XIII JORNADA DE ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO – JEPEX 2013 – UFRPE: Recife, 09 a 13 de dezembro. MELOXICAM – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE LITERATURA E BULAS DO MERCADO Mayara Costa de Medeiros1, Jéssica Martins de Andrade 2, Soraia Alves Buarque2, Rafaela de Melo Tavares 2, Ramona Bastos Bernardo2, Daniela Maria Bastos de Souza 3, George Chaves Jimezes3 Introdução Os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) são medicamentos que possuem propriedades analgésica, antitrombótica, anti-inflamatória e antiendotóxica, podendo atuar também no Sistema Nervoso Central (SNC), promovendo ação antipirética e analgésica. Seus efeitos decorrem, principalmente, da ação inibitória sobre as enzimas que degradam o ácido araquidônico: a lipoxigenase e a cicloxigenase, sendo que esta última pode inativar tanto a cicloxigenase constitutiva (COX-1) quanto a induzível (COX-2), inibindo a síntese de prostaglandinas (PGs) (Spinosa, 2006; Ministério da Saúde, 2008). Podem ser divididos em dois grandes grupos: os derivados do Ácido Carboxílico e os derivados do Ácido Enólico (Spinosa, 2006). O Meloxican é um anti-inflamatório da família dos AINEs da classe dos Oxicans, derivado do Ácido Enólico (Spinosa, 2006). Pertence à primeira geração propriamente dita dos inibidores seletivos da COX-2. Foi inicialmente sugerido como inibidor seletivo da COX-2, baseando-se em estudos in vitro, porém, quando testado in vivo em seres humanos, sua seletividade sobre a COX-2 foi de apenas cerca de 10 vezes maior que a da COX-1, apresentando ainda inibição de COX-1 plaquetária (Silva, 2006). Tem se mostrado mais seguro em relação aos efeitos adversos quando comparado aos anti-inflamatórios mais antigos, com pouca ação sobre a COX-2 (Costa, 2007). Medicamentos que levam à inibição da COX-1 geram diversos efeitos colaterais, dentre eles: gastrites difusas, erosões gástricas, ulcerações, gastroenterite hemorrágica fatal, falhas renais agudas, injúrias renais crônicas, síndromes necróticas e nefrite. Também podem ocorrer anormalidades no metabolismo hídrico e desequilíbrios nos níveis de sódio e potássio. Estes efeitos ocorrem devido à inibição da PGs, em especial as PGE 2 e a PGI2, que possuem função vasodilatadora nos rins e estão envolvidas na liberação de renina e na transferência de eletrólitos. Na mucosa estomacal, a inibição da PGE 2, em especial, leva à erosão da mucosa devido à falha no sistema de tamponamento pelo bicarbonato, levando à não-neutralização do Ácido Clorídrico (Spinosa, 2006). Embora o meloxicam tenha preferência pela COX-2, estes efeitos acarretados por sua ação sobre a COX-1 podem ocorrer em doses e tempo de tratamento elevados. O meloxicam é um potente inibidor de PGs e tromboxanos (TXs), possui margem de segurança estreita, com excelentes propriedades antipirética e analgésica, sendo mais utilizado para tratamento de afecções musculoesqueléticas, bem como pré-cirurgicamente. Estudos recentes mostraram que o meloxicam inibe o crescimento de osteossarcoma canino e foi utilizado com sucesso no auxílio ao tratamento da Doença Respiratória Bovina (DRB) (Friton, 2005), diminuindo a perda de peso. Há relatos de reações adversas cutâneas e oculares pelo seu uso, além de episódios de vômito e diarreia e lesões brandas na mucosa gástrica de cães (Andrade, 2008; Alencar, 2003). Gastrites e úlceras gástricas foram encontradas utilizando-se o dobro da dose recomendada em cães ou em tratamentos mais prolongados em gatos (Andrade, 2008). Utilizando-se doses muito acima do recomendado (1,0mg/kg e 2,0mg/kg), foram descritos quadros de vômito e diarreia sanguinolenta, anemia, leucocitose, neutrofilia, linfopenia, hiperemia, hemorragia e úlceras gástricas severas, quadro de gastroenterite ulcerativa e melena, podendo levar a óbito (Alencar, 2003). Quanto às interações medicamentosas, foram relatadas alterações ao uso concomitante com: - Outros AINEs: aumenta o risco de úlceras e sangramentos gastrintestinais. - Anticoagulantes orais: aumenta o risco de hemorragia. - Lítio: há relatos de que os AINEs aumentam a concentração de lítio no sangue. - Metotrexato: aumenta a toxicidade hematológica do metotrexato; - Contraceptivos: AINEs diminuem a eficácia do dispositivo intra-uterino. - Diuréticos: risco de insuficiência renal aguda em pacientes desidratados. - Anti-hipertensivos: diminuição do efeito hipotensor pelo efeito do meloxicam na inibição das prostaglandinas vasodilatadoras. - Colestiramina: liga-se ao meloxicam no trato gastrintestinal, levando a uma eliminação mais rápida do meloxicam. - Ciclosporina: os AINEs aumentam o efeito nefrotóxico da mesma. - Drogas inibidoras ou metabolizadas via CYO 2C9 e/ou CYP 3A4: alterações no metabolismo do meloxicam (Pdamed, 2006). Primeira Autora é Discente de Graduação de Medicina Veterinária da Universidade Federal Rural de Pernambuco. Rua Dom Manoel de Medeiros, s/n, Dois Irmãos, Recife, PE, CEP 52171-900. E-mail: [email protected] 2 Segunda Autora é Discente de Graduação de Medicina Veterinária da Universidade Federal Rural de Pernambuco. Rua Dom Manoel de Medeiros, s/n, Dois Irmãos, Recife, PE, CEP 52171-900. 3 Terceiro Autor é Professor Adjunto do Departamento de Medicina Veterinária da Universidade Federal Rural de Pernambuco. Rua Dom Manoel de Medeiros, s/n, Dois Irmãos, Recife, PE, CEP 52171-900. 4 Quarto Autor é Professor Associado do Departamento de Medicina Veterinária da Universidade Federal Rural de Pernambuco. Rua Dom Manoel de Medeiros, s/n, Dois Irmãos, Recife, PE, CEP 52171-900. 1 XIII JORNADA DE ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO – JEPEX 2013 – UFRPE: Recife, 09 a 13 de dezembro. A dose recomendadas para cães é de 0,2mg/kg, seguida por uma dose de manutenção de 0,1mg/kg oral a cada 24h; para gatos o recomendado é 0,3mg/kg, seguido por 0,1mg/kg, oral, a cada 24h (Spinosa, 2006). O tratamento em cães não deve ultrapassar 14 dias e em gatos no máximo 4 dias (Andrade, 2008). Os tempos de meia-vida do composto em cães é cerca de 12-36 horas, em equinos é de aproximadamente 3 horas, em suínos de 4 horas e em bovinos de cerca de 13 horas (Spinosa, 2006). O presente trabalho teve como objetivo realizar uma análise comparativa entre as informações fornecidas pela literatura e as encontradas nas bulas de medicamentos (meloxicam) humanos e veterinários dispostos no mercado. Material e métodos Primeiramente foi feita consulta à literatura - livros de farmacologia humana e veterinária e terapêutica veterinária, além de arquivos científicos dos últimos dez anos. Em seguida, foi feita uma análise comparativa entre literatura e bulas do mercado de saúde humana e veterinária e entre bula humana e bula veterinária, a fim de averiguar se as informações fornecidas ao consumidor pelos fabricantes estão de acordo pleno com as fornecidas pela literatura, especialmente o que se refere aos efeitos adversos, dosagem e precauções de uso. Para análise das bulas do mercado de saúde humana foram utilizados dois produtos, Meloxicam Humano 1 e Meloxicam Humano 2, enquanto que, para a veterinária, foram também utilizados dois produtos, Meloxicam Veterinário 1 e Meloxicam Veterinário 2. Resultados e Discussão Inicialmente, é importante assinalar que as bulas empregadas neste trabalho tiveram os nomes de seus produtos comerciais e respectivos fabricantes omitidos a fim de preservar a idoneidade destes; uma vez que a intenção deste trabalho é chamar a atenção para um problema de ordem técnica que pode vir a afetar o estudo, a compreensão e mesmo a aplicação do produto nas situações clínicas em que são recomendados. Nas bulas analisadas foram encontrados desfalques de informação nas bulas de uso veterinário, enquanto que nas de uso humano foram fornecidas todas as informações encontradas pelos autores na literatura, além de características próprias dos medicamentos melhores explicitadas. Na análise das bulas de uso veterinário, no Meloxicam Veterinário 1 não foi mencionada a ação do composto ativo sobre a COX-1, nem consequentemente explicitado que seus efeitos adversos eram oriundos, em sua maioria, da mesma; não menciona tempo de tratamento máximo para cães, apenas para gatos; apresenta lista de interações medicamentosas e reações adversas reduzidas e incompletas. Enquanto isso, o Meloxicam Veterinário 2 menciona a ação sobre a COX-1 e seus efeitos, além de apresentar na bula o tempo de tratamento máximo adequado; por outro lado, não menciona os efeitos colaterais por sobredose, sendo as reações adversas e as interações medicamentosas descritas de forma superficial e incompleta. Na análise das bulas de uso humano, tanto o Meloxicam Humano 1 e Meloxicam Humano 2 apresentaram-se semelhantes quanto às informações oferecidas, assinalando as reações adversas encontradas na literatura, além de explicitar, em alguns casos, as causas de tais ocorrências e a frequência com que ocorrem. A lista de interações medicamentosas encontrada foi completa, contendo tópicos além dos expostos em relação à literatura consultada pelos autores. Outro fator relevante encontrado na bula do Meloxicam Humano 1 foi a descrição do aspecto físico do produto e o modo correto de administração (associado à ingestão de alimento para proteção da mucosa), a fim de evitar possíveis erros como a simples troca do comprimido ou ingestão do mesmo sem proteção para a mucosa gástrica. Em uma análise comparativa entre as bulas de meloxicam de uso veterinário e de uso humano, encontra-se uma deficiência de informações nas bulas de uso veterinário, comprometendo seu uso clínico, sendo capaz de disseminar tratamentos errôneos ou equivocados pela simples falta de informações fornecidas pela bula ao clínico e ao tutor. Salvaguardando-se a amplitude de interação deste tipo de droga anti-inflamatória e as consequências orgânicas decorrentes, faz-se necessário um comprometimento maior dos laboratórios com o repasse e a acessibilidade das informações completas de seus produtos ao clínico, visando não apenas a venda do produto e, sim, seu uso correto para referências futuras, não comprometendo o profissional que o utiliza, o laboratório que o produz, nem o paciente que o recebe. Acreditando-se na possibilidade da realização de uma prática médica baseada em evidências contextualizáveis, É possível que eventos que promovam a interação entre profissionais, fabricantes e estudantes consigam diminuir os desencontros existentes entre as informações que devem transitar entre quem estuda, quem produz e quem aplica os medicamentos feitos aos seus usuários. Referências Alencar, M. M. A., Pinto, M. T., Oliveria, D. M., Pessoa, A. W. P., Cândido, I. A., Virgínio, C. G., Coelho, H. S. M., Rocha, M. F. G. Margem de Segurança do meloxicam em cães: efeitos deletérios nas células sanguíneas e trato gastrintestinal. Ciência Rural, vol. 33, pag. 525-532, 2003. <http://bases.bireme.br/cgibin/wxislind.exe/iah/online/? IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p&nextAction=lnk&exprSearch=338914&indexSearch =ID>. 01 de novembro de 2012. Andrade, S. F. Manual de Terapêutica Veterinária – 3.ed.. Editora Roca – Brasil, 2008. XIII JORNADA DE ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO – JEPEX 2013 – UFRPE: Recife, 09 a 13 de dezembro. Costa, P. R. S.; Araújo, R. B.; Costa, M. C., Maia, R. E. N. Endoscopia gastroduodenal após administração de nimesulida, monofenilbutazona e meloxicam em cães. Arq. Bras. de Medicina Veterinária e Zootecnia, vol. 59, n. 4, Belo Horizonte, 2007. <http://www.scielo.br/pdf/abmvz/v59n4/14.pdf>. 01 de novembro de 2012. Friton, G. M.; Cajal, C.; Ramirez-Romero, R. Long-Term effects of meloxicam in the treatment of respiratory disease in fattening cattle. Veterinary Record, vol. 156, pag. 809-811, 2005. < http://veterinaryrecord.bmj.com/content/156/25/809.abstract >. 01 de novembro de 2012. doi:10.1136/vr.156.25.809 Ministério da Saúde - Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos - Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006. Séries B. Textos Básicos em Saúde. Editora MS, 2008. Pdamed – Conteúdos em computadores de mão para a área médica. Medicamentos – Meloxicam – Interações Medicamentosas. < http://www.pdamed.com.br/bulanv/pdamed_0001_00325_01800.php>. 01 de novembro de 2012. Silva, P. Farmacologia – 7.ed. Guanabara Koogan – Rio de Janeiro, 2006. Spinosa, H. de S.; Górniak, S. L.; Bernardi, M. M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária – 4.ed. Guanabara Koogan – Rio de Janeiro, 2006.