Física
Propaganda
Interação Farmaco-Nutriente Farm. Marcelo Gastaldi Diretor Hosp-Pharma - Manipulação e Suprimentos Ltda. Especialista em Manipulação Magistral Especialista em Farmácia Hospitalar Interação X Incompatibilidade • Interação: é toda alteração provocada pela ação de dois ou mais fármacos ocorrida no interior do indivíduo. (reação in-vivo) • Incompatibilidade: é a toda reação ocorrida entre um fármaco e outro, ou entre um fármaco e o material de envase, ou ainda entre um fármaco e seu diluente. (reação in-vitro) Incompatibilidade • Física, é aquela que gera uma alteração que pode ser vista a olho nu. Ex. cor, turbidez e etc. • Química, é aquela que ocorre produzindo alterações imperceptíveis a olho nu. Ex. oxidação de um produto, alteração da estrutura quaternária de uma proteína. Incompatibilidades Físicas • São aquelas que promovem uma alteração indesejável quando duas ou mais substâncias são associadas. Geralmente visíveis a olho nu. • Algumas vezes podem ser tão sutis que necessitarão do auxílio de algum equipamento para ser evidenciada. Incompatibilidades Físicas • PRINCIPAIS ALTERAÇÕES – Precipitação – Alteração na viscosidade / consistência – Coalescência – Floculação – Separação de fase Incompatibilidades Físicas • Fatores que afetam a estabilidade – pH - Temperatura – Reações químicas: Cátion-Ânion, ácido-base, Oxiredução, complexação – Concentração – Alterações do equilíbrio farmacotécnico – Tempo – Ordem de aditivação – Material de envase Nutrição Parenteral, uma solução muito especial... Solução contendo: Aminoácidos (vários tipos e pHas, com características tamponante) Glicose (em concentrações de 5 a 25%), Eletrólitos (catiônicos sódio, potássio, magnésio, cálcio, etc e aniônicos sulfatos, acetatos, cloretos, fosfatos, etc), Vitaminas (lipo e hidrossolúveis, básicas e ácidas), Micronutrientes (zinco, selênio, cobre, etc), Lipídeos (de cadeia longa e/ou média) Além daquilo tudo: • Adjuvantes técnicos: – Estabilizantes – Conservantes – Anti-oxidantes – Solubilizantes e etc Portanto, a N.P. é muito sensível aos fatores que afetam a estabilidade ... Concentração Intimamente relacionado a Solubilidade. massa Kps volume pH Temperatura Solvente Ordem de aditivação • Dois produtos podem ser incompatíveis ou tornarem-se compatíveis em função da ordem em que forem aditivados. [ ] Kps volume pH Temperatura Solvente Ácido/Base - pH - Temperatura • Normalmente, quanto maior a temperatura de um solvente, maior será sua capacidade de dissolver solutos. [ ] T Ácido/Base - pH - Temperatura • Normalmente, quanto maior a temperatura de um solvente, maior será sua capacidade de dissolver solutos. • Exceção para as soluções de fosfato. Dissociação ácido fraco em meio aquoso HA Não ionizado - A + H + Ionizado pKa = 4,4 Ácido/Base - pH - Temperatura K H2PO4 mais solúvel ( Diácido, Monobásico) 1800 mg/ dL • K2 HPO4 menos solúvel 30 mg/ dL K+ H+ HPO 4 -- Ácido/Base - pH - Temperatura Associado a estabilidade e solubilidade dos produtos • Fenitoína sódica e fenobarbital sódico precipitam em pH ácido. • Sais de cálcio, precipitam em meio alcalino • penicilina estável por 24 h a pH 6,5; porém se degrada em poucos minutos em pH 3,5. Eletrólitos Cálcio x Fósforo precipitação ? Fatores que favorecem : concentração de Ca/P pH e tempo de infusão temperatura ambiente Ca como cloreto Solução de aa < 2,5% Oxi-Redução • Vitaminas – principalmente do complexo B • Maillard – ocorrido entre a glicose e aminoácidos Complexação Reações que ocorrem “envolvendo” o agente, alterando suas características físicoquímicas • Tetraciclina com sais de Cálcio – (alcalinos terrosos) Alterações do equilíbrio farmacotécnico Diazepan, • muito pouco solúvel em água. Solução injetável ? artefato farmacotécnico, solução não aquosa, propilenoglicol. Ao adicionarmos na NPT, rompemos o equilíbrio, gerando precipitado. EMULSÃO LIPÍDICA DESESTABILIZAÇÃO DO SISTEMA LIPÍDICO AGREGAÇÃO CREME EMULSÃO COALESCÊNCIA SEPARAÇÃO DE FASES Alterações do equilíbrio farmacotécnico Solução de Lipídios, • insolúvel em água. Solução injetável ? artefato farmacotécnico, agentes tensoativos Ao eletrólitos na NPT, alteramos o equilíbrio, gerando separação de fases. ESTABILIDADE ANÁLISE DE ESTABILIDADE Estabilidade da Emulsão Lipídica na Formulação de NP IDENTIFICAR POSSIBILIDADE DE DESESTABILIZAÇÃO DA E.L. FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A ESTABILIDADE DA E.L.: •CONCENTRAÇÃO FINAL DE AMINOÁCIDO •CONCENTRAÇÃO FINAL DE GLICOSE •CONCENTRAÇÃO FINAL DE LIPÍDEOS •PROPORÇÃO ENTRE MACRONUTRIENTES •CONCENTRAÇÃO DE ELETRÓLITOS •ORDEM DE ADIÇÃO •PH FINAL DA MISTURA •VOLUME FINAL DA MISTURA •TEMPERATIRA DE ARMAZENAMENTO Driscoll D.F.ASHP 52: 623,34, 1995 Triessel, L.12thEd. Hand Book of Inj.Drugs, 2003 QUANDO HOUVER RISCO DE QUEBRA DA E.L VERIFICAR O FATOR QUE ESTA INFLUENCIANDO NA DESESTABILIZAÇÃO: •CONCENTRAÇÃO FINAL DE AA •CONCENTRAÇÃO FINAL DE GLI •CONCENTRAÇÃO FINAL DE E.L. •CONCENTRAÇÃO DE ÍONS •VOLUME FINAL DA MISTURA *Hardy G., HICKS W.,RINPE, 19(3) 144-51, 2001 Prinzivali, M. JPEN: Nov-Dec 1999 Costello I.,Powell G.,ADC: 73, F44-45, 1995 Devlieger, H. e cols.Clin.Nut. 12 :277-81, 1993 Raupp, p. e cols.JPEN 15 (4) 469-73, 1991 ALTERNATIVAS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA: •REVER DISTRIBUIÇÃO E CONCENTRAÇÃO DE ÍONS •DIVIDIR EM DUAS ETAPAS •ALTERAR TAXA HIDÍDRICA •ALTERAR CONCENTRAÇÃO DE AMINOÁCIDO •ALTERAR TIG •ALTERAR CONCENTRAÇÃO DE E.L. •ADMINISTRAR E.L. EM SEPARADO NAGSPGPN-Safe Pratice for Prenteral Nutrition Formulation. JPEN, 1998 Alterações do equilíbrio farmacotécnico Exemplos de artefatos farmacotécnicos: – Alteração de pH – Pré-dissolução em veículo compatível – Utilização de veículo compatível – Aditivação de adjuvante técnico – Dissolução a quente – etc Material de envase Principais problemas: – Adsorção – Cessão de elementos para solução – Permeabilidade a gases – Partículas – Esterilidade – Integridade Material de envase • PVC, não adequado a NPT – contém DHEP • EVA, • Vidro, • Multilaminares (com polipropileno na camada íntima). Aditivação a N.P. Vantagens: • Poupa acessos venosos • Permite diluição, sem aumento da volemia • Minimiza manipulação do cateter • Colabora na administração contínua Aditivação a N.P. Problemas • Se feita fora da técnica asséptica, pode gerar contaminação. • Impede alterações no fluxo da administração. • Pode acarretar reações com os elementos da formulação. Característica da aditivação O produto é sempre diluído pela solução parenteral. ATENÇÃO Qualquer produto colocado na N.P. ao mesmo tempo se submete as suas condições e pode alterá-las. ATENÇÃO Cada nova aditivação deve ser analisada individualmente em relação a característica da solução que irá compor, garantindo a compatibilidade com a mesma, mantendo a qualidade de ambas no final. Incompatíveis em soluções Drogas sedativas: Meperidina (3x1), Fenitoína, Morfina Antiulcerosos: Ranitidina (3x1) Bronco dilatadores: Aminofilina Antibióticos: Amicacina (3x1), Anfotericina, Ampicilina, Imipinem-Cilastina. Compatíveis em soluções Drogas sedativas: Meperidina (2x1), Morfina Drogas vasoativas: Dopamina, Antiulcerosos: Cimetidina Antibióticos: Amicacina(2x1), Cefazolina, cefoxitina, clindamicina, gentamicina Lembre-se Parece ser inadequado utilizar-se de fármacos que possam requerer variações na velocidade de infusão ao longo do período de administração da NPT. Administração em Y, vale a pena? Administração em Y Vantagem utilizar-se de uma mesma via de administração podendo-se variar a velocidade de infusão de forma independente. Administração em Y Desvantagem poder ocorrer incompatibilidades na luz dos equipos ou cateteres Característica da aditivação em Y O produto nem sempre é diluído pela solução parenteral, por vezes, ele a dilui. Compatíveis em soluções em Y Sedativas: Meperidina, Fentanila, Diversos: Dopamina, Furosemida, Antieméticos: Metoclopramida Antibióticos: Cefalosporinas, Cloranfenicol, Vancomicina, Gentamicina, Oxacilina, Penicilina G, Piperacilina. Bloqueadores H2: Cimetidina, Ranitidina Incompatíveis em soluções em Y Drogas sedativas: Haloperidol, Fenobarbital, Morfina (15 mg/ml), Midazolan Drogas vasoativas: Dopamina, Antieméticos: ondasentron Antibióticos: Imipinem+Cilastina, Metronidazol, Sulfametoxazol + Trimetropin Gancyclovir, Acyclovir, Anfotericina. Recomendações • Só se utilize de Aditivações (em Y ou não), se outra via não for disponível. • Uma avaliação minuciosa é necessária antes da utilização em Y. E se não soubermos se uma droga é ou não compatível com solução e não dispusermos de outra via? Neste Caso.... • Suspenda, temporariamente, a infusão da NP; • Faça uma “limpeza” da linha a ser utilizada, com solução fisiológica ou glicosada; • Administre a medicação; • Faça uma nova limpeza da linha; • Reinicie a parenteral. ATENÇÃO Muitas incompatibilidades podem não ser totalmente previsíveis com base nas regras ou fórmulas generalistas. Cuidados na administração da Nutrição Enteral Incompatibilidade Física • Ocorre quando a mistura de um fármaco com NE resulta em alterações físicas como: – Precipitação – Aumento da viscosidade – Separação emulsão INCOMPATIBILIDADE FÍSICA NA NUTRIÇÃO ENTERAL Freqüentemente evidenciada através de uma inspeção visual. INCOMPATIBILIDADE FÍSICA Alteração física da fórmula ou medicamento Nutrição Parenteral • Precipitação • Separação de fases Nutrição Enteral • Coagulação • Alteração da viscosidade ou consistência Incompatibilidade Física • Conseqüência: Obstrução do acesso enteral “Previsão” da incompatibilidade física • Fórmulas contendo caseinatos íntegros parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidades física do que as que contem hidrolizado protéico ou aa livres • As fórmulas com maior conteúdo de nitrogênio não parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidades física do que as normoprotéicas • O conteúdo em fibras ou diluição da NE parecem não interferir na compatibilidade física. “Previsão” da incompatibilidade física • Medicamentos ácidos parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidade física do que os medicamentos básicos • Excipientes como xarope simples (açúcar), elixirs alcoólicos, bases oleosas, parecem ser mais susceptíveis a incompatibilidade física LEMBRE-SE OS EXCIPIENTES DAS PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS PODEM SOFRER MODIFICAÇÕES OU MESMO SEREM SUBSTITUÍDOS, O MESMO ACONTECENDO COM AS FORMULAÇÕES DE NUTRIÇÃO ENTERAL Recomendações que podem ajudar: • Não admin. medicamento misturado a NE, exceto se houver dados de compatibilidade • Usar volumes adequados de água p/ lavagem antes e após a administração dos medicamentos • Trocar para uma fórmula mais compatível, como as c/ proteína hidrolizada • Trocar o medicamento para uma forma de apresentação que seja compatível Recomendações que podem ajudar: • Trocar o medicamento por outro medicamento que seja terapeuticamente equivalente e que seja compatível • Usar uma rota alternativa para administração do medicamento INCOMPATIBILIDADE FARMACÊUTICA Relacionada a modificação da forma farmacêutica para possibilitar a administração pelo acesso enteral. Classificação Da Formas Farmacêuticas • • • • • • • • • Comprimido. Comprimido revestido. Drágea. Cápsula. Cápsula liberação programada. Xarope. Edulito. Elixir. Etc. INCOMPATIBILIDADE FARMACÊUTICA Alteração da forma farmacêutica Nutrição Enteral Maceração de comprimidos de liberação entérica ou sublingual Incompatibilidade Farmacêutica • FF liberação prolongada/ proteção gástrica não devem ser trituradas: – Teolong – Adalat oros/ retard – Slow K – Dilacoron SR – Pancrease INCOMPATIBILIDADE FARMACÊUTICA • Trituração de comprimidos Utilização dos conteúdos de cápsulas LEMBRE-SE MUITAS FORMAS FARMACÊUTICAS APRESENTAM CARACTERÍSTICAS PRÓPRIAS E LOCAIS ESPECÍFICOS PARA A PERFEITA E CORRETA ABSORÇÃO PELO ORGANISMO. RAZÕES PARA NÃO MACERAR COMPRIMIDOS OU CÁPSULAS Mesmo apresentando características externas semelhantes muitas formas farmacêuticas apresentam características próprias na formulação: RAZÕES PARA NÃO MACERAR COMPRIMIDOS OU CÁPSULAS • • • • Liberação programada Revestimento para liberação entérica Sublingual Efervescentes MÉTODOS PARA EVITAR INCOMPATIBILIDADE FARMACÊUTICA • Seleção de uma forma farmacêutica alternativa. • Utilizar um medicamento terapeuticamente equivalente. • Utilizar rota alternativa para administração. Farmacocinética A dinâmica da: – ABSORÇÃO, – DISTRIBUIÇÃO – ELIMINAÇÃO • BIOTRANSFORMAÇÃO • EXCREÇÃO ... de um fármaco. RESERVATÓRIOS NO TECIDO LOCAL DE AÇÃO “RECEPTORES” LIGADO LIVRE LIVRE LIGADO Circulação sistêmica Fármaco livre ABSORÇÃO Fármaco ligado EXCREÇÃO metabólitos BIOTRANSFORMAÇÃO Dissociação ácido fraco em meio aquoso HA Não ionizado - A + H + Ionizado pKa = 4,4 Influência do pH na distribuição de um ácido fraco [1] HA Plasma [1000] - A + H + pH = 7,4 Barreira Mucosa Lipídica pH = 1,4 Suco Gástrico [1] HA [ 0,001 ] - A + H + Vias de acesso da nutrição enteral SONDAS TRANSNASAIS ADULTO SONDAS PERCUTÂNEAS ÉNDOSCÓPICAS Absorção • • • • • • • Solubilidade do fármaco. Veículo (água, óleo e etc.) Velocidade de dissolução Concentração do fármaco Condições do local de absorsão Fluxo sangüíneo Tamanho da superfície de absorsão MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE DO TGI Aumentando a motilidade e diminuindo a tolerância a nutrição enteral: • Cisapride • Eritromicina Efeito: dor abdominal ou diarréia MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE DO TGI Diminuindo a motilidade e diminuindo a tolerância a nutrição enteral: • Opiáceos: morfina • Agentes anticolinérgicos: atropina • Antidepressivos triciclicos: amitriptilina • Antihistamínico: difenidramina Efeito: constipação, impactação fecal MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA ZGQ • • • • Estimulando a atividade da dopamina e induzindo o vômito: Cisplatina Doxorubicina Mecloretamina Bromocriptina MEDICAMENTOS QUE ATUAM NA ZGQ Bloqueando a atividade da dopamina e suprimindo o vômito: • Fenotiazinas: clorpromazina • Metoclopramida Obs: Ondansetron e Granisetron são agentes antieméticos e atuam bloqueando a atividade da serotonina (5-HT3). OUTROS MEDICAMENTOS ENVOLVENDO INCOMPATIBILIDADES FARMACOLÓGICAS • Glicocorticóides: hidrocortisona, dexametasona. Efeito: hiperglicemia. • Antibióticos de amplo-espectro: cefalosporinas. Efeito: colite induzida por C.difficile. INCOMPATIBILIDADE FARMACOLÓGICA ENVOLVENDO ALTERAÇÃO NA AÇÃO DOS FÁRMACOS PELOS NUTRIENTES • Exemplo clássico: Varfarina x Vitamina K • Recomendação: dieta Vit. K< 70mg/dia Recomendações que podem ajudar: • Trocar a fórmula da NE para uma cujos componentes não interfiram com a ação do medicamento. • Usar um medicamento equivalente com mesmo efeito terapêutico final mas diferente mecanismo de ação • Usar a menor dose eficaz do medicamento • Usar outro medicamento para tratar os efeitos adversos Incompatibilidade Farmacocinética • É a alteração da biodisponibilidade do fármaco pelos nutrientes da NE e vice-versa • Envolve: absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação do fármaco ou do nutriente • Biodisponibilidade: reflete aspectos tanto da absorção e metabolismo como da degradação química e enzimática. Incompatibilidade Farmacocinética, exemplos: • Fenitoína (anticonvulsivante) – Cp diminuída – T máx diminuído – Nível sérico subterapêutico (<10mcg/ml) – Risco toxicidade após suspensão dieta • Carbamazepina Recomendações que podem ajudar: • Não misturar a NE com o medicamento • Usar volumes adequados de água p/ lavagem antes e após a administração dos medicamentos INCOMPATIBILIDADE FARMACOCINÉTICA Alteração da absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação do medicamento por um componente da dieta . Nutrição Enteral • Tetraciclina x cálcio INCOMPATIBILIDADE FARMACOCINÉTICA Alteração da absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação de um componente da dieta por um medicamento. Nutrição Enteral • Vitamina D e Cálcio x Fenitoína INCOMPATIBILIDADE FARMACOCINÉTICA DROGA x NUTRIENTE Medicamento Tipo de Interação Recomendações Carbamazepina Absorção, Suspender a NE Adere a sonda 2h antes e após. Norfloxacin Absorção Suspender a NE 1h antes e 2h após. Fenitoína Absorção Suspender a NE (70-80%) 1h antes e após. DROGAS QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE NUTRIENTES Sulfasalazina Fenitoína Pentamidina Podem causar deficiência de folato Levodopa Diminue níveis de Vit.B6 Ácido Valpróico Deficiência de carnitina Incompatibilidade Fisiológica • Está relacionada a ação dos adjuvantes farmacêuticos na tolerância a NE. • Diarréia é o achado clínico mais comum Incompatibilidade Fisiológica • Causas de diarréia durante NE – Infeção bacteriana/viral – Intolerância lactose – Uso de antimicrobianos (C. difficile) – Uso de anti-ácidos contendo Mg++ – Soluções hiperosmolares – Medicamentos contendo sorbitol Incompatibilidade Fisiológica • Osmolaridade- Diarréia – Administração soluções hiperosmolares • Estômago: Diminui tempo de esvaziamento gástrico • Intestino: Afluxo água e eletrólitos – Recomendação: Diluição dos medicamentos com água estéril INCOMPATIBILIDADE FISIOLÓGICA Alteração na tolerância a dieta não estando relacionada a ação farmacológica dos medicamentos Nutrição Parenteral • Flebite (medicamentos em “Y”) Nutrição Enteral • Diarréia (medicamentos hiperosmolares) ou contendo sorbitol MEDICAMENTOS HIPEROSMOLARES A diluição de um medicamento hiperosmolar para aproximadamente 300mOsm/kg reduz o risco de diarréia. INTOLERÂNCIA AOS EXCIPIENTES • • • • Sorbitol Lactose Corantes Flavorizantes MEDICAMENTOS IRRITANTES AO TGI • Aspirina • Antiinflamatórios não esteroidais: ibuprofeno, naproxeno RECOMENDAÇÕES GERAIS PARA ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS POR SONDA ENTERAL • Tenha preferência as formas orais líquidas. • Macere os comprimidos até a obtenção de um pó fino e dilua com pelo menos 30ml de água. • Administre separadamente os medicamentos e lave com pelo menos 5ml de água a sonda . Recomendações gerais para administração medicamentos • Quando prescrição medicamentos para administração por acesso enteral, verificar – Forma farmacêutica – Osmolaridade – Presença sorbitol • Preparar formulação extemporânea para FF sólidas. Não triturar FF liberação prolongada Recomendações gerais para administração medicamentos • Diluir convenientemente FF líquidas hipertônicas em 10-15ml água estéril • Administrar cada medicamento separadamente • Após adm, lavar acesso enteral com 15-30ml de água estéril • Fenitoína: interromper adm NE 2h antes e 2h após Recomendações gerais para administração medicamentos AÇÃO PREVENTIVA Não misturar medic. c/ NE FÍSICA Experimentar outra NE Substit. forma apresentação farmacêutica Alterar via administração TIPO DE INCOMPATIBILIDADE FARMACÊUTICA FARMACOLÓGICA FISIOLÓGICA FARMACOCINÉTICA Subst. por medic. terapeutica/ equivalente Diminuir dose (se possível) Outro medic. p/ tratar efeito adverso Diluir medicamento LEMBRE-SE NÃO ADICIONE MEDICAMENTOS DIRETAMENTE AOS FRASCOS CONTENDO A NUTRIÇÃO ENTERAL Para saber mais.... • • • • Portaria 272 MS Portaria 33 Anvisa United States Pharmacopeia Cap 797 Jan/04 American Society of Helth-System Pharmacists (ASPH) • AJHP - Guidelines – On Quality Assurence for Pharmacy-Prepareded Sterile Products • vol 57 n. 12 15 junho 2000 – Safe Use of Automated Componding Devices for the Preparation of Parenteral Nutrition Admixtures • vol 57 n. 14 15 julho 2000 Bibliografia • GANEPÃO – Palestras e conferências – – – – • • • • • • • Dra Gisele R Vieira Dra Maria de Lourdes Teixeira Dr Homero Caramico Dra. Sandra A S Berratari Associação de Medicamentos - Hansten Contemporary Nutrition Support Practice - Matarese Guia das Interações medicamentosas - M. Neuman Handbook on Injectable drugs - L. A. Trissel Martindade - The Extra Pharmacopea Parenteral Nutrition - Rombeau - Caldwell Remington - Farmácia - A. R. Gennaro Obrigado! [email protected]
