. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Paz-Ares Rodriguez: Podemos lembrar que, na oncologia colorretal, nunca interrompemos o tratamento. Os médicos nunca dizem ao paciente, “Vou fornecer a você quatro ciclos de terapia”. Eles começam o tratamento talvez duplo ou triplo, e após alguns meses, retiram-se algumas drogas, como a oxaliplatina devido à sua toxicidade cumulativa, e continuam com outros agentes. Da mesma forma, acho muito importante informar ao paciente que será fornecido o melhor tratamento para ele, e, portanto, talvez não devamos pensar em um número fixo de ciclos. Dr Crinò: É claro que estamos em uma situação de avanço contínuo. No passado, era impossível até mesmo considerar manter os pacientes com NSCLC não escamoso em terapia que durasse por tantos meses. Agora, temos experiências em usar agentes como pemetrexed por 25 ou até mesmo 30 ciclos de terapia. Quais tipos de eventos adversos você vê durante a fase de manutenção? Quais são os efeitos colaterais mais importantes e relevantes do tratamento de manutenção? Dr Paz-Ares Rodriguez: Olhando os dados, a toxicidade não é o grande problema com a terapia de manutenção. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático A toxicidade de grau 3-4 não é frequente e é observada em menos de 5% dos pacientes. Eventos adversos de grau 1-2 ocorrem em cerca de 20% dos pacientes, e são tipicamente astenia, vômitos ou náuseas, com não mais de 10% de taxa de incidência para cada um desses eventos. Em minha opinião, o problema principal é edema. Alguns pacientes têm edema, particularmente após seis ou sete semanas, e não é fácil para gerenciar e é, de certa forma, problemático para os pacientes. O outro problema, para mim, é conjuntivite. Dr Reck: Eu concordo. Este é um dos efeitos colaterais mais importantes com o uso crônico. Dr Crinò: Discutimos a experiência que temos na Europa com pemetrexed, mas este não é o único agente usado para terapia de manutenção. Na América do Norte e Europa, também temos a experiência com o bevacizumab de anticorpo monoclonal, que está sendo fornecido a pacientes que respondem por longos períodos de tempo. Que experiência você tem com este agente em terapia de manutenção? www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Reck: Com relação à tolerabilidade do bevacizumab, a manutenção está normal. Não observamos nenhuma toxicidade substancial. A única coisa a ser monitorada é a hipertensão. O uso crônico de bevacizumab pode aumentar a incidência de hipertensão nos pacientes. Além da hipertensão, não vimos nenhuma outra toxicidade substancial da manutenção com bevacizumab. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Mok: Acho que o maior dilema é que, se um paciente iniciar uma terapia dupla baseada em platina com bevacizumab, quando a manutenção for fornecida, as opções são bevacizumab isoladamente, manutenção do agente simples sozinho, ou ambos. Até o momento, dados diretos e comparativos mostrando a opção mais eficiente ainda não existem. No início do tratamento, ao escolher a terapia de primeira linha, deve-se decidir inclui ou não o bevacizumab. Então, o problema de decidir qual o agente de manutenção é evitado. Obviamente, a decisão dependerá da situação econômica, do sistema de cuidados de saúde e outros fatores. Dr Crinò: Sua opinião é de que a escolha do agente de manutenção depende do que é escolhido para terapia de primeira linha. Se você iniciar com bevacizumab, carboplatina e paclitaxel, é natural continuar com a manutenção usando bevacizumab. Senão, como em muitos países da Europa, o regime de indução é baseado em platina e pemetrexed, e, portanto, isto é seguido por manutenção com pemetrexed. Você sente que há diferenças em termos de eficácia? Dr Reck: As perguntas que temos agora são como combinar pemetrexed com outros agentes, e se devemos combiná-lo com cisplatina ou carboplatina. Já vimos dados favoráveis do estudo PARAMOUNT usando pemetrexedina em combinação com cisplatina. Porém, nem todos os pacientes com NSCLC não escamoso www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático avançado são adequados para cisplatina. Quais são nossas opções para pacientes não adequados para cisplatina, mas adequados para carboplatina? Qual o regime de indução ideal? É o regime “Sandler”¹ ou outra quimioterapia baseada em cisplatina com bevacizumab? Se for, então será lógico seguir com a manutenção com bevacizumab. Esta é uma discussão em andamento. Não vimos nenhum dado conclusivo abordando estas questões. Dr Mok: Como investigador principal do estudo PARAMOUNT discutiria contra o estudo POINTBREAK? Dr Paz-Ares Rodriguez: Sinto que o estudo POINTBREAK foi um pouco ambicioso. Em um estudo simples, é difícil abordar um conjunto multifatorial complexo de cinco questões reunidas. Bem no final, foi difícil mostrar alguma diferença. Na verdade, examinando este estudo, a fase de manutenção teve muito pouco impacto sobre o resultado principal. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático O estudo foi terminado com 60 ou 70% de óbitos. Porém, a maioria dos óbitos ocorreram em pacientes que não eram candidatos a terapia de manutenção. O objetivo principal do estudo não foi muito influenciado pela fase de manutenção. Minha conclusão seria que, ao usar um regime com base em carboplatina, que não é a melhor escolha na minha opinião, não há diferença entre carboplatina, paclitaxel mais bevacizumab versus carboplatina, pemetrexed mais bevacizumab. Esta é minha opinião apenas para regimes de indução. Permaneço incerto sobre o componente da manutenção. Dr Crinò: Tony, em algum momento você levantou a questão da economia. Você acha que fatores econômicos são um problema ao escolher uma terapia de manutenção? Dr Mok: Uma série de fatores diferentes devem ser considerados ao decidir se algo é eficiente em relação a custo, incluindo o paciente individual. Tenho uma jovem paciente que esteve em manutenção por 24 meses. Não me diga que sua terapia de manutenção não teve efeito sobre ela, porque ela está viva e pode cuidar de seu filho pequeno. Individualmente, o benefício é óbvio, não importando o custo. Observando em escala global, pode ser um pouco diferente. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Crinò: Até agora, conversamos sobre tratamento de manutenção contínua, que usa uma droga que era parte do regime inicial. Há também outro tipo de terapia de manutenção chamado manutenção de troca, que usa uma droga para manutenção que não era parte do regime de tratamento inicial. Temos experiências com erlotinib, assim como gemcitabina e docetaxel, como drogas de manutenção de troca. O que você acha dessas diferentes estratégias, manutenção de troca ou manutenção contínua? Dr Paz-Ares Rodriguez: É útil ter alternativas que mostraram ser eficientes. Não acho que haja uma grande diferença em termos de magnitude de benefício entre continuação e manutenção de troca. Intuitivamente, prefiro a manutenção de continuação porque guardo a outra droga para mais tarde, particularmente se o paciente tolerou uma droga e está mostrando uma boa resposta, então por que devo trocar para uma droga diferente? Porém, há alguns pacientes que são bons candidatos para a troca; por exemplo, um paciente que começou na quimioterapia, mas no ciclo dois descobrimos ter uma mutação EGFR. Após o ciclo quatro, não o ciclo cinco, eu forneceria a ele manutenção com erlotinib. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Mok: Por que não esperar até a progressão e então iniciá-lo no TKI? Dr Paz-Ares Rodriguez: Minha sensação ao olhar para sobrevivência livre de progressão (PFS), é que a magnitude é muito maior do que quando comparada aos regimes. Dr Mok: Tendo a concordar com você. Porém, não há dados suficientes. Sinto que os pacientes que têm menor volume tumoral tendem a ter PFS mais longa. Se pudermos induzir uma resposta tumoral com a quimioterapia e ter uma baixa carga tumoral, então a manutenção TKI provavelmente será o melhor benefício. Isso pode explicar por que um benefício de sobrevivência foi mostrado no estudo FASTACT-2². Dr Reck: Esta é uma discussão muito difícil para se ter com um paciente, informando-o que tem a mutação do receptor EGFR e deve esperar o tratamento. Dr Crinò: Martin, gostaria de dizer algumas palavras sobre a experiência SATURN usando agentes-alvo em populações não selecionadas de pacientes. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Reck: SATURN-1 foi um estudo no qual pacientes receberam quatro ciclos de quimioterapia de indução com platina, seguidos por uma oportunidade de usar manutenção de troca com erlotinib ou um placebo. O objetivo primário era a PFS, que foi positiva. A sobrevivência geral também foi positiva, favorecendo pacientes que receberam erlotinib. O problema era um efeito ligeiramente diferencial relacionado à eficácia do tratamento de indução. O benefício na maioria dos pacientes foi visto naqueles com estabilização da doença, e este foi o motivo para a escolha do erlotinib neste caso. Estou hesitante sobre isso porque se eu vir este tipo de benefício do tratamento em um grupo de pacientes com doença estabilizada onde há apenas controle marginal do tumor, vou pensar que mudar o tratamento é importante. Da minha perspectiva, este é um tratamento precoce de segunda linha ao invés de terapia de manutenção. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Dr Crinò: Obrigado. Acho que abordamos muitos tópicos nesta interessante discussão. Espero que vocês tenham gostado do programa e que dúvidas tenham surgido. É claro que estamos fazendo progresso no tratamento de adenocarcinoma não escamoso ou NSCLC não escamoso. Agora temos novos paradigmas em tratamento de indução e manutenção. Há um uso cada vez maior de tratamento de manutenção em adenocarcinomas. A terapia para câncer de pulmão seguirá a de outros cânceres, como câncer colorretal e de mama, onde a doença dos pacientes pode ser controlada por terapia a longo prazo. www.medscape.org/viewarticle/805542 Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção em NSCLC Não Escamoso Metastático Quero agradecer a todos vocês por esta discussão interessante, e também a todos os que compareceram a este programa. Obrigado. Referências 1. Sandler A, et al. Paclitaxel–carboplatin alone or withbevacizumab for non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24):2542-2550. 2. Mok TS, et al. Biomarker analysis and overall survival (OS) from the randomized, placebo-controlled, phase 3, FASTACT-2 study of intercalculatederlotinib with first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: European Society for Medical Oncology 2012 Congress;September 28-October 2, 2012; Vienna, Austria.Abstract 1226O. Esta transcrição foi editada para melhor estilo e clareza. www.medscape.org/viewarticle/805542