Lúcio Flávio Barbour Fernandes PERFIL BIOQUÍMICO E
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Lúcio Flávio Barbour Fernandes PERFIL BIOQUÍMICO E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS PACIENTES COM SUSPEITA DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA E TROMBOEMBOLISMO PULMONAR, TRATADOS NO HOSPITAL DE CÂNCER Dissertação apresentada ao programa de Pós-graduação da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. Área de Concentração: Oncologia Orientador: Prof. Dr. Adhemar Longatto Filho Co-orientador: Prof. Dr. José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani Barretos 2015 FICHA CATALOGRÁFICA Preparada por Rafael de Paula Araújo CRB 8/9130 Biblioteca da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos F363p Fernandes, Lúcio Flávio Barbour Perfil bioquímico e características clínicas dos pacientes com suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar, tratados no Hospital de Câncer / Lúcio Flávio Barbour Fernandes. - Barretos, SP 2015. 89 f. : il. Orientador: Prof. Dr. Adhemar Longatto Filho Co-orientador: Prof. Dr. José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos, 2015. 1.Câncer. 2.Trombose venosa. 3.Embolia pulmonar. 4.Interleucina-6 6. 5.Dímero-D. 6.P-Selectina. I. Autor. II. Longatto Filho, Adhemar CDD 616.200428 FOLHA DE APROVAÇÃO Lúcio Flávio Barbour Fernandes Perfil Bioquímico e Característica Clínicas dos Pacientes com Suspeita de Trombose Venosa Profunda e Tromboembolismo Pulmonar, Tratados no Hospital de Câncer Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde - Área de Concentração: Oncologia Data da aprovação: 26/02/2015 Banca Examinadora: Prof. Dr. Euclides Timoteo da Rocha Instituição: Fundação Pio XII - Hospital de Câncer de Barretos Prof. Dr. José Carlos Nicolau Instituição: Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP Prof. Dr. Adhemar Longatto Filho Orientador Dr. José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani Presidente da Banca SUPORTE À PESQUISA POR AGÊNCIA DE FOMENTO Este trabalho recebeu apoio da Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) através de Auxílio à Pesquisa – Regular (processo número 2013/13124-0). As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão da FAPESP. Esta dissertação foi elaborada e está apresentada de acordo com as normas da PósGraduação do Hospital de Câncer de Barretos – Fundação Pio XII, baseando-se no Regimento do Programa de Pós-Graduação em Oncologia e no Manual de Apresentação de Dissertações e Teses do Hospital de Câncer de Barretos. Os pesquisadores declaram ainda que este trabalho foi realizado em concordância com o Código de Boas Práticas Científicas (FAPESP), não havendo nada em seu conteúdo que possa ser considerado como plágio, fabricação ou falsificação de dados. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos. Embora o Núcleo de Apoio ao Pesquisador do Hospital de Câncer de Barretos tenha realizado as análises estatísticas e orientado sua interpretação, a descrição da metodologia estatística, a apresentação dos resultados e suas conclusões são de inteira responsabilidade dos pesquisadores envolvidos. DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE Os pesquisadores declaram não haver qualquer conflito de interesse relacionado a este estudo. Dedico este trabalho à Nicole Maria Pupin Fernandes e João Vitor Pupin Fernandes, que souberam aceitar minha opção por trilhar um longo caminho, apoiar as escolhas quando nem mesmo eu sabia o que fazer, estimularam nos momentos difíceis e compreender a minha ausência em muitos momentos importantes. AGRADECIMENTOS Ao meu orientador, Prof. Dr. Adhemar Longatto Filho, por compartilhar comigo parte de seu enorme conhecimento e pela sua inegável capacidade de fazer amigos, mostrando que é possível crescer como profissional, com ética, respeito e objetividade, assim como enriquecer com as inúmeras amizades conquistadas ao longo da jornada de trabalho, transformando o trabalho árduo em rotina agradável. Ao meu co-orientador Prof. Dr. José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani, que, além de impressionar pela sua capacidade técnica, é um convite aos novos pesquisadores ao demonstrar como se faz pesquisa em alto nível, como prazer de quem desempenha suas atividades com alegria. Aos membros das bancas de acompanhamento e qualificação, Prof. Dra. Rossana Verónica Mendoza López e Prof. Dr. Euclides Timoteo da Rocha, pelas contribuições fundamentais que trouxeram “a luz” em momentos difíceis. A todos os pacientes que, em meio ao turbilhão de emoções, encontraram forças para doar muito mais do que seu próprio sangue, mas doaram sim uma esperança de que a ciência encontre caminhos de sanar ou, pelo menos, minimizar o sofrimento de outros que virão. Que Deus abençoe todos eles. À equipe da Pós-graduação do Hospital de Câncer de Barretos, pelos inúmeros e fundamentais auxílios sempre com muita disposição, demonstrando prazer em ajudar. Aos colaboradores do Laboratório de Análises Clínicas do Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, especialmente a Dra. Célia Maria Cássaro Strunz e a Adriana de Andrade Ramos Nogueira, pela realização alguns dos exames fundamentais para o estudo. À equipe do Núcleo de Apoio ao Pesquisador, especialmente ao Cleyton Zanardo de Oliveira e Thaís Talarico Hosokawa, pelo auxílio no armazenamento, no processamento e na análise dos dados. Aos coordenadores de pesquisa Larissa de Melo Kuil, Júlio Cesar de Souza, Marielle Borges Martins e Natalia Campacci, pela importante dedicação na condução dos trabalhos diariamente. À Rhafaela Lima Causin que, com sua dedicação e responsabilidade, pode ser notada em cada parte deste estudo, pois, dia após dia, cuidou de todos os detalhes para que ele se tornasse uma realidade. À equipe da Medicina Nuclear, representada pelo Dr. Marcelo José Santos e o Dr. Carlos Augusto Guimarães Menezes, pela contribuição na avaliação dos exames de cintilografia pulmonar. À equipe da radiologia, representada pelo Dr. Rodrigo Ribeiro Rossini, Dr. Marcos Antônio Lopes Pinheiro, Dra. Caroline de Almeida Pereira Amaral, Dr. Samuel Fortes Arantes da Silva, Dr. Mateus Ferreira Lacerda, Dr. Alexandre Oliveira Cecin, Dr. Maurício Wagner Souto Ferraz, Dr. Rafael Darahem de Souza Coelho, Dr. Carlos Augusto Guimarães Menezes, Dr. Fabiano Rubião Lucchesi, Dr. Felipe Pinto Ireno e Dra. Ana Karina Nascimento B. Junqueira Netto, pela avaliação dos exames de doppler e de tomografia de tórax. Aos colegas da Pós-graduação: Alini Mafra da Costa, Vanessa Regina Maciel Uzan, Thiago Rabelo da Cunha, e muitos outros que com apoio mútuo fizeram com que as barreiras se tornassem mais fáceis de serem vencidas. Aos amigos Profa. Dra. Vanessa Soares de Oliveira e Almeida e Prof. Dr. Benedito Aparecido Caiel, pela parceria, pela compreensão e pelo apoio recíproco nesses últimos sete anos de trabalho árduo, mas que certamente renderão belos frutos. Aos meus pais, Pedro Lúcio de Salles Fernandes e Fulvia Helena Barbour Fernandes, e irmãos Luis Henrique Barbour Fernandes, Leandro Barbour Fernandes e Mirela Barbour Fernandes, assim como todos os familiares, pelo o aprendizado contínuo. Sem terreno firme, não se constrói uma fortaleza. À D. Esmeralda Ferreira Molina, ao Sr. Walter Molina e família, pela energia e amor incondicional que a mim desprenderam, fortalecendo não só o meu corpo, mas também a minha alma. Ao Sr. Edison Roberto Pupin, a Sra. Alice Maria Ribeiro dos Santos Pupin e toda a sua família por me receberem de braços abertos. À Nicole Maria Pupin Fernandes e João Vitor Pupin Fernandes, aos quais meu amor transcende as barreiras deste nosso mundo! “A persistência é o caminho do êxito” Charles Chaplin SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 1 1.1 Conceito 2 1.2 Epidemiologia 2 1.3 Fatores de risco para eventos tromboembólicos 3 1.4 Eventos tromboembólicos e câncer 4 1.5 Fisiopatologia 4 1.6 Quadro clínico 7 1.6.1 Quadro clínico de trombose venosa profunda 7 1.6.1.1 Critérios para o diagnóstico de TVP pela ultrassonografia 10 1.6.1.2 Complicações de trombose venosa profunda 10 1.6.2 Quadro clínico de tromboembolismo pulmonar 10 1.6.2.1 O papel dos exames complementares para avaliação de TEP 11 1.6.2.2 Critérios para o diagnóstico de TEP pela tomografia 13 1.6.2.3 Critérios para o diagnóstico de TEP pela cintilografia pulmonar 13 1.6.2.4 Complicações do tromboembolismo pulmonar 13 1.7 Exames laboratoriais 14 1.7.1 Hemograma 14 1.7.2 Fibrinogênio 14 1.7.3 Fator de necrose tumoral alfa 15 1.7.4 Atividade do fator X ativado 15 1.7.5 Proteína C reativa ultrassensível 16 1.7.6 Interleucina-6 16 1.7.7 Dímero-D 17 1.7.8 P-selectina 17 2 JUSTIFICATIVA 19 3 OBJETIVOS 20 3.1 Objetivo geral (principal) 20 3.2 Objetivos específicos (secundário) 20 4 MATERIAIS E MÉTODOS 21 4.1 Desenho de estudo 21 4.2 População de estudo 21 4.3 Tamanho amostral 21 4.4 Critérios de inclusão 22 4.5 Critérios de exclusão 22 4.6 Considerações éticas 22 4.7 Métodos 23 4.7.1 Seleção dos participantes 23 4.7.2 Coleta e preservação de amostra sanguínea 23 4.7.3 Processamento e análise: INCOR-SP 24 4.7.4 Técnicas utilizadas para os exames laboratoriais 24 4.7.5 Equipamentos de imagem 25 4.8. Análise estatística 25 5 RESULTADOS 27 6 DISCUSSÃO 57 7 CONCLUSÕES 61 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 62 Anexo 1 Parecer consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa 73 Anexo 2 Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) 77 Anexo 3 Formulário de questões 81 Anexo 4 Procedimento operacional padrão do Biobanco 83 ANEXOS Anexo 5 Formulário de requisição de material biológico e auxílio do 84 Núcleo de Apoio ao Pesquisador Anexo 6 Frequência dos tipos de neoplasias encontradas classificados 85 pelo Código Internacional de Doenças (CID) Anexo 7 Classificação da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 86 Anexo 8 Classificação do índice de massa corporal (IMC) 87 Anexo 9 Declaração de compromisso do pesquisador com a Fundação 88 Pio XII Anexo 10 Declaração de co-responsabilidade do estudo com pesquisador externo 89 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Esquema da cascata de coagulação proposto por Macfarlane 5 Figura 2 Cascata de coagulação baseada no conceito de iniciação, amplificação e 6 propagação Figura 3 Representação esquemática do sistema fibrinolítico 7 Figura 4 Fluxograma de investigação diagnóstica para trombose venosa profunda 9 Figura 5 Fluxograma de orientação da Diretriz Brasileira de Embolia Pulmonar para 12 investigação diagnóstica Figura 6 Fluxograma dos 300 participantes do estudo 27 Figura 7 Comparativo dos resultados da hemoglobina entre os grupos 38 Figura 8 Comparativo dos resultados do hematócrito entre os grupos 38 Figura 9 Comparativo dos resultados da proteína C reativa ultrassensível entre os 39 grupos Figura 10 Comparativo dos resultados da interleucina-6 entre os grupos 39 Figura 11 Comparativo dos resultados do dímero-D entre os grupos 40 Figura 12 dos resultados da P-selectina entre o grupos 40 Figura 13 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a 42 taxa de hemoglobina Figura 14 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o 43 valor do hematócrito Figura 15 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o 43 valor das plaquetas Figura 16 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o 44 valor da creatinina Figura 17 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a 44 dosagem do fibrinogênio Figura 18 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a 45 dosagem do fator de necrose tumoral alfa Figura 19 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a 45 dosagem do fator X ativado Figura 20 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a 46 dosagem da proteína C reativa ultrassensível Figura 21 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a 46 dosagem da interleucina-6 Figura 22 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a 47 dosagem do dímero-D Figura 23 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do P-Selectina 47 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Características clínicas e as pontuações para a determinação da 8 probabilidade de apresentar trombose venosa profunda, proposto por Wells et. al Tabela 2 Modelo clínico da probabilidade de apresentar trombose venosa 8 profunda, proposto por Wells et. al Tabela 3 Características clínicas e as pontuações para a determinação da 10 probabilidade de apresentar embolia pulmonar, proposto por Wells et. al Tabela 4 Modelo clínico da probabilidade de apresentar embolia pulmonar, 10 proposto por Wells et. al Tabela 5 Cálculo do tamanho amostral 19 Tabela 6 Descritiva das características sócio-demográficas dos participantes 23 Tabela 7 Descritiva das características clínicas dos participantes 24 Tabela 8 Características clínico-oncológicas dos participantes 25 Tabela 9 Características medicamentosas e dos fenômenos tromboembólicos 26 participantes Tabela 10 Descrição geral das variáveis clínicas e tromboembólicas dos 27 participantes Tabela 11 Descrição geral das variáveis laboratoriais dos participantes Tabela 12 Relação entre tromboembólicos as características demográficas e 27 os eventos 28 Tabela 13 Relação entre as características clínicas e os eventos tromboembólicos 28 Tabela 14 Relação eventos 29 Relação entre as características tromboembólicas atuais e de eventos 30 entre as características oncológicas e os tromboembólicos Tabela 15 prévios Tabela 16 Relação entre as características sócio-demográficas e clínicas com os 31 eventos tromboembólicos Tabela 17 Relação entre as características laboratoriais e os eventos 32 Achados laboratoriais do estudo comparando com os valores da 35 tromboembólicos Tabela 18 literatura Tabela 19 Comparação ente os exames categorizados pela Curva ROC 48 Tabela 20 Comparação entre os grupos (positivo e negativo) por meio dos valores 49 de referência da literatura para os exames laboratoriais Tabela 21 Regressão logística simples dos eventos tromboembólicos para cada 50 exames laboratorial individualmente, ajustados por contraceptivo oral, metástase à distância e ECO (2, 3 e 4) Tabela 22 Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia dos exames, com o melhor ponto de corte obtido pela curva ROC 51 Tabela 23 Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor 52 preditivo negativo e acurácia dos exames, com os valores de referência da literatura Tabela 24 Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis 53 metástase a distância, ECOG (2, 3 e 4) e dímero-D Tabela 25 Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis 54 metástase a distância, ECOG (2, 3 e 4) e P-selectina Tabela 26 Escore preditivo 1 de ETE baseado na regressão 1 (com dímero-D) 54 Tabela 27 Escore preditivo 2 de ETE baseado na regressão 2 (com P-selectina) 55 Tabela 28 Escore preditivo 3 com classificação de risco para ETE baseado (com 55 dímero-D) Tabela 29 Escore preditivo 4 com classificação de risco para ETE baseado (com P- 56 selectina) Tabela 30 Medidas de predição para os 4 modelos 56 LISTA DE ABREVIATURAS AFXa Atividade do fator X ativado B Coeficiente de regressão CEP Comitê de Ética em Pesquisa CID Código Internacional de Doenças Cr Creatinina Dif Diferença relevante df Grau de liberdade DM Diabetes melitus DP Desvio padrão ECOG Cooperative Eastern Oncology Group EP Embolia pulmonar ETE Evento tromboembólico FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo FBN Fibrinogênio FXa Fator X ativado HAS Hipertensão arterial sistêmica Hb Hemoglobina HCB Hospital de Câncer de Barretos HT Hematócrito IC Intervalo de confiança IL-1 Interleucina-1 IL-6 Interleucina-6 IMC Índice de Massa Corporal INCOR Instituto do Coração Kg Quilograma M Monócitos L Leucócitos LI Limite inferior LS Limite superior M Monócitos MABIN Material Biológico mg/dl Miligramas por decilitro N Neutrófilos NAP Núcleo de Apoio ao Pesquisador ng/dl Nanograma por decilitro PC Ponto de corte PCR Proteína C reativa PCR-US Proteína C ultrassensível Plq Plaquetas QT Quimioterapia R$ Reais RT Radioterapia TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido TEP Tromboembolismo pulmonar TNF Fator de necrose tumoral TNF-alfa Fator de necrose tumoral alfa TVP Trombose venosa profunda USP Universidade de São Paulo VPN Valor preditivo negativo VPP Valor preditivo positivo RESUMO Fernandes, L.F.B. Perfil bioquímico e características clínicas de pacientes com suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar, tratados no Hospital de Câncer.Dissertação. Barretos: Hospital de Câncer de Barretos, 2015. JUSTIFICATIVA: Os dados disponíveis sobre a associação entre evento tromboembólico (ETE) e câncer são escassos; ampliar esse conhecimento poderá minimizar os impactos negativos da embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP), reduzindo o número de óbitos e sequelas graves, com uma apropriada estratégia de tratamento e seguimento. OBJETIVOS: Avaliar as características clínicas e laboratoriais dos pacientes oncológicos em tratamento ou acompanhamento no Hospital de Câncer de Barretos com suspeita de ETE, diferenciando-os em dois grupos: confirmado e não confirmados. Os exames laboratoriais de interesse foram: hemograma, creatinina, fibrinogênio, fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), atividade do fator X ativado (AFXa), proteína C reativa ultrassensível (PCR-US), interleucina-6 (IL-6), dímero–D e P-selectina. Verificar os fatores de predição para ocorrência de ETE e Propor um escore de predição para a ocorrência de ETE. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram recrutados 300 participantes com suspeita de TVP ou EP. A cada exames solicitado para o diagnóstico de ETE agudo o Núcleo de Apoio ao Pesquisador foi acionado. Após assinar do termo de consentimento livre e esclarecido foi aplicado um questionário e, se houvesse indicação, a coleta de sangue era realizada. O hemograma e a creatinina foram processados imediatamente e o restante das amostras foram armazenadas a -80˚C e encaminhadas ao INCOR de São Paulo. Após avaliação dos exames de imagem, foram classificados como confirmados para ETE (positivos) e não confirmados (negativos). RESULTADOS: Dos 297 participantes avaliados, 268 foram suspeita de TVP com 167 casos negativos e 101 casos positivos e 29 casos de TEP com 23 negativos e 6 positivos. Houve diferença estatística entre os grupos para: gênero (p=0,028), mobilização (p=0,020), ECOG (p=0,002), neoplasia (0,029), tempo entre a primeira consulta e o evento (p=0,008), índice de massa corporal (p<0,001), hemoglobina (p=0,007), hematócrito (p=0,007), interleucina-6 (p=0,032), dímero-D (p<0,001) e P-selectina (p<0,001). Pela Curva ROC, encontramos o melhor ponte de corte para discriminar os grupos por meio dos exames: hemoglobina >10g/dL, hematócrito >32%, plaquetas >240k/mm3, creatinina >0,80mg/dL, Fibrinogênio >393mg/dL, TNF-alfa >12,9pg/mL, AFXa >104%, PCR-US >20,6mg/L, IL-6 >11,3pg/mL, dímero-D >633ng/mL e P-selectina >21,6ng/mL. Com base nestes resultados, foi construído 4 escores preditivos: dois utilizaram a somatória dos valores aproximados do odds ratio de cada modelo, o primeiro com metástases, ECO (2, 3 e 4), gênero e dímero D, ou segundo com P-selectina no lugar do dímero-D. O terceiro e quarto modelos foram construídos baseados nos modelos 1 e 2, respectivamente, classificando-os em baixo, moderado, alto e muito alto risco. CONCLUSÕES: Os participantes apresentaram média de idade de 57 anos, IMC normal, pouca ou nenhuma restrição à locomoção; as neoplasias mais frequentes foram de mama e de colo de útero; na maioria das vezes apresentavam metástases à distância, em quimioterapia paliativa; e 39,78% usavam anticoagulante. Os grupos estudados mostraram diferenças laboratoriais para hemoglobina, hematócrito, fibrinogênio, TNF-alfa, PCR-US, IL-6, dímero-D e P-selectina. Os fatores preditores independentes para ETE foram definidos em: modelo 1 (metástase à distância, ECOG 2, 3 e 4, gênero e dímero-D) e modelo 2 (metástase à distância, ECOG 2, 3 e 4, gênero e P-selectina). A partir das variáveis identificadas dos 2 modelos, estabeleceram-se escores preditores, classificados pelo grau de risco. Ambos mostram boa capacidade de predição. PALAVRAS-CHAVE: câncer; trombose venosa; embolia pulmonar; interleucina-6; dímero-D e P-Selectina. ABSTRACT Fernandes, L.F.B. Biochemical profile and clinical characteristics of patients with suspected deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism treated at the Barretos Cancer Hospital. Dissertation. Barretos: Cancer Hospital of Barretos, 2015. BACKGROUND: The available data regarding the association between thromboembolic events (TEE) and cancer are scarce; the enhancement of knowledge in this area may minimize the negative impact of pulmonary embolism (PE) and deep vein thrombosis (DVT), reducing the number of deaths and serious sequelae, once an appropriate treatment strategy and follow-up is provided. GOALS: To evaluate clinical and laboratory characteristics of cancer patients with suspected TEE who are undergoing treatment or follow-up at Barretos Cancer Hospital, separating them into two groups: confirmed and non-confirmed. Laboratory tests of interest were: complete blood count, creatinine, fibrinogen, tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), and activated factor X activity (FXAA), ultrasensitive C - reactive protein (hsCRP), interleukin6 (IL-6), D-dimer and P-selectin. To verify the predictive factors for the occurrence of TEE and to propose a prediction score for the occurrence of TEE. MATERIALS AND METHODS: We recruited 300 participants with suspected DVT or PE. To each test requested for the diagnosis of acute TEE, the Center for Researcher Support came into play. After signing the informed consent, participants answered a questionnaire and, in the event of having a referral, the blood was also collected. The blood count and creatinine were processed immediately and the rest of the samples were stored at -80˚C and forwarded to INCOR, in São Paulo. Once the images were assessed, they were classified as confirmed for TEE (positive) and non-confirmed (negative). RESULTS: Of the 297 participants evaluated, 268 had suspected DVT; a total of 167 negative cases and 101 positive cases, and 29 cases of PE, with 23 negatives and 6 positives. There were statistical differences between groups: gender (p=0.028), mobilization (p=0.020), ECOG (p=0.002), neoplasia (0.029), time elapsed between the first consultation and the event (p=0.008), body mass index (p<0.001) and hemoglobin (p=0.007), hematocrit (p=0.007), interleukin-6 (p=0.032), D-dimer (p<0.001) and P-selectin (p<0.001). Using the ROC curve, we find the best cut-off point for discriminating groups by means of tests: hemoglobin >10g/dL, hematocrit >32%, platelets >240k/mm3, creatinine >0,80mg/dL, fibrinogen >393mg/dL, TNF-alpha >12.9pg/ml FXAA >104%, hsCRP>20.6mg/L, IL-6 >11.3pg/mL D-dimer >633ng/mL and P-selectin >21.6ng/mL. Based on these results, 4 predictive scores were built: two of them used the sum of the approximate values of the odds ratio for each model, the first one with metastases, ECO (2, 3 and 4), gender and Ddimer, and the second with P-selectin instead of D-dimer. The third and fourth models were built based on models 1 and 2, respectively, classifying them as low, moderate, high and very high risk. CONCLUSIONS: Participants had a mean age of 57 years, normal body mass index, little or no restriction on mobility; the most common cancers were breast and cervical cancer; most often there were distant metastases in palliative chemotherapy; and 39.78% used anticoagulants. Studied groups showed lab differences for hemoglobin, hematocrit, fibrinogen, TNF-alpha, hsCRP, IL-6, D-dimer and P-selectin. Independent predictors factor for TEE were defined in: Model 1 (distant metastasis, ECOG 2, 3 and 4, gender, and D-dimer) and model 2 (distant metastasis, ECOG 2, 3 and 4, gender and P-selectin). From variables identified in the two models, predictor scores were established, ranked by degree of risk. Both models displayed good prediction capacity. KEYWORDS: cancer; venous thrombosis; pulmonary embolism; interleukin-6; Ddimer and P-Selectin. 1 1 INTRODUÇÃO Os eventos tromboembólicos (ETE) podem ocorrer tanto no sistema circulatório venoso quanto no arterial. Os ETE do sistema venoso compreendem a trombose venosa superficial, trombose venosa profunda (TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP) que, apesar de provocar obstrução nas artérias pulmonares é, em geral, uma complicação da TVP, portanto, o processo se inicia no sistema venoso. O ETE do sistema arterial é representado pela embolia arterial, que pode se apresentar de várias formas como, por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia mesentérica, embolia arterial em membros, entre outros. Esses êmbolos no sistema arterial são oriundos das cavidades esquerdas do coração (átrios e ventrículos) ou originários das próprias artérias sistêmicas. Raramente, um êmbolo venoso atinge a circulação arterial sistêmica, pois ocorre somente em casos em que existe anomalias no sistema circulatório como, por exemplo, na comunicação atrial ou comunicação interventricular. O presente estudo se propôs a analisar os eventos ETE venosos, tendo como focos principais a TVP e a TEP. Rudolf Ludwig Carl Virchow (1821-1902), um brilhante médico alemão, trouxe enormes contribuições para a medicina com seus estudos em patologia, câncer entre outros. Uma das suas principais contribuições foi descrever os mecanismos básicos do surgimento da trombose e sua relação com êmbolos e embolia pulmonar. Os mecanismos descritos por Virchow para a formação da trombose são: hipercoagulabilidade, estase sanguínea e lesão endotelial, conhecidos como a “Tríade de Virchow”1. Já se passou mais de um século e este assunto ainda é atual e excitante para o meio científico, não apenas interessante como tema de estudo, mas também pela importância na prática clínica, pois a trombose é a terceira causa de internação cardiovascular mais comum 2. O evento tromboembólico venoso possui vários fatores de riscos como cirurgia, trauma, neoplasia, entre outros. A doença neoplásica, de alguma forma, possivelmente, lesa os vasos sanguíneos ao enviar as metástases. Os dos componentes da cascata de coagulação atuam de forma a preservar da saúde do paciente, mas podem também atuar como ignição de distúrbios hemodinâmicos. Ao que parece, ambos os fatores concorrem para fragilizar ainda mais a saúde desses pacientes que além de desenvolver uma neoplasia, ainda precisam cuidar das consequências de um evento tromboembólico (ETE), evento este que, muitas vezes, torna-se uma complicação importante, podendo até tornar-se mais grave do 2 que a própria neoplasia. Guias de conduta3 ajudam a manejar de forma mais segura os pacientes com tal patologia, porém, muito ainda precisa ser estudado, pois muitas perguntas ainda estão sem respostas. Apesar das tentativas de padronização do tratamento 4, os resultados nos lançam a novos desafios para que a ciência descubra novas maneiras ainda mais eficientes para o diagnóstico precoce a fim de minimizar os efeitos de tal afecção. 1.1 Conceitos A presença de coágulo fixo na parede do vaso sanguíneo recebe a denominação de trombo. Se este trombo estiver na circulação venosa profunda, receberá o nome de trombose venosa profunda (TVP). Quando parte deste trombo se solta da parede do vaso e circula livremente pelos vasos sanguíneos, recebe o nome de êmbolo. Portanto, o tromboembolismo pulmonar (TEP), conhecido também como embolia pulmonar (EP), nada mais é do que um trombo venoso que sofreu fragmentação, liberando um êmbolo, o qual se moveu pela circulação venosa até o coração (átrio direito e ventrículo direito), ganhando a circulação pulmonar que provoca oclusão das artérias ou arteríolas pulmonares5. Sendo assim, TVP e TEP são apresentações diferentes de um mesmo problema, os eventos tromboembólicos (ETE). 1.2 Epidemiologia Os distúrbios trombóticos são causas importantes de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Depois de síndrome coronariana e acidente vascular, os eventos tromboembólicos são a terceira causa de internação hospitalar6, independente do mecanismo causador. A literatura nos mostra uma incidência de trombose venosa profunda (TVP) nos Estados Unidos de aproximadamente de 117 casos por 100.000 pessoas/ano7, com estudos que variam entre 43 a 145 casos por 100.000 pessoas/ano e de embolia pulmonar entre 20 a 65 casos para cada 100.000 pessoas/ano7-12, com associação entre o aumento progressivo da incidência de eventos e aumento da idade9. 3 Os eventos tromboembólicos venosos podem ser divididos em embolia pulmonar e trombose venosa profunda. Porém, ambos estão tão relacionados que podemos estudá-los conjuntamente. Em 1994, Moser et al. comprovaram que, dos 37 pacientes em tratamento para TVP sem sintomas para TEP, 16 deles (43%) apresentaram alterações na cintilografia, sugerindo alta probabilidade de embolia pulmonar13. Em uma revisão sistemática realizada por Meigna et al., confirmaram esta relação com achados de 40% a 50% dos pacientes em tratamento para TVP com sinais sugestivos de embolia pulmonar. Por outro lado, em aproximadamente 70% dos pacientes com embolia pulmonar (EP),foram encontrados sinais sugestivos de TVP, sem apresentar sintomas2, 14. A TVP idiopática apresenta taxas de recorrência de aproximadamente 7,8% ao ano. Entretanto, se o paciente apresentar neoplasia ativa, a taxa de recorrência será bem maior, de aproximadamente de 14% ao ano, podendo chegar a 30,4% de recorrência em 8 anos15-17. Como a recorrência é variável de acordo com a etiologia, o tempo de tratamento para um evento tromboembólico continua a ser um desafio18, principalmente, em pacientes com câncer19-21 e, especialmente, nos pacientes em cuidados paliativos22 em que, muitas vezes, os riscos superam os benefícios. Quando a descoberta do ETE for incidental, como em casos de exames de rotina, a dúvida terapêutica torna-se ainda maior23, pois não está bem estabelecido, até o momento, quando e por quanto tempo deve promover a anticoagulação. Na população em geral, os índices de mortalidade após os 28 dias do primeiro evento de TVP está ao redor de 9,4% e de TEP 15,1%16. Nos pacientes com TVP idiopática, a mortalidade encontrada em 28 dias após o primeiro ETE é de aproximadamente 5,2% enquanto que nos pacientes com causa definida de condição predisponente é de aproximadamente 7,3%, em especial, nos pacientes com câncer, estes valores podem chegar a 25,4%. Estudos com avaliação de mortalidade após 6 meses do episódio de tromboembolismo mostram valores semelhantes aos encontrados, nos 28 dias iniciais do evento, de aproximadamente 10,5% para TVP e de 14,7% para TEP15, 24. 1.3 Fatores de risco para eventos tromboembólicos São vários os fatores de risco para o desenvolvimento de ETE, dentre os mais importantes estão: idade avançada, obesidade, evento prévio de tromboembolismo, 4 cirurgia, trauma, anticorpo antifosfolípede, trombofilia, síndrome nefrótica, insuficiência cardíaca, imobilização, cateter venoso central e neoplasia ativa, principalmente, se estiver em quimioterapia25-28, porém, aproximadamente 25% a 50% dos casos são considerados idiopáticos, pois não apresentam uma causa bem definida de etiologia para explicar o surgimento do evento tromboembólico17, 29. 1.4 Eventos tromboembólicos e câncer Armand Trousseau, em 1865, foi o primeiro a descrever a associação de causa e efeito entre evento tromboembólico e câncer. Teoria à qual ele pode comprovar pessoalmente ao desenvolver um episódio de TVP nos seus últimos meses de vida, antes de falecer por complicações decorrentes de câncer de pâncreas30. Em aproximadamente 15% dos casos, o eventos tromboembólicos nada mais são do que a primeira manifestação de uma neoplasia, sendo chamadas de síndrome paraneoplásica31, principalmente, se o ETE for recorrente32. Entretanto, alguns estudos demonstraram que não se justifica uma busca intensa ao câncer oculto31 em todos os pacientes com ETE primário de etiologia não conhecida, mas apenas para os casos de ETE recorrente. Pacientes oncológicos apresentam um risco quatro vezes maior de desenvolverem TVP do que pacientes sem câncer. Se estiver em quimioterapia (QT), este risco aumenta para até 6 vezes17 comparado a uma pessoa sem câncer. Os tumores que mais desenvolvem eventos tromboembólicos são: pâncreas, pulmão, estômago e adenocarcinomas com sítio primário desconhecido33. O paciente que desenvolver qualquer evento tromboembólico tem uma perspectiva de vida significativamente menor quando comparado a outro paciente com a mesma doença, porém, sem o ETE. A diminuição da sobrevida global pode ser até 8 vezes menor15, 34 . Este fato se deve não somente pelo risco do evento trombótico, mas também pelo fato de que, provavelmente, a evolução do tumor seja mais agressiva35. 1.5 Fisiopatologia As alterações da coagulação vão muito além dos eventos tromboembólicos, pois 5 podemos notar a participação do sistema de coagulação no crescimento e invasão tumoral, fase de latência, angiogênese, metástase e na resposta terapêutica 36. Apesar de ser extremamente intrigante e relevante esse tema, em nosso estudo, abordaremos apenas a relação do câncer com os distúrbios da coagulação e, para tanto, faremos algumas considerações sobre o conhecimento atual dos principais fatores envolvidos no processo de coagulação. A cascata de coagulação é extremamente complexa e, apesar de ter sido muito estudada, ainda apresenta algumas questões sem resposta. O modelo proposto em 1964 foi amplamente utilizado por muitas décadas e até hoje é muito útil para entender os mecanismos básicos do funcionamento da coagulação sanguínea. Esse modelo se baseava no conceito de que a cascata de coagulação poderia ser dividida em duas vias: a via intrínseca, composta pelos fatores XII, XI, IX e VIII; e a via extrínseca, composta pelo Fator VII e fator tecidual (Fator III)37, 38. Ambas as vias convergem na ativação do fator X que, quando ativado, estimula a conversão de protrombina (Fator II) em trombina e esta, por sua vez, converte o fibrinogênio em fibrina. Esta reação também é responsável pela ativação plaquetária assim como a ativação do fator VIII, que estabilizam o coágulo de fibrina deixando-o com uma consistência gelatinosa (Figura 1)39. Figura 1 – Esquema da cascata de coagulação proposto por Macfarlane37, 38. 6 Apesar de todos os integrantes do sistema de coagulação estarem presentes na circulação, os coágulos (trombos) formados nas artérias e veias são algo discretamente diferente entre si, pois os trombos arteriais são mais ricos em plaquetas, enquanto os trombos venosos são mais ricos em células vermelhas, com maior quantidade de fibrina e poucas plaquetas. Outra forma de estudar o sistema de coagulação, consiste em classificar didaticamente em hemostasia primária (formação do tampão plaquetário) e hemostasia secundária (formação da rede de fibrina). Hoje, outros conhecimentos foram incorporados sobre a coagulação, assim, a teoria da iniciação, amplificação e propagação 40, 41 é a mais aceita (Figura 2). Figura 2 – Cascata de coagulação baseada no conceito de iniciação, amplificação e propagação41. 7 A fibrinólise é o processo inverso da formação do coágulo – é a dissolução do coágulo formado pelo mecanismo de fibrinogênese. A fibrinólise é a degradação da fibrina mediada pela plasmina, enzima esta que é produzida a partir de uma proenzima inativa chamada de plasminogênio, conforme a representação esquemática da Figura 339, 42 . Um desses fragmentos da degradação é conhecido como dímero-D. Figura 3 – Representação esquemática do sistema fibrinolítico39, 42. São vários os contribuintes para o equilíbrio do sistema de coagulação entre as forças de fibrinogênese e fibrinólise, sendo que muitos deles encontram-se com suas dosagens e funções modificadas nos pacientes com câncer, como ocorre com P-selectina, dímero-D e fibrinogênio, inclusive, com algumas relações de pior prognóstico43-48. 1.6 Quadro clínico 1.6.1 Quadro clínico de trombose venosa profunda (TVP) A grande maioria dos episódios de TVP é proveniente dos membros inferiores, pois apenas 1% a 2 % origina-se dos membros superiores49. Dor, edema e aumento de 8 temperatura foram os sinais e sintomas com maior sensibilidade (86%, 97% e 72%, respectivamente), porém, a especificidade desses sinais e sintomas é baixa50, 51. Outros sinais e sintomas comumente encontrados em pacientes com TVP são: alteração da consistência da panturrilha (“panturrilha empastada”), hiperemia e a dorsiflexão dos membros inferiores, provocando dor na panturrilha (sinal de Homans). Em 1997, Wells e colaboradores formularam um escore para classificar os pacientes com suspeita de TVP em baixa, moderada ou alta probabilidade de realmente apresentarem tal ETE, baseando-se estritamente em critérios clínicos, assim como suas pontuações, que estão descritas na Tabela 152. Tabela 1 – Características clínicas e as pontuações para a determinação da probabilidade de apresentar trombose venosa profunda, proposto por Wells et. al 51, 52. Características clínicas Pontuação Câncer em atividade 1 Paresia, paralisia ou imobilização com gesso dos membros inferiores 1 Repouso no leito, recentemente, por mais de 3 dias ou grande cirurgia com anestesia até 3 meses 1 Aumento da sensibilidade ao longo das veias profundas 1 Edema em todo o membro 1 Edema da panturrilha com diferença da circunferência medida a 10cm abaixo da tuberosidade da tíbia maior que 3 cm em relação à perna normal 1 Edema depressível (cacifo) maior na perna afetada (unilateral) 1 Veias colaterais superficiais (não varicosas) 1 Trombose venosa profunda documentada previamente 1 Diagnóstico diferencial mais provável (celulite, tromboflebite superficial, alterações osteoarticulares, câimbras, ruptura muscular ou tendínea, alterações linfáticas, cisto de Baker) -2 9 Tabela 2 – Modelo clínico da probabilidade de apresentar trombose venosa profunda, proposto por Wells et. al51, 52. Probabilidade Pontuação Chance de ter TVP (%) Baixa zero ou menos 3 Moderada 1a2 17 Alta 3 ou mais 75 O diagnóstico de TVP, tanto para os membros inferiores, quanto para os membros superiores, normalmente, é realizado por meio do doppler venoso. Métodos de diagnóstico de sensibilidade de 93%, especificidade de 86%, baixo custo e não invasivo, valor preditivo negativo de 78% e valor preditivo positivo de 95%53, 54. Outro exame complementar muito importante para a investigação diagnóstica de TVP é o dímero-D, conforme demonstrado na Figura 455. Suspeita de TVP Baixa probabilidade Moderada/alta probabilidade Dímero-D negativo Dímero-D positivo Dímero-D negativo Dímero-D positivo Ausência de TVP Doppler Doppler Iniciar tratamento com HBPM Doppler negativo Doppler positivo Doppler negativo Doppler positivo Ausência de TVP Diagnóstico de TVP Ausência de TVP Diagnóstico de TVP Doppler Doppler negativo Doppler positivo Outro exame de imagem ou repetir o doppler após 24 a 48 horas Diagnóstico de TVP Figura 4 – Fluxograma de investigação diagnóstica para trombose venosa profunda 55. 10 1.6.1.1 Critérios para o diagnóstico de TVP pela ultrassonografia Para definição de trombose venosa profunda, foi utilizado o doppler venoso, em sua grande maioria, com acometimento dos membros inferiores. Para melhor avaliação do sistema venoso profundo, os membros inferiores foram divididos em 4 regiões de interesse para o exame: região inguinal, coxa, poplítea e perna56. Para a confirmação diagnóstica, é necessário observar visualização direta do trombo, com alteração da ecogenicidade ao doppler e ausência de compressibilidade total da veia devido ao trombo no seu interior57. 1.6.1.2 Complicações de trombose venosa profunda Flegmasia alba dolens: edema e palidez do membro inferior provocado por trombose venosa ileofemural, associado ao vasoespasmo arterial 58; Flegmasia cerulea dolens: edema e cianose do membro inferior provocado pela trombose venosa ileofemural 58; Síndrome pós-trombótica com anormalidades residuais e incompetência valvar venosas, ocasionando dor, edema crônico e até a formação de úlceras do membro acometido; Tromboembolismo pulmonar. 1.6.2 Quadro clínico de tromboembolismo pulmonar O paciente com TEP pode ter sua apresentação clínica de formas variadas e inespecíficas, pois os sinais e sintomas dependem da localização, do tamanho do trombo e da condição clínica prévia do paciente. A dispneia e a dor torácica do tipo pleurítica são os sintomas mais comuns em 75% e 66% das vezes, respectivamente59. Hipotensão arterial sistêmica costuma estar presente em casos de embolia pulmonar maciça60. Assim como na TVP, foi criado um escore para classificar os pacientes com suspeita de TEP em baixa, moderada ou alta probabilidade de realmente apresentar tal evento61 (Tabela 3). 11 Tabela 3 – Características clínicas e as pontuações para a determinação da probabilidade de apresentar embolia pulmonar, proposto por Wells et. al61. Características clínicas Pontuação Sintomas de TVP 3 O diagnóstico de TEP é mais provável do que outro diagnóstico 3 Frequência cardíaca acima de 100 batimentos/minuto 1,5 Imobilização por mais de 3 dias (exceto, idas ao banheiro) ou cirurgias nas 1,5 últimas 4 semanas Histórico prévio de TEP ou de TVP 1,5 Hemoptise 1 Histórico de neoplasia 1 Tabela 4 – Modelo clínico da probabilidade de apresentar embolia pulmonar, proposto por Wells et. al61. Probabilidade Pontuação Chance de ter TVP (%) Baixa 0–2 3 Moderada 3–6 27 7 ou mais 78 Alta 1.6.2.1 O papel dos exames complementares para a avaliação de TEP Para o diagnóstico de TEP, além da avaliação clínica de probabilidade, são necessários outros exames complementares, como dímero-D, gasometria arterial, creatinina, eletrocardiograma, radiografia de tórax, eletrocardiograma, cintilografia pulmonar ventilação/perfusão, angiotomografia tomografia e mais raramente a utilização da angiorressonância e da arteriografia pulmonar. Dentre todos esses exames, recebem 12 destaque especial devido à relevância para o fluxograma de diagnóstico, os exames dímeroD, radiografia de tórax, angiotomografia e a cintilografia pulmonar, como pode ser observado na Figura 5. Apesar da radiografia de tórax ser útil no fluxograma de investigação de embolia pulmonar, o diagnóstico é definido basicamente através de um dos dois exames: angiotomografia de tórax e cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão. A cintilografia de ventilação/perfusão com alta probabilidade clínica apresenta sensibilidade de 41% e especificidade de 97%; porém, necessitam de um padrão radiológico normal. A angiotomografia, desde que a creatinina não seja maior que 1,5mg/dl, é uma excelente ferramenta para a confirmação ou exclusão do diagnóstico, além do que fornece dados anatômicos do tórax que podem auxiliar no diagnóstico, mesmo que não haja embolia pulmonar. A angiotomografia de tórax apresenta sensibilidade entre 53% a 100%, já a especificidade de 81% a 100%. A última Diretriz Brasileira de Embolia Pulmonar foi lançada há 10 anos (30/07/2004) e ainda é a referência no assunto62. Figura 5 – Fluxograma de orientação da Diretriz Brasileira de Embolia Pulmonar para investigação diagnóstica62. AP: alta probabilidade; IP: probabilidade intermediária; BP: baixa probabilidade; ETE: Ecocardiograma transesofágico; AGP: arteriografia pulmonar; Rx: radiografia de tórax; Cint: cintilografia pulmonar; Cr: creatinina; DM: diabetes mellitus; RM: ressonância magnética; TC: tomografia computadorizada. 13 1.6.2.2 Critérios para o diagnóstico de TEP pela tomografia O tromboembolismo pulmonar agudo pode ser diagnosticado pela tomografia com protocolo para TEP (angiotomografia de tórax) por meio da visualização direta do trombo ou sinais indiretos de embolia. A visualização do trombo pela tomografia pode ser por oclusão total ou parcial da artéria pulmonar ou seus ramos. O defeito perfusional total, geralmente, encontra-se com formato côncavo, já a oclusão parcial, pode ser evidenciada por defeito perfusional central ou excêntrico. Os sinais indiretos de embolia pulmonar pela tomografia são: oligoemia no território suspeito, infarto pulmonar, sinais indiretos de hipertensão pulmonar e diminuição do calibre do vaso63, 64. 1.6.2.3 Critérios para o diagnóstico de TEP pela cintilografia pulmonar Para a avaliação de tromboembolismo pulmonar agudo pela cintilografia pulmonar, foram utilizados os critérios do PIOPED modificado65-67. Foram considerados como casos positivos para TEP, aqueles que apresentaram resultados com alta probabilidade e probabilidade intermediária. Foram considerados casos negativos aqueles exames com resultados normais ou com baixa probabilidade para TEP. 1.6.2.4 Complicações do tromboembolismo pulmonar Insuficiência respiratória aguda, com possibilidade de óbito; Hipertensão pulmonar, proveniente de obstrução residual das artérias e/ou arteríolas pulmonares; Arritmias cardíacas. 14 1.7 Exames laboratoriais 1.7.1 Hemograma As plaquetas são as células anucleadas, de menor dimensão entre as células sanguíneas circulantes e apresentam como principal função a manutenção da homeostase 68. Normalmente, os valores de plaquetas são de 150k/mm3 até 350k/mm3. Pacientes oncológicos com elevadas concentrações de plaquetas demonstram pior prognóstico69 e maior relação com trombose70. As plaquetas apresentam um papel muito importante no processo de metástase, que pode ser caracterizada por quatro ações: estabilização das células metastáticas no vaso, estímulo à proliferação celular do tumor, promoção do extravasamento de células tumorais e melhora na interação das células tumorais com a matriz celular71. Estudos com inibição plaquetária em animais evidenciaram efeito antimetastático72 e até efeito antineoplásico, como ocorreu com o ácido acetil salicílico 73. 1.7.2 Fibrinogênio A hipercoagulabilidade está intimamente relacionada ao processo inflamatório, que é influenciado pelo fibrinogênio (FBN)74. Também conhecido como fator I, o fibrinogênio é produzido pelos hepatócitos e desempenha um papel fundamental na coagulação sanguínea. Ao ser estimulado pela trombina ativada (fator IIa), ocorre a conversão do fibrinogênio em fibrina formando o coágulo. Níveis elevados de fibrinogênio estão associados aos eventos tromboembólicos, independente de outros fatores de risco. O valor sérico do fibrinogênio parece estar relacionado a tumores mais avançados e com características mais agressivas75, especialmente, nos pacientes com câncer de pâncreas76. O fibrinogênio sérico também pode ser útil como preditor de mortalidade global em pacientes pré-operatórios para câncer urotelial do trato superior77. 15 1.7.3 Fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) O TNF-alfa é uma citocina multifuncional pertencente à família do fator de necrose tumoral (TNF), secretada principalmente pelos macrófagos com funções autócrina, parácrina e endócrina78-80, e está envolvida em uma grande quantidade de processos biológicos, incluindo resistência à insulina e metabolismo lipídico80, 81 , proliferação celular, diferenciação, apoptose, coagulação, com atuação importante em doenças autoimunes, e câncer. Durante um processo inflamatório da coagulação intravascular disseminada, o TNFalfa é a primeira enzima a se elevar, responsável pela ativação e elevação dos níveis de IL-6, posteriormente82. A princípio, foi identificada pela capacidade de induzir à necrose hemorrágica dos tumores 83. 1.7.4 Atividade do fator X ativado (AFXa) Carcinogênese, angiogênese e hipercoagulabilidade são processos intimamente envolvidos nas doenças neoplásicas84. O potencial metastático das células cancerígenas depende, em parte, da ativação da cascata de coagulação, sendo que a mesma possui um papel importante no processo de metástase e, consequentemente, na formação do trombo85. O fator de coagulação depende da vitamina K86, o Fator X ativado (FXa) participa ativamente da cascata de coagulação com a função de converter a protrombina em trombina na presença do fator V ativado, cálcio efosfolípedes 41. Por apresentar um papel central no processo de coagulação86, muitos esforços tem sido desprendidos com a finalidade de entender e controlar o fator X, principalmente em pacientes que necessitam diminuir a atuação do sistema de coagulação, ou para o tratamento de evento tromboembólico que já ocorreu, ou ainda na prevenção deste. Por isso, muitos medicamentos para anticoagulação foram desenvolvidos com a intenção de diminuir a atuação do fator X ativado, como heparina de baixo peso molecular (HBPM)87, 88 , rivaroxabana89, 90 e apixabana91, diminuem sua função e, consequentemente, diminuem a conversão de protrombina em trombina e fibrinogênio em fibrina. Como alguns pacientes oncológicos apresentam elevação dos valores basais da atividade do fator X ativado 92, é possível encontrarmos uma relação entre este exame laboratorial e metástases. 16 1.7.5 Proteína C reativa (PCR-US) A proteína C reativa (PCR) é uma proteína de fase aguda, descrita como biomarcador não específico do fator de inflamação e de risco para doença cardiovascular 93. É sintetizada pelo fígado após uma agressão tecidual como processo inflamatório, infeccioso ou, até mesmo, após evento coronariano. A PCR também pode ser produzida nas lesões ateroscleróticas por células musculares lisas e macrófagos, rins e outros tecidos94, 95. Nos pacientes com câncer, os níveis basais de proteína C ultrassensível (PCR-US) podem estar aumentando. Elevados níveis de PCR estão comprovadamente associados ao pior prognóstico nos pacientes com câncer, mas não parece ser útil como preditor de eventos tromboembólicos, entretanto, pode ser útil no diagnóstico desse evento48. 1.7.6 Interleucina-6 (IL-6) A interleucina-6 é uma citocina pró-inflamatória que é normalmente encontrada em níveis séricos baixos96, porém, em algumas situações especiais, como durante a infecção, trauma ou outras formas de estresse, seus níveis podem estar elevados, apresentando um papel importante no processo inflamatório tecidual97. Ela pode ser secretada por várias células como linfócitos (T e B), macrófagos, monócitos, fibroblastos e algumas linhagens de células neoplásicas. Apresenta um papel fundamental na indução de produção de proteínas de fase aguda, como fibrinogênio e proteína C reativa98. Elevados níveis séricos de IL-6 estão associados com elevados níveis séricos de PCR, provavelmente, pelo fato de que a IL-6 estimula a produção de PCR80. Pessoas saudáveis com levados níveis de IL-6 apresentam maior risco de evento coronariano, podendo permanecer elevados até por 6 meses após o evento, além de apresentarem pior prognóstico99, 100. A IL-6 atua de forma importante no processo de coagulação101, tornando-se um dos exames de nosso interesse nesse estudo. Nos pacientes com coagulação intravascular disseminada, são encontradas inicialmente elevações do TNF-alfa, que por si só já estimula a produção de IL-6, sendo que esta provoca aumento da produção de trombina (fator II)82, fator importantíssimo para a formação do coágulo, pois, como já antecipado, catalisa a conversão de fibrinogênio em fibrina. 17 Alguns indícios levam a crer que a IL-6 apresenta relação com a caquexia neoplásica102, 103, além de participar do processo de resistência ao tratamento de câncer de mama por meio da diminuição dos receptores de estrogênio104. 1.7.7 Dímero-D A fibrinólise é a degradação da fibrina mediada pela plasmina. O dímero-D é um produto dessa degradação da fibrina que se apresenta como um dos principais exames na investigação de TEP62. Possui sensibilidade próxima a 97%, especificidade de 42% quando realizado pelo método de enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA); no entanto, o método mais realizado é o de látex, com sensibilidade de 70% e especificidade de 76%, com alto valor preditivo negativo62, 105, que o coloca como importante ferramenta para afastar o diagnóstico de TEP. Contudo, em algumas situações como cirurgia, infarto agudo do miocárdio98 e septicemia, pode-se alterar o valor basal do exame, assim como em pacientes com câncer106; sendo assim, é preciso conhecer essas interferências para não criar um malentendido do raciocínio clínico diante deste importante exame. Muitos pacientes com câncer apresentam maior atividade do sistema fibrinogênese/fibrinólise, como pode ser evidenciado pelos níveis elevados de dímero-D mesmo sem diagnóstico de evento tromboembólico. Entretanto, o fato do dímero-D apresentar elevação sérica nos pacientes com câncer não inutiliza o exame, necessariamente, pois talvez seja necessário redefinir o valor de referência para pacientes com câncer e sem ETE. Sabe-se que pacientes com câncer associados a elevados níveis séricos de dímero-D apresentam pior prognóstico46. 1.7.8 P-selectina A P-selectina é uma glicoproteína presente no endotélio e nas plaquetas 107, 108, que induzidas pelo fator de necrose tumoral (TNF) e pela interleucina-1 (IL-1) ligam-se aos leucócitos, principalmente aos neutrófilos109 com a função de facilitar a interação (adesão) 18 dos leucócitos com o endotélio ou com as plaquetas110. A P-selectina também atua na formação de trombos e de processos inflamatórios111. Existe uma relação bem definida entre elevados níveis séricos de P-selectina e trombose112. Elevados níveis de P-selectina auxiliam na identificação do paciente com risco mais elevado de apresentar eventos tromboembólicos, mostrando uma razão de risco de 2,6 para pacientes com P-selectina sérica acima de 53,1 ng/dL, mesmo ajustado para idade, sexo, cirurgia, quimioterapia e radioterapia; no entanto, análises de subgrupo demonstram que pacientes oncológicos apresentam valores alterados mesmo sem apresentar ETE44-46. É possível que o valor de cut-off para pacientes com câncer seja diferente da população geral, além de participar ativamente do processo de metástase hematogênica113. Sendo assim, algumas substâncias já foram testadas experimentalmente, e com sucesso, em ratos na tentativa de diminuir a ação da P-selectina hipotetizando um provável potencial terapêutico para inibir inflamação, tromboses e metástases111; os ratos que apresentavam deficiência de P-selectina e que receberam células de câncer colorretal de humanos, apresentaram menor crescimento tumoral, além de menor incidência de metástases pulmonares114. 19 2 JUSTIFICATIVA Os dados disponíveis sobre o perfil bioquímico e as características clínicas dos pacientes com suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar, na vigência de câncer, são poucos em todo o mundo, apesar da importância e relevância do tema. No Brasil, não há estudos robustos e bem organizados que possam servir de referência para o devido tratamento do assunto. Assim, esse trabalho buscou ampliar esse conhecimento de forma sistemática para promover o diagnóstico precoce, e consequentemente minimizar os impactos negativos da TEP e TVP no paciente oncológico, reduzindo o número de óbitos e sequelas graves, com uma estratégia apropriada de prevenção, tratamento e seguimento clínico. 20 3 OBJETVOS 3.1 Objetivo Geral (principal) Caracterizar os pacientes oncológicos em tratamento ou em acompanhamento no Hospital de Câncer de Barretos com suspeita de eventos tromboembólicos. 3.2 Objetivos específicos (secundário) Caracterizar clinicamente os pacientes que desenvolveram ETE; Comparar as diferenças laboratoriais (hemograma, plaquetas, creatinina, fibrinogênio, TNF-alfa, dímero-D, PCR-US, P-selectina, atividade do fator X ativado, IL6) entre os pacientes com suspeita de ETE, separando-os em dois grupos – “confirmados” e “não confirmados” para ETE; Verificar os fatores de predição para ocorrência de ETE; Propor um escore de predição para a ocorrência de ETE. 21 4 MATERIAIS E MÉTODOS 4.1 Desenho do estudo Trata-se de um estudo transversal com coleta prospectiva. 4.2 População de estudo Pacientes oncológicos em tratamento ou em acompanhamento no Hospital de Câncer de Barretos (HCB) com suspeita de eventos tromboembólicos (ETE), durante o período de 12/09/2013 até 16/10/2014. 4.3 Tamanho amostral O tamanho amostral foi calculado levando-se em conta um estudo48 que avaliou 178 pessoas suspeitas de TVP, sendo que em 62 casos, houve confirmação do evento. Ao se comparar os valores séricos de P-selectina dos grupos com e sem o evento, observou-se uma diferença significativa entre eles. O grupo com TVP apresentou o valor médio da P-selectina sérica de 87,3ng/dl com desvio padrão de 44ng/dl, já no grupo sem TVP, o valor foi de 53,4ng/dl com desvio padrão de 24ng/dl. Ao consideramos uma significância de 5% com poder de teste de 90% e uma relevância clínica de 15 pontos entre os grupos, chegamos a um valor de 98 casos (eventos de TVP), como apresentados na Tabela 1. Com base em estimativas observacionais do Serviço de Emergência do Hospital de Câncer de Barretos, durante o ano de 2012, para recrutar os 100 participantes com ETE confirmado, seria necessário aproximadamente 6 meses, com uma proporção esperada de 3 participantes suspeitos de evento tromboembólico para cada caso confirmado. Portanto, esperávamos encontrar aproximadamente 300 suspeitos de TVP e TEP, com aproximadamente 100 casos confirmados. 22 Tabela 5 – Cálculo do tamanho amostral. Significância de 0,05 (alfa = 5%) Dif = 5 Dif = 10 Dif = 15 Dif = 20 Dif = 25 Dif = 30 Dif = 35 Poder = 0,9 880 220 98 55 35 24 18 Poder = 0,8 662 165 74 41 26 18 14 Dif= diferença relevante. 4.4 Critérios de inclusão Pacientes em tratamento ou seguimento no Hospital de Câncer de Barretos com doença neoplásica confirmada; Suspeita de TVP ou TEP no período de 11 de novembro de 2013 a 30 de junho de 2014; Idade igual ou superior a 18 anos; Pacientes que apresentaram indicação de exames de imagem para a confirmação ou exclusão do diagnóstico. 4.5 Critérios de exclusão ETE assintomático. 4.6 Considerações éticas Este estudo foi autorizado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Câncer de Barretos sob o número 742/2013 (Anexo 1); Todos os participantes, ou seus responsáveis legais, assinaram o termo de responsabilidade (TCLE) (Anexo 2); Este estudo, assim como seus realizadores, não apresentam conflito de interesse. 23 4.7 Métodos Todos os casos incluídos no estudo diziam respeito a pacientes atendidos no Hospital de Câncer de Barretos, durante os anos de 2013 e 2014. 4.7.1 Seleção dos participantes Ao surgir a hipótese diagnóstica de TVP ou TEP levantada por um médico assistente do Hospital de Câncer de Barretos, independente de qual setor (ambulatório, enfermaria ou emergência), ao chegar o pedido na Medicina Nuclear ou na Radiologia, a enfermeira responsável tinha a incumbência de acionar o Núcleo de Apoio ao Pesquisador (NAP), que designava um coordenador de pesquisa para identificar o(a) paciente, para fazer o convite de participação do estudo e aplicar o TCLE (Anexo 2). Após assinar o TCLE, era aplicado o questionário. Todos os pacientes respondiam ao questionário (Anexo3), mas nem todos tinham indicação de coleta de sangue. 4.7.2 Coleta e preservação de amostra sanguínea: Os participantes com indicação, foram submetidos à coleta de sangue venoso periférico. Porém, para os participantes que tiveram o diagnóstico de TVP ou TEP previamente, há menos de 60 dias, ou para aqueles que fizeram uso de contraceptivo oral há 7 dias, ou heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular há menos de 48h, foram colhidos exames de sangue apenas para realização de hemograma e creatinina. O hemograma e a creatinina foram encaminhados ao laboratório central do Hospital de Câncer de Barretos para o processamento imediato, segundo o procedimento operacional padrão em anexo. Os outros exames laboratoriais (fibrinogênio, TNF-alfa, atividade do fator X ativado, PCR-US, IL-6, dímero-D, P-selectina) foram encaminhados ao Biobanco da Fundação Pio XII para o armazenamento a -80°C, de acordo com o procedimento operacional descrito no Anexo 4. 24 4.7.3 Processamento e análises: INCOR-SP As amostras foram enviadas ao Laboratório de Análises Clínicas do Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (INCOR-SP). O transporte foi realizado através de caixa térmica contendo quantidades abundantes de gelo seco, sempre com intervalo inferior a 24 horas entre a retirada do freezer do Biobanco e a entrega no INCOR. As amostras foram processadas no laboratório do INCOR-SP sob a responsabilidade de Dra. Célia Maria Cassaro Strunz. 4.7.4 Técnicas utilizadas pra os exames laboratoriais O fibrinogênio plasmático foi determinado por dosagem pelo método de Clauss em equipamento automatizado (TcoagDestinyMaxTM, Ireland) e kit específico (TcoagTriniCLOT). Valores esperados: 175mg/dL até 400mg/dL115; O Fator de Necrose Tumoral (TNF-alfa) foi determinado pela dosagem quantitativa em ensaio imunométrico sequencial de fase sólida, quimioluminescente, em equipamento automatizado IMMULITE 1000, marca Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, USA. Valores esperados: até 8,1 pg/mL; O teste AFXa foi realizado por método cromogênico em equipamento TcoagDestinyMaxTMTrinity Biotech, Ireland e kit específico (TcoagTriniCLOT). O TCLE e o questionário foram aplicados pelos coordenadores de pesquisa designados pelo NAP; Valor esperado < 100%. A PCR-US foi quantificada por meio de anticorpos monoclonais, pelo método de imunonefelometria em equipamento automatizado BN II Systems, utilizando o kit CardioPhasehsCRP (Siemens Healthcare Diagnostics Products, Marburg, Alemanha). O intervalo de referência é de < 1,0 mg/L para avaliação de risco de doença vascular e < 5,0mg/L para avaliação de processos inflamatório-infecciosos; A Inteleucina-6 (IL-6) foi determinada pela dosagem quantitativa, em ensaio imunométrico sequencial de fase sólida, quimioluminescente, em equipamento automatizado IMMULITE 1000, marca Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, USA. Valores esperados: até 5,9pg/mL; 25 O dímero-D é determinado por Imunoturbidimetria, por meio de um ensaio de aglutinação de micropartículas de poliestireno com produtos da degradação da fibrina contendo o dímero-D, determinados quantitativamente em plasma humano citratado. O equipamento utilizado foi um Coagulômetro, marca TCoag, modelo Destiny Max. O valor de referência Foi considerado o valor de 500ng/mL; A P-Selectina foi determinada pela dosagem quantitativa, em imunoensaio enzimático ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), utilizando o kit da marca IBL IMMUNOBIOLOGICAL LABORATORIES. Valores esperados: soro: de 67ng/mL a 233ng/mL; plasma (EDTA): de 50ng/mL a 233ng/mL; plasma (citrato): de 92ng/mL a 212ng/mL; plasma (heparina): de 60 a 188ng/mL. Como nosso protocolo foi realizado com plasma, aceitamos como limite de normalidade o valor de 233ng/mL. 4.7.5 Equipamentos de imagem O aparelho de ultrassonografia utilizado foi o Logiq/GE com transdutor S8/GE. As tomografias computadorizadas foram adquiridas em dois tomógrafos, descritos a seguir: LightSpeed VCT/GE com 64 canais e BrightSpeed/GE com 16 canais). O equipamento utilizado na Medicina Nuclear foi gama câmara, de dois detectores, GE/USA. 4.8 Análise Estatística As variáveis quantitativas foram analisadas em suas médias (desvio padrão), quando houve a recomendação ou por meio de mediana (diferença interquartílica) como alternativa. Já as variáveis qualitativas, por meio de suas frequências relativas, tanto nos casos de estimação, quanto de comparação ou de associação. As médias foram comparadas por “teste t” (dois grupos), se aplicáveis. As medianas foram comparadas pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney. Associações por meio de frequências foram estudadas por “teste qui-quadrado de Pearson”, ou “exato de Fisher” quando houve recomendação para essa alternativa. Posteriormente, as variáveis foram analisadas conjuntamente por meio da Regressão Logística Múltipla. Para verificar a assertividade dos exames de P-Selectina e dímero-D, primeiramente, foi utilizada a Curva ROC para identificar o melhor ponto de corte 26 relacionado ao evento. Assim, seria possível analisar a acurácia (sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo) de cada escore e, posteriormente, compará-los utilizando o teste de McNemar. O nível de significância adotado para os testes de hipóteses é α = 0,05, enquanto o intervalo de confiança foi de 0,95. As análises foram realizadas utilizando o Software SPSS versão 21. 27 5 RESULTADOS Foram recrutados 300 participantes, entretanto, 3(1%) destes, foram excluídos por se tratarem de achados incidentais em exames de rotina. Portanto, foram analisados 297 participantes, sendo 268(90,24%) com suspeita de TVP e 29 participantes com suspeita de TEP (9,76%). Dentre os 268 suspeitos de TVP, 167 (62,31%) foram negativos, ou seja, o exame de imagem não conseguiu confirmar o diagnóstico, enquanto que em 101 (37,69%) casos foram positivos, isto é, o exame de imagem confirmou a suspeita, neste caso, confirmando a suspeita diagnóstica de TVP. Entre os 29 participantes com suspeita de TEP, houve 23 (79,31%) casos negativos e 6 (20,69%) casos positivos (Figura 6). 300 Total 3 excluídos 29 268 (9,76%) (90,24%) Suspeita de TEP Suspeita de TVP 167 101 (62,31%) (37,69%) TVP negativo TVP positivo 23 6 (79,31%) (20,69%) TEP negativo TEP positivo Figura6 – Fluxograma dos 300 participantes do estudo. Entre os 297 participantes analisados, 177 (59,6%) eram do sexo feminino, 169 (65,25%) possuíam, no máximo, ensino fundamental completo, 54 (20,85%) ensino médio incompleto ou completo e apenas 36 (13,9%) apresentavam curso superior, completo ou incompleto (Tabela 6). 28 Tabela6–Descritiva das características sócio-demográficas dos participantes. Variável Categoria Frequência % Feminino 177 59,6 Masculino 120 40,4 Analfabeto / sabe ler e escrever / Fundamental Incompleto e Completo 169 65,25 Ensino Médio Incompleto e Completo 54 20,85 Ensino Superior Incompleto e Completo 36 13,9 Gênero Nível educacional Apenas 117 (39,39%) participantes apresentaram hipertensão arterial sistêmica, 43 (4,53%) diabetes mellitus, 150 (50,51%) varizes, 150 (50,51%) nunca haviam feito uso de tabaco,122 (41,08%) não tinham restrição à locomoção, desse modo se apresentava a classificação de Eastern Cooperative Oncology Group116 (ECOG) 1118 (39,73%) e 129 (43,73%) dos participantes apresentavam o índice de massa corporal (IMC) dentro dos padrões da normalidade (Tabela 7). Com relação ao IMC, o valor foi calculado levando em consideração o peso, em quilogramas, dividido pelo quadrado da altura, em metros, de acordo com a Diretriz Brasileira de Obesidade de 2011, no anexo Anexo 8117, 118 . Para avaliação da capacidade de auto-cuidado do participante, foi utilizado a classificação da ECOG que encontra-se no Anexo 7. Tabela 7 – Descritiva das características clínicas dos participantes. Variável Hipertensão arterial sistêmica Categoria Não Sim Frequência 180 117 % 60,61 39,39 Diabetes mellitus Não Sim 253 43 85,47 14,53 Varizes Não Sim 147 150 49,49 50,51 Tabagismo Nunca fez uso Há mais de 6 meses não fuma Faz uso atualmente 150 50,51 110 37,04 37 12,46 (continua na próxima página...) 29 Tabela 7(continuação) – Descritiva das características clínicas dos participantes. Variável Mobilização ECOG Categoria Frequência % Sem restrição à locomoção 122 41,08 Caminha sem ajuda, mas com dificuldade Caminha apenas com ajuda de outras pessoas Não consegue caminhar, mas senta fora da cama Restrito à cama 93 43 17 22 31,31 14,48 5,72 7,41 0 1 2 3 4 46 118 50 47 36 15,49 39,73 16,84 15,82 12,12 23 129 76 41 17 9 7,80 43,73 25,76 13,90 5,76 3,05 Baixo peso Normal Sobrepeso Índice de massa corporal Obesidade I Obesidade II Obesidade III ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group Entre osparticipantes,49 (16,5%) tinham o diagnóstico de neoplasia de mama, 34 (11,45%) neoplasia de colo de útero, 20 (6,73%) neoplasia de pulmão, 17 (5,72%) neoplasia de reto, 16 (5,39%) neoplasia de próstata e 161 (54,21%) participantes com o diagnóstico de outras neoplasias; 294 (98,99%) apresentavam doença neoplásica em atividade, 156 (52,53%) metástase à distância, 133 (44,78%) estavam em tratamento com quimioterapia, 96 (32,32%) já haviam terminado a quimioterapia; 128 (64%) dos tratamentos quimioterápicos foram de caráter paliativo e 53 (79,1%) dos que já haviam realizado a quimioterapia, terminaram o procedimento após completar todo o tratamento proposto, sem interrupção precoce, 186 (62,63%) ainda não haviam realizado tratamento radioterápico; dos que realizaram, 66 (61,11%) tinham indicação de radioterapia paliativa, 81 (91,01%) dos que já haviam realizado a radioterapia, terminaram o procedimento após completar todo o tratamento proposto e 198 (66,67%) entre todos os participantes já haviam sido submetidos ao tratamento cirúrgico proposto para o tratamento da neoplasia (Tabela 8). O Anexo 6 apresenta uma relação das doenças oncológicas (neoplasias) em tratamento, baseado no código internacional de doenças (CID-10). 30 Tabela 8 – Características clínico-oncológicas dos participantes. Variável Categoria Mama Colo de útero Pulmão Reto Próstata Outros Frequência 49 34 20 17 16 161 % 16,50 11,45 6,73 5,72 5,39 54,21 Doença em atividade Não Sim 3 294 Metástase à distância Não Sim 141 156 1,01 98,99 1,01 47,47 52,53 Não havia feito até o momento Estava em andamento Já havia encerrado 96 133 68 32,32 44,78 22,90 Intenção da quimioterapia Paliativa Terapêutica 128 72 64,00 36,00 Motivo da interrupção da quimioterapia Término da programação Término precoce 53 14 79,10 20,90 Não havia feito até o momento Estava em andamento Já havia encerrado 186 19 92 62,63 6,40 30,98 Paliativa Terapêutica Término da programação Término precoce 66 42 81 8 61,11 38,89 91,01 8,99 Não Sim 99 198 33,33 66,67 Neoplasia Quimioterapia Radioterapia Intenção da radioterapia Motivo da interrupção da radioterapia Tratamento cirúrgico Duzentos e sessenta e oito participantes (89,9%) apresentaram suspeita de trombose venosa profunda, sendo que apenas 101 (37,67%) foram confirmados e 29 (10,1%) apresentaram suspeita de tromboembolismo pulmonar e destes, apenas 6 (20,69%) foram confirmados. O exame mais utilizado foi o doppler venoso em 267 (89,9%) das vezes; houve internação hospitalar em apenas 51 (17,17%) dos participantes, 45 (15,31%) já tinham episódios prévios de eventos tromboembólicos e, destes, 31 (77,5%) apenas um episódio prévio. Somente 26 (8,81%) dos participantes estavam em tratamento para TVP e 12 (4,08%) em tratamento para TEP, 25 (9,65%) em uso de contraceptivo oral, 66 (25,48%) em uso de 31 anticoagulante injetável, 22 (8,53%) em uso de antiagregante plaquetário e 19 (7,36%) em uso de hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico (Tabela 9). Tabela 9 – Características medicamentosas e dos fenômenos tromboembólicos dos participantes. Variável Categoria TVP TEP Frequência 267 29 % 89,9 10,1 Trombose venosa profunda Negativo Positivo 167 101 62,31 37,67 Tromboembolismo pulmonar Negativo Positivo 23 6 79,31 20,69 A suspeita foi confirmada por Tomografia Cintilografia Doppler Arteriografia 28 1 267 1 9,43 0,34 89,9 0,34 Houve internação devido ao evento tromboembólico Não Sim 246 51 82,83 17,17 Já teve evento tromboembólico anteriormente Não Sim 249 45 84,69 15,31 1 2 3 4 31 6 2 1 77,5 15 5 2,5 Estava em tratamento para trombose venosa profunda Não Sim 268 26 91,19 8,81 Estava em tratamento para tromboembolismo pulmonar Não Sim 282 12 95,92 4,08 Contraceptivo oral Não Sim 234 25 90,35 9,65 Anticoagulante injetável Não Sim 193 66 74,52 25,48 Antiagregante plaquetário Não Sim 236 22 91,47 8,53 Não Sim 239 19 92,64 7,36 Hipótese diagnóstica Se já teve ETE, quantas vezes Hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico ETE: Evento Tromboembólico 32 No momento da suspeita do evento tromboembólico, a média da idade era de 56,58 anos; do momento entre a primeira consulta e o evento tromboembólico, foram 26,43 meses; entre a primeira quimioterapia e o ETE, foram 13,5 meses; sendo que a média do IMC foi 26,02 (Tabela 10). Tabela 10 – Descrição geral das variáveis clínicas e tromboembólicas dos participantes. n Média Desvio padrão mínimo Idade 297 56,58 14,67 19,39 1º quartil 46,74 Tempo, em meses, entre a 1ª consulta e o ETE 297 26,43 47,34 0,00 Tempo, em meses, entre a quimioterapia e o ETE 200 13,37 23,61 Índice de Massa Corporal 295 ETE: Evento Tromboembólico 26,02 6,12 Variável 57,82 3º quartil 67,38 2,83 7,80 26,23 364,34 0,00 2,70 6,38 13,21 239,97 13,74 21,72 24,91 29,40 47,75 mediana máximo 86,08 A média da hemoglobina (Hb) foi de 10,79g/dl, do hematócrito (Ht) 32,78%, das plaquetas (Plq) 245,62k/mm3, da creatinina (Cr) 1,08mg/dL, do fibrinogênio (FBN) 427,14mg/dL, do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) 16,76pg/mL, da atividade do fator X ativado (AFXa) 105,43%, da proteína C reativa ultrassensível (PCR-US) foi de 52,62mg/L, da Interleucina-6 (IL-6) foi de 22,86pg/mL, do dímero-D de 2.181,22ng/mL e da P-selectina foi de 25,37ng/mL, conforme a Tabela 11. Tabela 11 – Descrição geral das variáveis laboratoriais dos participantes. N média Hemoglobina (g/dL) 170 10,79 Desvio padrão 2,04 4,00 1º quartil 9,00 11,00 3º quartil 12,00 Hematócrito (%) 170 32,78 5,68 11,00 28,75 34,00 47,00 44,00 Plaquetas (k/mm3) 170 245,62 252,00 1,00 153,00 228,00 280,75 3026,00 Creatinina (mg/dL) 159 1,08 1,22 0,20 0,70 0,80 1,02 10,00 FBN (mg/dL) 146 427,14 145,48 45,00 331,00 413,00 514,75 830,00 TNF-alfa (pg/mL) 136 16,76 16,23 4,00 9,43 11,90 17,00 109,00 AFXa (%) 146 105,43 28,76 18,00 85,50 103,00 128,00 179,00 PCR-US (mg/L) 138 52,62 66,86 0,29 6,36 20,20 82,43 334,00 IL-6 (pg/mL) 120 22,86 41,75 2,00 4,28 8,85 23,45 298,00 Dimero D (ng/mL) 136 2.181,22 4429,92 46,00 166,25 576,50 1.693,75 2.3796,00 mínimo mediana máximo 16,00 P-selectina (ng/mL) 117 25,37 16,52 3,00 16,50 20,80 27,90 120,70 FBN: Fibrinogênio, TNF-alfa: Fator de Necrose Tumoral alfa; AFXa: Atividade do Fator X Ativado; PRC-US: proteína C Reativa; IL-6: Interleucina 6. 33 Entre os casos considerados positivos para evento tromboembólico, 56 (51,37%) dos participantes eram do sexo feminino versus 121 do grupo negativo (p=0,028); 63 (67,74%) possuíam, no máximo, o ensino fundamental completo versus 106 (63,86%); ensino médio completo ou incompleto 21 versus 33 e apenas 9 (9,67%) versus 27 (16,27%) tinham curso superior, completo ou incompleto(p=0,332)(Tabela 12). Tabela 12 – Relação entre as características demográficas com os eventos tromboembólicos. Variável Gênero Categórica Negativo n % n % Feminino 56 51,37 121 64,36 Masculino 53 48,62 67 35,64 63 67,74 106 63,86 Ensino Médio Incompleto e Completo 21 22,58 33 19,88 Ensino Superior Incompleto e Completo 9 9,67 27 16,27 Analfabeto / sabe ler e escrever / Nível educacional Positivo Fundamental Incompleto e Completo p 0,028 0,332 Na avaliação das características cínicas, comparando os grupos dentre os 107 casos considerados positivos para o evento tromboembólico e os 190 casos considerados negativos, tinham: hipertensão arterial 41 (37,61%) versus 76 (40,43%) (p=0,633); diabetes 15 (13,89%) vs 28 (14,89%) (p=0,813); nunca fizeram uso de tabaco, 59 (54,13%) vs 91 (48,4%) (p=0,234); faziam uso atualmente 9 (8,26%) vs 28 (14,89%); não tinha restrição à locomoção ou caminhava com dificuldade, mas sem ajuda, 71 (65,14%) vs 147 (76,59%); caminhava apenas com a ajuda de outras pessoas, não caminhava ou era restrita à cama 38 (34,68%) vs 44 (23,41%) (p=0,020); apresentavam ECOG 138 (34,86%) vs 80 (42,55%) (p=0,002); e, por fim, IMC normal 56 (52,34%) vs 73 (38,83%) (p=0,045) respectivamente (Tabela 13). 34 Tabela 13 – Relação entre as características clínicas com os eventos tromboembólicos. 62,39 37,61 Negativo n % 112 59,57 76 40,43 93 15 86,11 13,89 160 28 85,11 14,89 0,813 Tabagismo Nunca fez uso Há mais de 6 meses Faz uso atualmente 59 41 9 54,13 37,61 8,26 91 69 28 48,40 36,70 14,89 0,234 36 33,03 86 45,74 35 32,11 58 30,85 Mobilização Não tem restrição à locomoção Caminha sem ajuda, mas com dificuldade Caminha apenas com ajuda de outras pessoas Não consegue caminhar, mas senta fora da cama Restrito à cama 15 13,76 28 14,89 9 8,26 8 4,26 14 12,84 8 4,26 0 1 2 3 4 10 38 23 16 22 9,17 34,86 21,10 14,68 20,18 36 80 27 31 14 19,15 42,55 14,36 16,49 7,45 0,002 Baixo peso 11 10,28 Normal 56 52,34 Sobrepeso 25 23,36 IMC Obesidade I 11 10,28 Obesidade II 2 1,87 Obesidade III 2 1,87 ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IMC: Índice de Massa Corporal 12 73 51 30 15 7 6,38 38,83 27,13 15,96 7,98 3,72 0,045 Variável Categórica Hipertensão arterial Não Sim n 68 41 Diabetes Não Sim ECOG Positivo % p 0,633 0,020 Estavam em tratamento de câncer de mama 9,17% dos participantes positivos versus 20,74% dos casos negativos; colo de útero 8,26% vs 13,30%; pulmão 5,5% vs 7,45%; reto 6,42% vs 5,32%; próstata 8,26% vs 3,72%; e outros 62,39% vs 49,47% (p=0,029); doença em atividade 100% vs 98,40%; metástase à distância 55,05% vs 51,06; estava em tratamento quimioterápico 43,12% vs 45,74%; por quimioterapia paliativa, 68,57% vs 61,54%; não realizaram radioterapia 65,14% vs 31,17%; e, quando o fizeram, era por indicação paliativa, 62,16% vs 60,56%; e, por fim, foram submetidos ao tratamento cirúrgico para o tratamento oncológico em 66,06% vs 67,02%, respectivamente (Tabela 14). 35 Tabela 14 – Relação entre as características oncológicas e os eventos tromboembólicos. Variável Categórica Positivo Negativo p n % n % Mama Colo de útero Pulmão Reto Próstata Outros 10 9 6 7 9 68 9,17 8,26 5,50 6,42 8,26 62,39 39 25 14 10 7 93 20,74 13,30 7,45 5,32 3,72 49,47 0,029 Doença em atividade Não Sim 0 109 0,00 100,00 3 185 1,60 98,40 0,301 Metástase à distância Não Sim 49 60 44,95 55,05 92 96 48,94 51,06 0,508 Quimioterapia Não havia feito até o momento Estava em andamento Já havia encerrado 39 47 23 35,78 43,12 21,10 57 86 45 30,32 45,74 23,94 0,611 Intenção da QT Paliativa Terapêutica 48 22 68,57 31,43 80 50 61,54 38,46 0,323 Não havia feito até o momento Estava em andamento Já havia encerrado 71 6 32 65,14 5,50 29,36 115 13 60 61,17 6,91 31,91 0,766 Paliativa Terapêutica 23 14 62,16 37,84 43 28 60,56 39,44 0,872 Não Sim 37 72 33,94 66,06 62 126 32,98 67,02 0,865 Neoplasia Radioterapia Intenção da RT Tratamento cirúrgico QT: Quimioterapia; RT: Radioterapia. Foram suspeitos de TVP, 101 (94,39%) dos casos positivos vs 167 (87,90%) dos casos negativos; suspeitos de TEP,6 (5,61%) vs 23 (12,10) (p=0,414); necessitou de internação,41 (37,61%) vs 10 (5,32%) (p<0,001); tinha apresentado ETE previamente, 15 (16,48%) vs 23 13,94% (p=0,584); estava em tratamento para TVP; 13 (12,03%) vs 14 (7,49%) (p=0,192); estava em tratamento para TEP,6 (5,56%) vs 6 (3,23%) (p=0,330); em uso de contraceptivo oral,12 (12,9%) vs 13 7,83% (p=0,185); em uso de anticoagulante injetável,25 (26,88%) vs 41 24,7% (p=0,699); em uso de antiagregante plaquetário,7 (7,61%) vs 15 (9,04%) (p=0,694); em uso de hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico,6 (6,45%) vs 13 (7,88%) (p=0,673), respectivamente (Tabela 15). 36 Tabela 15 – Relação entre as características tromboembólicas atuais e de eventos prévios. Suspeita clínica: TVP ou TEP TVP TEP Positivo n % 101 94,39 6 5,61 ETE previamente Não Sim 76 15 83,52 16,48 142 23 86,06 13,94 0,584 Estava em tratamento para TVP Não Sim 95 13 87,96 12,04 173 14 92,51 7,49 0,192 Estava em tratamento para TEP Não Sim 102 6 94,44 5,56 180 6 96,77 3,23 0,330 Em uso de contraceptivo oral Não Sim 81 12 87,10 12,90 153 13 92,17 7,83 0,185 Em uso de anticoagulante injetável Não Sim 68 25 73,12 26,88 125 41 75,30 24,70 0,699 Em uso de antiagregante plaquetário Não Sim 85 7 92,39 7,61 151 15 90,96 9,04 0,694 Não 87 Em uso de hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico Sim 6 TVP: Trombose Venosa Profunda; TE: Tromboembolismo Pulmonar. 93,55 6,45 152 13 92,12 7,88 0,673 Variável Categórica Negativo n % 167 87,90 23 12,10 p 0,414 A média da renda familiar era de R$ 2.441,17no grupo positivo para ETE vs R$ 1.999,10 para o grupo negativo (p=0240); a média do peso era de 67,27Kg vs 70,94Kg (p=0,082); altura de 1,66m vs 1,62m (p=0,002); anos de exposição ao tabaco, era de 26,18 anos vs 25,72 anos (p=0,955); idade ao diagnóstico de suspeita de evento tromboembólico era de 57,1 anos vs 56,28 anos (p=0,641); tempo entre a primeira consulta no hospital de câncer e o diagnóstico de suspeita de ETE de 20,05 meses vs 30,12 meses (p=0,008); tempo entre a quimioterapia e a suspeita do evento tromboembólico era de 12,23 meses vs 13,98 meses (p=0,109); por fim, o índice de massa corporal médio foi de 24,44 vs 26,92 (p<0,001), conforme a Tabela 16. 37 Tabela 16 – Relação entre as características sócio-demográficas e clínicas com os eventos tromboembólicos. Positivo Variável Negativo p n Média DP n Média DP Renda familiar (R$) 102 2441,07 4.037,17 183 1.999,10 1821,61 0,240 Peso em quilos 109 67,27 16,53 188 70,94 18,04 0,082 Altura em metros 107 1,66 0,10 188 1,62 0,09 0,002 Anos de exposição ao tabaco 50 26,18 15,20 94 25,72 15,41 0,955 Idade ao diagnóstico 109 57,10 15,02 Tempo (meses) - 1ª consulta e ETE 109 20,06 34,78 Tempo (meses) QT/ETE 70 12,23 19,78 Índice de massa corporal 107 24,44 5,45 DP: desvio padrão; ETE: evento tromboembólico; QT: quimioterapia. 188 188 130 188 56,28 30,12 13,98 26,92 14,50 53,02 25,49 6,30 0,641 0,008 0,109 <0,001 O valor médio encontrado de hemoglobina (Hb) foi de 10,29g/dL no grupo positivo para ETE versus 11,05g/dL no grupo negativo (p=0,007; Figura 7); a média do hematócrito (Ht) foi de 31,38% vs 33,51% (p=0,007; Figura 8); das plaquetas (Plq) foram 220,14K/mm3 vs 258,83K/mm3; da creatinina (Cr) foi de 1,19mg/dL vs 1,01mg/dL; fibrinogênio 411,46mg/dL vs 435,81mg/dL; fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) foi de 14,76pg/mg vs 17,85pg/mg; atividade do fator X ativado (AFXa) 102,94% vs 106,81%; proteína C reativa ultrassensível (PCR-US) foi de 68,42mg/L vs 43,92mg/L (p=0,056; Figura 9); da interleucina-6 foi 24,83pg/mL vs 21,72pg/mL; com desvio padrão de 27,02 vs 48,4 (p=0,032; Figura 10). A média do dímero-D foi 4.615,38ng/mL vs 977,52ng/mL, com desvio padrão de 6.460,54 versus 2.145,50 (p<0,001; Figura 11), já a P-selectina apresentou média de 33,60ng/mL vs 20,40ng/mL, com desvio padrão de 23,35 vs 6,92 (p<0,001; Figura 12), conforme a Tabela 17. Tabela 17 – Relação entre as características laboratoriais e os eventos tromboembólicos. Variável Hemoglobina (g/dL) Hematócrito (%) Plaquetas (k/mm3) Creatinina (mg/dL) Fibrinogênio (mg/dL) Fator de necrose tumoral alfa (pg/mL) Atividade do fator X ativado (%) Proteína C reativa ultrassensível (mg/L) Interleucina-6 (pg/mL) Dimero-D (ng/mL) P-selectina (ng/mL) DP: desvio padrão. n 58 58 58 59 52 48 52 49 44 45 44 Positivo Média 10,29 31,38 220,14 1,19 411,46 14,76 102,94 68,42 24,83 4.615,38 33,60 DP n 1,92 5,22 97,61 1,40 149,96 6,48 25,72 73,39 27,02 6.460,54 23,35 112 112 112 100 94 88 94 89 76 91 73 Negativo Média 11,05 33,51 258,83 1,01 435,81 17,85 106,81 43,92 21,72 977,52 20,40 DP 2,07 5,80 302,99 1,12 143,01 19,57 30,35 61,70 48,40 2.145,50 6,92 p 0,007 0,007 0,645 0,136 0,240 0,215 0,439 0,056 0,032 <0,001 <0,001 38 Figura 7 – Comparativo dos resultados da hemoglobina entre os grupos. Figura 8 – Comparativo dos resultados do hematócrito entre os grupos. 39 Figura 9 – Comparativo dos resultados da proteína C reativa ultrassensível entre os grupos. Figura 10 – Comparativo dos resultados da interleucina-6 entre os grupos. 40 Figura 11 – Comparativo dos resultados do dímero-D entre os grupos. Figura 12 – Comparativo dos resultados da P-selectina entre o grupos. 41 Foi construída a Curva ROC para cada um dos exames laboratoriais. Por meio dos dados da Curva ROC, foi calculado o melhor ponto de corte para discriminar a ocorrência ou não dos eventos tromboembólicos, demonstrados na Tabela 18. Foi calculada a área em relação à curva de hemoglobina 0,63 (p=0,003; Figura 13), hematócrito 0,63 (p=0,05; Figura 14), plaquetas 0,52 (p=639; Figura 15) e creatinina 0,8 (p=0130; Figura16). Para os outros exames, foi calculada a área em relação à curva, considerando dois pontos de corte, um deles foi o melhor ponto de corte obtido nos exames laboratoriais deste estudo que, em seguida, foi comparado com os valores conhecidos na literatura (Tabela 18). Tabela 18 – Achados laboratoriais do estudo comparado com os valores da literatura. Variável PC Hemoglobina* 10mg/dL Hematócrito* 32% 3 Área DP 0,63 IC 95% p 0,05 LI 0,55 LS 0,70 0,003 0,63 0,05 0,55 0,70 0,005 Plaquetas* 243k/mm 0,52 0,05 0,44 0,59 0,639 Creatinina* >0,8 0,57 0,05 0,49 0,65 0,130 Fibrinogênio 393mg/dL 400mg/dL 0,55 0,43 0,05 0,04 0,47 0,33 0,64 0,53 0,243 0,184 Fator de necrose tumoral alfa 12,9pg/dL 8,1pg/dL 0,56 0,56 0,05 0,05 0,48 0,46 0,65 0,65 0,200 0,242 Atividade do fator X ativado 104% 100%: 0,55 0,46 0,05 0,50 0,46 0,37 0,63 0,56 0,345 0,513 Proteína C reativa ultrassensível 20,6mg/L 5,0mg/dL 0,60 0,54 0,05 0,0,5 0,51 0,45 0,68 0,64 0,006 0,350 Interleucina-6 11,3pg/mL 5,9pg/mL 0,62 0,57 0,06 0,05 0,53 0,47 0,71 0,67 0,025 0,149 Dímero-D 633ng/mL 500ng/mL 0,75 0,68 0,05 0,04 0,67 0,59 0,20 0,77 <0,001 <0,001 P-Selectina 21,6ng/mL 0,72 0,05 0,63 0,80 < 0,001 233ng/dL 0,50 0,50 0,402 0,598 1 PC: ponto de corte; DP: desvio padrão; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; LI: limite inferior; LS: limite superior. *Não há valores de referência da literatura que relacione estes exames aos eventos tromboembólicos. Foram encontrados os seguintes valores: fibrinogênio 0,55 (p=0,243; Figura 17) pelo melhor ponto de corte deste estudo versus 0,434 (p=0,184) pela literatura; fator de necrose tumoral alfa 0,56 (p=0,200; Figura 18) vs 0,56 (p=242); atividade do fator X ativado 0,55 (p=345; Figura 19); proteína C reativa ultrassensível 0,6 (p=0,006; Figura 20) vs 0,54 42 (p=0,350); interleucina-6 0,62 (p=0,025; Figura 21) vs 0,57 (p=149); dímero-D 0,75 (p<0,001; Figura 22) vs 0,68 (p<0,001), respectivamente. A área em relação à curva da P-selectina foi de 0,72 (p<0,001; Figura 11), porém, todos os resultados encontrados foram inferiores ao resultado considerado ponto de corte para a literatura (Tabela 18). Ht (%) 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 13 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a taxa de hemoglobina. 43 Creatinina mg/dL 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 14 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o valor do hematócrito. Plq k/mm3 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 15 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o valor das plaquetas. 44 Creatinina mg/dL 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 16 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o valor da creatinina. Fibrinog 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 17 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do fibrinogênio. 45 TNF-alfa pg/mL 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 18 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do fator de necrose tumoral alfa. AFXa 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 19 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do fator X ativado. 46 PCR-US mg/L 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 20 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem da proteína C reativa ultrassensível. IL-6 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 21 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem da interleucina-6. 47 Dimero-D 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 22 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do dímero-D. P - Selectina 100 Sensibilidade 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Especificidade Figura 23 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do P-Selectina. 48 Por meio da curva ROC, foi encontrado o melhor ponto de corte para cada exame, em seguida, foi realizada a comparação entre os dois grupos: positivos e negativos para ETE. O melhor ponto de corte encontrado para a hemoglobina foi 10g/dL, estando acima deste valor 23 participantes (39,66%) dos positivos e 71 (63,39%) dos negativos (p=0,003); hematócrito >32%, com 20 (34,48%) versus 74 (66,07%) (p<0,001); plaquetas >240k/mm3, 20 (34,48%) vs 38 (65,52%) (p=0,166); creatinina >0,8mg/dL, 32 (54,24%) vs 40 (39,60%) (p=0,081); fibrinogênio >393mg/dL, 23 (44,23%) vs 58 (61,7%) (p=0,042); fator de necrose tumoral alfa >12,9pg/mL, 25 (51,02%) vs 29 (32,58%) (p=0,034); atividade do fator X ativado >104%, 20 (38,46%) vs 51 (54,26%) (p=0,067); proteína C reativa ultrassensível >20,6mg/L, 31 (60,78%) vs 36 (40,00%) (p=0,018); interleucina-6 >11,3pg/mL, 28 (58,33%) vs 25 (28,09%) (p=0,001); dímero-D >633ng/mL, 39 (76,47%) vs 33 (35,11%) (p<0,001); por fim, P-selectina >21,6ng/mL, 28 participantes (63,6%) vs 23 (31,51%) (p< 0,001) (Tabela 19). Tabela 19 – Comparação entre os exames categorizados pela curva ROC. Ponto de corte Positivo Negativo p n % n % <10g/dL 35 60,34 41 36,61 Hemoglobina 0,003 >10g/dL 23 39,66 71 63,39 <32% 38 65,52 38 33,93 Hematócrito <0,001 >32% 20 34,48 74 66,07 3 <240k/mm 38 65,52 61 54,46 Plaquetas 0,166 3 >240k/mm 20 34,48 51 45,54 <0,80mg/dL 27 45,76 60 60,40 Creatinina 0,081 >0,80mg/dL 32 54,24 40 39,60 <393mg/dL 29 55,77 36 38,30 Fibrinogênio 0,042 >393mg/dL 23 44,23 58 61,70 <12,9pg/mL 24 48,98 60 67,42 TNF-alfa 0,034 >12,9pg/mL 25 51,02 29 32,58 <104% 32 61,54 43 45,74 AFXa 0,067 >104% 20 38,46 51 54,26 <20,6mg/L 20 39,22 54 60,00 PCR-US 0,018 >20,6mg/L 31 60,78 36 40,00 <11,3pg/mL 20 41,67 64 71,91 Interleucina-6 0,001 >11,3pg/mL 28 58,33 25 28,09 <633ng/mL 12 23,53 61 64,89 Dímero-D <0,001 >633ng/mL 39 76,47 33 35,11 <21,6ng/mL 16 36,36 50 68,49 P-selectina 0,001 >21,6ng/mL 28 63,63 23 31,51 TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa. 49 Em seguida, foi realizada nova comparação entre os grupos, positivo e negativo para ETE, porém, houve como o ponto de corte, os valores de referência encontrados na literatura: fibrinogênio >400mg/dL, 24 (45,3%) vs 55 (58,5%) (p=0,122); fator de necrose tumoral alfa >8,1pg/mL, 45 (91,8%) vs 71 (79,8%) (p=0,604); atividade do fator X ativado >100%, 27 (50,9%) vs 54 (57,4%) (p=0,447); proteína C reativa ultrassensível >5,0mg/L, 42 (84,0%) vs 67 (74,4%) (p=0,192); interleucina-6 >5,9pg/mL, 42 (80,8%) vs 41 (43,6%) (p=0,091); dímero-D >500ng/mL, 32 (66,7%) vs 46 (51,7%) (p<0,001); por fim, P-selectina >212ng/mL, não houve participante com valor igual ou superior ao da literatura (Tabela 20). Tabela 20 – Comparação entre grupos (positivo e negativo) por meio dos valores de referência da literatura para os exames laboratoriais. Fibrinogênio <400mg/dL >400mg/dL Positivo n % 29 54,7% 24 45,3% Fator de necrose tumoral alfa <8,1pg/mL >8,1pg/mL 4 45 8,2% 91,8% 18 71 20,2% 79,8% 0,604 <100% >100% 26 27 49,1% 50,9% 40 54 42,6% 57,4% 0,447 Proteína C reativa ultrassensível <5,0mg/L >5,0mg/L 8 42 16,0% 84,0% 23 67 25,6% 74,4% 0,192 Interleucina-6 <5,9pg/mL >5,9pg/mL 10 42 19,2% 80,8% 53 41 56,4% 43,6% 0,091 Dímero-D <500ng/mL >500ng/mL 16 32 33,3% 66,7% 43 46 48,3% 51,7% <0,001 P-selectina <212ng/mL >212ng/mL 52 0 100,0% 0,0% 93 0 100,0% 0,0% 1 Ponto de corte Atividade do fator X ativado Negativo n % 39 41,5% 55 58,5% p 0,122 Foi realizada a regressão logística para determinar o odds ratio de cada exame laboratorial separadamente, ajustados pelas variáveis uso de contraceptivo oral, ECOG e metástase a distância; tendo como referência os valores encontrados como melhor ponto de corte via Curva ROC. O odds ratio da hemoglobina foi 0,480 (p=0,152), hematócrito 0,368 (p=0,55), plaquetas 0,347 (p=0,061), creatinina 1,108 (p=0,852), fibrinogênio 0,579 50 (p=0,313), fator de necrose tumoral alfa 0,889 (p=0,834), atividade do fator X ativado 1,129 (p=0,828), proteína C reativa ultrassensível 1,200 (p=0,742), Interleucina-6 2,478 (p=0,105), dímero-D 4,346 (p=0,017) e P-selectina 3,813 (p=0,029) (Tabela 21). Tabela 21 – Regressão logística dos eventos tromboembólicos para cada exames laboratoriais individualmente, ajustado por contraceptivo oral, ECOG e metástase à distância. 0,480 IC 95% LI LS 0,176 1,310 0,152 1 0,368 0,133 1,020 0,055 3,506 1 0,347 0,115 1,051 0,061 0,548 0,035 1 1,108 0,379 3,242 0,852 -0,546 0,542 1,017 1 0,579 0,200 1,675 0,313 TNF-alfa >12,9pg/mL -,118 0,562 0,044 1 0,889 0,295 2,675 0,834 AFXa >100% 0,121 0,557 0,047 1 1,129 0,379 3,363 0,828 PCR-US 0,182 0,554 0,108 1 1,200 0,405 3,550 0,742 IL-6>11,3pg/mL 0,907 0,559 2,631 1 2,478 0,828 7,417 0,105 Dímero-D>633ng/mL 1,469 0,615 5,705 1 4,346 1,302 14,514 0,017 P-selectina >21,6mg/dL 1,338 0,612 4,779 1 3,813 1,148 12,659 0,029 B DP Wald df OR -0,734 0,512 2,051 1 -1,000 0,520 3,694 Plaquetas >240k/mm -1,058 0,565 Creatinina >0,80mg/dL 0,102 FBN >393mg/dL Hb >10g/dL Ht >32% 3 p B: coeficiente de regressão; DP: desvio padrão; df: grau de liberdade; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; LI: limite inferior; LS: limite superior; Hb: hemoglobina; Ht: hematócrito; FBN: fibrinogênio; TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa ultrassensível;IL6:interleucina-6. A Tabela 22 apresenta os valores de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia para todos os exames laboratoriais, tendo com a referência o melhor ponto de corte obtido pela Curva ROC. Foi calculado, também, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia para todos os exames laboratoriais, tendo com a referência os valores encontrados na literatura; todavia, não foi possível calcular essas informações para P-selectina, pois todos os resultados laboratoriais da amostra estavam abaixo dos dados de literatura (Tabela 23). 51 Tabela 22 – Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia dos exames, com o melhor ponto de corte obtido pela curva ROC. Exame Sensibilidade (%) Especificidade (%) VPP (%) VPN (%) Acurácia (%) Valor IC 95% Valor IC de 95% valor IC de 95% valor IC 95% Valor IC de 95% Hb (10g/dL) 60.34 46.64 a 72.95 63.39 53.76 a 72.29 46.05 34.55 a 57.87 75.53 65.58 a 83.81 62,35 54,87 a 69,29 Ht (32%) 65.52 51.88 a 77.50 66.07 56.52 a 74.75 50.00 38.30 a 61.70 78.72 69.07 a 86.49 65,88 58,47 a 72,59 Plaquetas (240 k/mm3) 65,52 51.88 a 77,50 45.45 36,10 a 55,22 38.38 28, 78 a 48,70 71,83 59,90 a 81,86 47,65 40,27 a 55,12 Fibrinogênio (393mg/dL) 55.77 41.33 a 69.53 61.70 51.10 a 71.54 44.62 32.27 a 57.47 71.60 60.50 a 81.07 59,59 51,48 a 67,20 TNF-alfa (12,9pg/mL) 51.02 36.34 a 65.57 67.42 56.66 a 76.97 46.30 32.63 a 60.39 71.43 60.53 a 80.76 61,59 53,27 a 69,29 AFXa (104%) 61.54 47.02 a 74.69 54.26 43.66 a 64.58 42.67 31.31 a 54.62 71.83 59.90 a 81.86 56,85 48,74 a 64,61 PCR-US (20,6mg/L) 60.78 46.11 a 74.15 60.00 49.13 a 70.19 46.27 34.00 a 58.88 72.97 61.39 a 82.64 60,28 52,04 a 67,98 IL-6 (11,3pg/mL) 58.33 43.21 a 72.38 71.91 61.38 a 80.92 52.83 38.64 a 66.69 76.19 65.65 a 84.81 67,15 58,91 a 74,46 Dímero-D (633ng/mL) 76.47 62.50 a 87.20 64.89 54.36 a 74.46 54.17 42.01 a 65.97 83.56 73.04 a 91.20 68,97 61,03 a 75,92 P-selectina (21,6ng/mL) 63.64 47.77 a 77.58 68.49 56.56 a 78.87 54.90 40.34 a 68.87 75.76 63.64 a 85.46 66,67 57,72 a 74,56 IC: intervalo de confiança; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; Hb: hemoglobina; Ht: hematócrito; TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa ultrassensível; IL-6: interleucina-6. 52 Tabela 23 – Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia dos exames, com os valores de referência de literatura. Sensibilidade (%) valor IC 95% Especificidade (%) Valor IC de 95% valor Fibrinogênio (400mg/dL) 54.72 40.45 a 68.43 58.51 47.88 a 68.58 42.65 30.73 a 55.23 69.62 58.25 a 79.47 57,14 49,06 64,86 TNF-alfa (8,1pg/mL) 91.84 80.38 a 97.68 20.22 12.45 a 30.07 38.79 29.89 a 48.29 81.82 59.70 a 94.70 45,65 37,57 53,97 AFXa (100%) 49.06 35.07 a 63.16 57.45 46.82 a 67.59 39.39 27.58 a 52.19 66.67 55.32 a 76.75 54,42 46,36 62,26 PCR-US (5,0mg/L) 84.00 70.88 a 92.81 25.56 16.94 a 35.84 38.53 29.37 a 48.34 74.19 55.38 a 88.11 46,43 38,37 54,67 IL-6 (5,9pg/mL) 66.67 51.59 a 79.59 48.31 37.59 a 59.16 41.03 30.01 a 52.75 72.88 59.73 a 83.63 54,74 46,39 62,33 Dímero-D (500ng/mL) 80.77 67.46 a 90.36 56.38 45.76 a 66.59 50.60 39.40 a 61.76 84.13 72.73 a 92.10 65,07 57,04 72,33 Exame VPP (%) IC de 95% Valor VPN (%) IC de 95% Valor Acurácia (%) IC de 95% IC: intervalo de confiança; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa ultrassensível; IL-6: interleucina-6. 53 A fim de identificar a relação conjunta entre as variáveis que poderiam estar influenciando a ocorrência de ETE, foi utilizada a regressão logística múltipla ajustada por metástase à distância e ECOG (2,3 e 4). Para isso, selecionamos todas as variáveis com valor de p menor do que 0,2: mobilização, necessidade de internação, altura, tempo entre a primeira consulta e o evento, IMC, hematócrito, hemoglobina, fibrinogênio, TNF-alfa, PRCUS, interleucina-6, dímero-D, P-selectina. As últimas variáveis a permanecerem foram: gênero, dímero-D e P-selectina. No entanto, os dois últimos, não apresentavam significância estatística quando colocados no mesmo modelo. Sendo assim, duas outras regressões logísticas múltiplas foram construídas. A primeira (regressão 1), teve como variáveis: metástase à distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e dímero-D. Para este modelo de regressão, foram obtidos os seguintes resultados de odds ratio: metástase à distância de 1,338 (p=0,479), ECOG (2,3 e 4) 3,039 (p=0,009), gênero 2,557(p=0,023) e dímero-D 5,072 (p<0,001) (Tabela 24). Tabela 24 – Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis: metástase à distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e dímero-D (regressão 1). B DP Wald df p OR Metástase à distância 0,291 0,411 0,501 1 0,479 ECOG (2,3 e 4) 1,112 0,424 6,882 1 Gênero 0,939 0,412 5,198 Dimero-D 1,624 0,426 Constante -2,438 0,460 IC 95% LI LS 1,338 0,597 2,996 0,009 3,039 1,325 6,973 1 0,023 2,557 1,141 5,730 14,519 1 <0,001 5,072 2,200 11,694 28,115 1 <0,001 0,087 B: coeficiente de regressão; DP: desvio padrão; df: grau de liberdade; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; LI: limite inferior; LS: limite superior; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. A segunda regressão logística (regressão 2) teve como variáveis: metástase à distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e P-selectina. Esta, apresentou odds ratio para metástase à distância de 2,488 (p=0,040), ECOG (2,3 e 4) 4,150 (p=0,003), gênero 2,709 (p=0,029) e Pselectina 3,385 (p=0,007) (Tabela 25; p<0,001). 54 Tabela 25 – Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis: metástase à distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e P-selectina (regressão 2). B DP Wald df p OR Metástases à distância 0,911 0,444 4,207 1 0,040 ECOG (2,3 e 4) 1,423 0,479 8,825 1 Gênero 0,997 0,457 4,758 P-selectina 1,219 0,452 Constante -2,440 0,514 IC 95% LI LS 2,488 1,041 5,943 0,003 4,150 1,623 10,613 1 0,029 2,709 1,106 6,635 7,280 1 0,007 3,385 1,396 8,208 22,573 1 0,000 0,087 B: coeficiente de regressão; DP: desvio padrão; df: grau de liberdade; OR: odds ratio; LI: limite inferior; LS: limite superior; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. A partir dos dados acima, foram elaborados 4 modelos de escore de predição, variando de 0 a 1, dos quais 1 indica presença de ETE e 0 ausência de evento. O escore preditor 1 foi construído a partir da regressão 1 (com dímero-D), baseado na soma dos valores aproximados do odds ratio obtidos na regressão em questão. Para este modelo, o somatório pode variar de 0 até 11 pontos. No grupo com 0 (zero) ponto, a probabilidade de apresentar ETE é de 5,7%; 3 pontos 23,5%; 5 pontos 39,3%; 6 pontos 50,0%; 8 pontos 56,7% e 11 pontos 78,6% (Tabela 26; p<0,001). Tabela 26 – Escore preditivo de ETE baseado na regressão1 (com dímero-D). Negativo Positivo Total 0 33 (94,3%) 2 (5,7%) 35 3 26 (76,5%) 8 (23,5%) 34 5 17 (60,7%) 11 (39,3%) 28 6 2 (50,0%) 2 (50,0%) 4 8 13 (43,3%) 17 (56,7%) 30 11 3 (21,4%) 11 (78,6%) 14 *P<0,001 O escore preditor 2 foi construído utilizando a soma dos odds ratio aproximados da regressão 2 (com P-selectina). Este escore tem variação de 0 até 12 pontos, em que 0 ponto apresenta probabilidade de 13,6% de apresentar ETE; 2 pontos 25,0%, 3 pontos 11,8%: 4 55 pontos 0,00%; 5 pontos 38,5%; 6 pontos 40,0%; 7 pontos 55,6%; 8 pontos 60,0%; 9 pontos 88,9%; 10 pontos 100,0% e 12 pontos 83,3% (Tabela 27; p<0,001). Tabela 27 – Escore preditivo de ETE baseado na regressão 2 (com P-selectina). Negativo Positivo Total 0 19 (86,4%) 3 (13,6%) 22 2 6 (75,0%) 2 (25,0%) 8 3 15 (88,2%) 2 (11,8%) 17 4 3 (100,0%) 0 (0,0%) 3 5 16 (61,5%) 10 (38,5%) 26 6 6 (60,0%) 4 (40,0%) 10 7 4 (44,4%) 5 (55,6%) 9 8 2 (40,0%) 3 (60,0%) 5 9 1 (11,1%) 8 (88,9%) 9 10 0 (0,0%) 2 (100,0%) 2 12 1 (16,7%) 5 (83,3%) 6 *P<0,001 Com a finalidade de facilitar a compreensão clínica dos achados, o escore preditor 1 (com ECOG 1,2 e 3, gênero e dímero D) foi classificado em faixas, como: baixo risco (0 à 3 pontos), moderado risco (5 à 6 pontos), alto risco (8 pontos) e muito alto risco (9 pontos), com as seguintes probabilidades de ETE: 14,5%; 40,6%; 56,7% e 78,6% respectivamente (Tabela 28; p<0,001). Tabela 28 – Escore preditivo 3 com classificação de risco de ETE (com dímero-D). Pontos Classificação de risco Negativo Positivo Total 0à3 Baixo risco 59 (85,5%) 10 (14,5%) 69 5à6 Moderado risco 19 (59,4%) 13 (40,6%) 32 8 Alto risco 13 (43,3%) 17 (56,7%) 30 9 Muito alto risco 3 (21,4%) 11 (78,6%) 14 *P<0,001 56 Assim como no modelo anterior, o escore preditivo 4, também foi elaborado com a intensão de classificar em faixas de probabilidade de apresentar o ETE, tendo como referência o escore preditivo 2, com P-selectina. As faixas foram assim divididas: de 0 à 4 pontos, classificado como baixo risco (14,0%); 5 à 6 pontos como moderado risco (38,9%); 7 à 8 pontos como alto risco (57,1%) e 9 ou mais pontos como 88,2% (Tabela 29; p<0,001). Tabela 29 – Escore preditivo 4,com classificação de risco de ETE (com P-selectina). Pontos Classificação de risco Negativo Positivo Total 0à4 Baixo risco 43 (86,0%) 7 (14,0%) 50 5à6 Moderado risco 22 (61,1%) 14 (38,9%) 36 7à8 Alto risco 6 (42,9%) 8 (57,1%) 14 9 ou mais Muito alto risco 2 (11,8%) 15 (88,2%) 17 *P<0,001 Por fim, na tabela 30 estão os valores de área sobre a Curva ROC, desvio padrão, valor de p, limite inferior e superior do intervalo de confiança, respectivamente, para os 4 modelos de escores preditivo: 1 (0,783; 0,039; <0,001; 0,706 e 0,859), escore preditor 2 (0,784; 0,045; <0,001; 0,695; 0,873), escore preditor 3 (0,759; 0,043; <0,001; 0,675; 0,843) e escore preditor 4 (0,788; 0,045; <0,001; 0,700; 0,876). Tabela 30 – Área da Curva ROC para os 4 modelos. AC DP p Escore preditor 1 (com dímero-D) 0,783 0,039 Escore preditor 2 (com P-selectina) 0,784 Escore preditor 3 (com dímero-D) em faixas Escore preditor 4 (com P-selectina) em faixas IC 95% LI LS <0,001 0,706 0,859 0,045 <0,001 0,695 0,873 0,759 0,043 <0,001 0,675 0,843 0,788 0,045 <0,001 0,700 0,876 AC: área sobre a Curva ROC; DP: desvio padrão; IC: intervalo de confiança; LI: limite superior; LS: limite inferior. 6 DISCUSSÃO Esse estudo corroborou, em parte, com dados previamente relatados, de que o evento tromboembólico é um fenômeno importante a ser considerado para pacientes oncológicos, submetidos ou não a tratamento, com um total de 36,03% de eventos tromboembólicos confirmados. Esses eventos são particularmente significativos se considerarmos que dentre 297 pacientes recrutados em um período de 231 dias, em 107 deles foram confirmados a ocorrência de tromboembolismo, com uma média de um evento tromboembólico confirmado a cada 2,15 dias. Esses números ratificam a importância do tema e a urgência em se aprimorar as estratégias de prevenção e diagnóstico precoce. Com base em estimativa observacional, era esperada a proporção de 1:3 (um caso confirmado para cada três casos suspeitos), portanto, esperava-se 33% de casos positivos. A média de idade da amostra foi de 56,58 anos; assim, sem diferença relevante entre os grupos. Houve diferença estatisticamente significativa entre os sexos. No grupo positivo os homens representaram 48,62%, enquanto que no grupos negativo apenas 34,64%. Porém, este dado pode questionado, pois ao analisar o percentual de participantes que tiveram confirmação diagnóstica, 51,37% eram mulheres e 48,62% eram homens (p=0,028), valores semelhantes aos encontrados em grande parte dos dados da literatura9, 10, 16, 17. A maioria dos participantes (62,25%) possuía, no máximo, ensino fundamental completo, fato que reflete o baixo grau de escolaridade da população atendida no Hospital de Barretos. Não houve diferença entre os grupos quanto à hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes melitus e tabagismo. No grupo positivo para ETE, o percentual encontrado de hipertensos foi de 40,43%, compatível com os valores encontrados na população em geral, de 22,3% a 43,9%, com média de 32,5%; porém, na população entre 60 a 69 anos, estes valores podem aumentar para 50%; e acima dos 70 anos pode chegar a 75%119-121. O percentual de diabetes encontrado foi 14,89%, maior que a média encontrada na população brasileira (5%). No entanto, ao analisar faixas etárias mais elevadas, por exemplo, entre 70 e 79 anos, o percentual pode subir até 17,5%122. Esse é um dado relevante na população estudada, posto que é notoriamente conhecida a relação entre diabetes e eventos vasculares anormais. O tabagismo ativo apresentou 12,46%, discretamente abaixo da média brasileira, que é de 16,1%123. Sabidamente, o tabagismo é um fator de risco independente para evento tromboembólico26, 124; porém, a diferença encontrada (8,26%, no grupo positivo 58 e 14,98%, no grupo negativo) pode ser explicada ao acaso, pois o valor p não foi significativo (p=0,234). A literatura apresenta dados robustos que comprovam a relação entre a diminuição da capacidade de mobilização e de auto-cuidados com a ocorrência de ETE7, 27, 52. Grande parte da amostra avaliada, apresentou ECOG 0 ou 1 (55,22%). Houve maior percentual de participantes com restrição (ECOG 2, 3 e 4) de 55,96% no grupo positivo e menor no grupo negativo 38,3%. Raciocínio semelhante pode ser aplicado para mobilização, pois a maioria não tinha restrição à locomoção, ou caminhava com dificuldade, mas sem precisar de ajuda em 72,39% (35,14% no grupo positivo e 76,59% no grupo negativo), ratificando-se mais uma vez a comprovação entre a restrição à movimentação e ECOG com a ocorrência de ETE, em nosso estudo. Apesar de obesidade ser um fator de risco para ETE28, nos participantes avaliados, 22,71% apresentaram obesidade de grau I, II ou III, sendo 14,02% para o grupo positivo e 27,26% para o grupo negativo. Portanto, o índice de obesidade foi menor no grupo positivo para ETE. É possível que essa relação tenha sofrido interferência de outros fatores, pois pacientes com metástases, claramente debilitados, ou em estágio avançado da doença oncológica, apresentam risco mais elevado para ETE; porém, apresentam baixo peso devido ao estado de consumo do paciente. O índice de recorrência de eventos tromboembólicos na população oncológica pode chegar à 25%, aproximadamente. Na população estudada, 18 (16,82%) dos 107 participantes confirmados para ETE estavam em uso de anticoagulante para tratamento de ETE prévio. O estudo foi projetado para captar 300 pacientes e contava com perda de coleta de sangue de aproximadamente 5%, esperado para aqueles participantes em uso de antiagregante plaquetário ou anticoagulante, oral ou injetável. Entretanto, a perda de coleta de sangue foi muito maior: 126 (42,42%) dos 297 participantes. Sendo assim, foi coletado sangue para 171 participantes. Boa parte dessa perda foi ocasionada pelo uso de anticoagulante, quer seja para tratamento de ETE, ou para profilaxia de ETE. Pacientes em uso de antiagregante plaquetário também não tiveram sangue coletado. Os demais pacientes se recusaram a colher sangue. Os eventos tromboembólicos em pacientes oncológicos estão altamente relacionados à doença neoplásica avançada. Na população estudada não foi diferente, pois 68,75% das quimioterapias e 62,16% fizeram uso deste tratamento com caráter paliativo. Esta relação 59 entre doença avançada e ETE continua a ser intrigante e desafiadora aos olhos da medicina, necessitando de muitos outros estudos para esclarecer tal desafio. Ao relacionar os exames laboratoriais individualmente com os eventos tromboembólicos, foi evidenciado, surpreendentemente, a associação entre hemoglobina e hematócrito com os eventos tromboembólicos. É possível que a explicação esteja na relação da queda da hemoglobina com casos de doença mais avançada e, consequentemente, maior risco de evoluir para ETE. A interleucina-6, dímero-D e P-selectina foram, estatisticamente, diferentes entre os grupos positivos e negativos, acenando para uma possibilidade de utilização destes exames no auxílio diagnóstico. A casuística estudada apresentou algumas características laboratoriais bem interessantes e diferentes dos resultados encontrados na literatura. Dentre eles, o mais intrigante foi o valor encontrado da P-selectina. Apesar de manter a capacidade de diferenciar os grupos com e sem ETE, os valores médios estiveram muito abaixo do esperado, ao ponto de nenhuma das dosagens dos participantes apresentar valor superior ao estabelecido como limite pela literatura, nem mesmo entre aqueles confirmados para ETE. Ao calcular o valor da Curva ROC do dímero-D e comparar a área sobre a curva do ponto de corte e compará-lo com os da literatura, encontramos o ponto de corte calculado pelo estudo mais fidedigno do que o ponto de corte estabelecido pela literatura. Como já suspeitado pelos autores de estudo, o cut off do dímero-D para diferenciar os grupos, foi mais elevado do que o da literatura (633ng/mL versus 500ng/mL respectivamente). Uma das explicações para as diferenças laboratoriais entre a amostra e os resultados da literatura, pode ser pelo fato de que é uma característica do povo brasileiro a grande miscigenação, fato esse que poderia influenciar nos achados aqui estabelecidos, diferentes de populações mais homogêneas como as dos estudos reportados em literatura. Ainda, pode-se atribuir ao, simples fato de que pacientes com câncer apresentam diferenças inerentes ao desenvolvimento anárquico característicos das neoplasias malignas necessitando-se de maior investigação sobre as grandes variações decorrentes da carcinogênese. 60 Apesar de estar relacionado com tumores mais avançados e com características mais agressivas75, a elevação sérica do fibrinogênio, este estudo não encontrou relação com o ETE, mesmo sabendo que doenças mais avançadas apresenta mais ETE. Mesmo que alguns dados indiquem que pacientes oncológicos apresentam elevação dos valores da atividade do fator X ativado92, possivelmente por interferir na cascata de coagulação, principalmente nos pacientes metastáticos, mas para diferenciar os grupos, com e sem ETE, este exame não se mostrou eficaz. Os níveis de proteína C reativa, foram bem mais altos do que os valores de referência, o que já era de se esperar48, entretanto também não apresentou ser para o diagnóstico de ETE. Os quatro modelos de escore preditor de eventos se mostram úteis, tanto com dímeroD, quanto com P-selectina, com a diferença que para o dois modelos baseados no dímero-D, não necessitam da variável metástase. O fato é que tanto o Dímero-D, quanto P-selectina, apresentam úteis no diagnóstico de ETE, desde que não estejam no mesmo modelo. Seja de forma independente ou dentro de um escore preditor. 61 7. CONCLUSÕES 1. Os participantes apresentaram média de idade de 57 anos, IMC normal, pouca ou nenhuma restrição à locomoção. As neoplasias mais frequentes foram os carcinomas de mama e de colo de útero; na maioria das vezes apresentavam metástases à distância e em quimioterapia paliativa; e 39,78% estavam em uso de anticoagulante; 2. Os grupos estudados mostraram diferenças laboratoriais para hemoglobina, hematócrito, fibrinogênio, TNF-alfa, PCR-US, IL-6, dímero-D e P-selectina; 3. A partir das variáveis identificadas dos modelos, estabeleceram-se escores preditores de ETE, classificados pelo grau de risco, baseado no dímero-D e o com a P-selectina. Ambos mostram boa capacidade de predição. 62 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Huth EJ, Murray TJ. Medicine in quotations: views of health and disease through the ages: ACP Press; 2006. 2. Hirsh J, Hoak J. 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Totalmente confinada á cama ou cadeira DOENÇA ONCOLÓGICA CID da doença oncológica em tratamento (principal se houver mais de uma) ESPECIFICAR CID da doença oncológica em tratamento (se houver mais de uma) ESPECIFICAR CID da doença oncológica em tratamento (se houver mais de duas) ESPECIFICAR Data do diagnostico da doença em atividade DD-MM-AAAA Doença em atividade? 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Recidiva loco-regional 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Metástase à distância 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Quimioterapia 0- Não havia feito até o momento; 1- Estava em andamento; 2- Já havia encerrado Data do início da Quimioterapia DD-MM-AAAA Data do término da Quimioterapia DD-MM-AAAA 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 82 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Intenção da Quimioterapia 1- Paliativa; 2- Terapêutica Motivo da interrupção da Quimioterapia 1- Término da programação; 2- Término precoce Radioterapia 0- Não havia feito até o momento; 1- Estava em andamento; 2- Já havia encerrado Data do inicio da Radioterapia DD-MM-AAAA Data do término da Radioterapia DD-MM-AAAA Intenção da Radioterapia 1- Paliativa; 2-Terapêutica Motivo da interrupção da radioterapia 1-Término da programação; 2-Término precoce Tratamento cirúrgico 0- Não; 1- Sim Qual cirurgia? (última se houver mais de uma) 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Data da cirurgia (última se houver mais de uma) DD-MM-AAAA Trauma (físico) nos últimos 3 meses? 0- Não; 1- Sim 37 38 EVENTO TROMBOEMBÓLICO 39 40 Suspeita clínica 1-TVP; 2-TEP Dia do diagnóstico do evento tromboembólico DD-MM-AAAA 39 40 A suspeita clínica foi confirmada por: 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 1- Tomografia; 2- Ressonância Nuclear Magnética; 3- Cintilografia; 4- Doppler; 5- Arteriografia Em caso de confirmação de TPV (hipótese diagnóstico inicial) houve posteriormente o diagnóstico de TEP? 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Em caso de confirmação de TEP (hipótese diagnóstico inicial) houve posteriormente o diagnóstico de TVP? 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Necessitou de internação devido ao evento tromboembólico? 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Se houve internação, por quantos dias? Nº DE DIAS Já teve evento tromboembólico anteriormente? 0- Não; 1- Sim, TPV; 2- Sim TEP; 3- Sim TPV e TEP; 99- Ignorado Estava em tratamento para TVP? 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Estava em tratamento para TEP? 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Se já teve evento tromboembólico, quando (última vez se houve mais de um)? DD-MM-AAAA Se já teve evento tromboembólico, quantas vezes Está em uso de anticoagulante oral (marevan, marcoumar, varfarina, rivaroxabana ou dabigatrana) 0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado Está em uso de anticoagulante injetável (Heparina, Enoxaparina ou Fondaparinux) 0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado Está em uso de antiagregante plaquetário (AAS, Somalgim, Bufferinm, Aspirina, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Ticlopidina) 0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado Está em uso de anticoncepcional 0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado Está em uso de hormônios ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico (tamofixeno, anastrozol, leuprorrelina, bicalutamida,...) 0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado Está em uso de estatina (Sinvastatina, Atorvastatina, Pravastatina, Rosuvastatina)? 0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular há menos de 60 dias; 3- Sim, uso regular há mais de 60 dias; 99- Ignorado Está em uso de Ginko biloba (Ginsen)? 0- Não; 1- Sim 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 83 Anexo 4 Perfil bioquímico e características clínicas dos pacientes com suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar tratados no Hospital de Câncer P.I. Lúcio Flávio B. Fernandes Coleta dos exames a serem encaminhado para USP-São Paulo Será coletado: - 03 tubos de Citrato de sódio (para PALASMA - tampa azul) e - 02 tubos com gel separador (para SORO - tampa amarela) 03 Tubo de citrato (dímero-D, atividade do fator Xativado e Fibrinogênio):Colher 4,5ml se sangue total em tubo de citrato de sódio Vacutainer®Buff. Na Citrate (9NC). Centrifugar a 4°C, 3.500rpm por 10 minutos. Separar no mínimo 1,5mlde plasma sobrenadante em outro tubo (criotubo). Centrifugar o plasma sobrenadante do criotubo nas mesmas condições. Retirar no mínimo 1ml do sobrenadante e congelar à - 80°C. Importante: o material depositado no fundo do tubo de citrato após a centrifugação deve ser desprezado! Ao final deste processo, para cada tubo de citrato, deverá ser extraído no mínimo 1,0ml de plasma pobre em plaquetas para o congelamento em tubos individuais. 02 Tubos com gel separador (P-Selectina, Interleucina-6, Fator de Necrose Tumoral-Alfa e Proteína C Reativa Ultrassensível):Colher5,0ml de sangue total em tubo BD Vacutainer® SST™ II Advance Ref 367955, aguardar 30 minutos para a formação do coágulo. Centrifugar a 4°C, 3.500rpm por 10 minutos. Cada tubo coletado deverá proporcionar 2ml de alíquota de soro que serão colocadas em 2 amostras de 2ml cada e congeladas à -80°C. Importante: Os tubos de Citrato devem ser centrifugados 2 vezes! Conferir o RH do paciente com as alíquotas de amostras; Mapa das amostras: preencher com o RH, tipo da amostra (soro ou plasma); Armazenar todas as amostras em freezer -80°C de acordo com a localização preenchida no mapa impresso; No máximo em 3 meses, as amostras deverão ser encaminhadas para o laboratório central da USP-São Paulo aos cuidados da Dra. Célia. O transporte será realizado pelo pesquisador principal, estando as amostras acondicionadas em caixa com gelo seco. 84 Anexo 5 85 Anexo 6 Frequência de pacientes classificados pelo código internacional de doenças (CID) CID C50 C53 C34 C20 C61 C16 C25 C71 C54 C49 C18 C43 C48 C64 C82 C19 C81 C67 C80 C90 C21 C38 C41 C56 C60 C91 C92 C15 C17 C23 C00 C10 C11 C12 C18 C22 C24 C51 C62 C66 C69 C72 C73 C77 D04 Neoplasia maligna de mama Neoplasia maligna de colo de útero Neoplasia maligna dos brônquios e pulmões Neoplasia maligna de reto Neoplasia maligna de próstata Neoplasia maligna do estômago Neoplasia maligna de pâncreas Neoplasia maligna de encéfalo Neoplasia maligna do corpo do útero Sarcoma Neoplasia maligna de cólon Neoplasia maligna de pele – melanoma Neoplasia maligna de retroperitônio e peritônio Neoplasia maligna de rim, exceto pelve renal Linfoma não-Hodgkin Neoplasia maligna de retossigmóide Doença de Hodgkin Neoplasia maligna de bexiga Neoplasia maligna sem especificação de localização Mieloma múltiplo Neoplasia maligna do canal do ânus Neoplasia de pleura Osteossarcoma Neoplasia maligna de ovário Neoplasia maligna de pênis Leucemia linfocítica Leucemia mieloide Neoplasia maligna de esôfago Neoplasia maligna de intestino delgado Neoplasia maligna de vesícula biliar Neoplasia maligna de lábio Neoplasia maligna de orofaringe Neoplasia maligna de nasofaringe Neoplasia maligna de sio piriforme Neoplasia maligna de seio piriforme Neoplasia maligna de fígado Neoplasia maligna das vias biliares Neoplasia maligna da vulva Neoplasia maligna de testículo Neoplasia maligna de ureter Neoplasia maligna de olho Neoplasia maligna de medula espinhal, dos nervos cranianos e de outras partes do sistema nervoso central Neoplasia maligna de tireoide Neoplasia maligna de maligna secundária e não especificada dos gânglios linfáticos Carcinoma in situ de pele Total Frequência 49 34 20 17 16 13 13 13 12 10 8 7 2 7 10 6 6 4 4 4 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 % 16,5 11,4 6,7 5,7 5,4 4,4 4,4 4,4 4,0 3,4 2,7 2,4 0,7 2,4 3,4 2,0 2,0 1,3 1,3 1,3 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,7 0,7 0,7 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 1 0,3 1 0,3 1 0,3 1 297 0,3 100,0 86 Anexo 7 Classificação da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Grau 0 1 2 3 4 5 Definição Completamente ativo Restrição à atividade física rigorosas Capaz de realizar o auto-cuidado, mas incapaz de realizar qualquer atividade de trabalho Capaz de realizar somente auto-cuidado limitado Completamente incapaz de realizar qualquer auto-cuidado básico Óbito 87 Anexo 8 Classificação do Índice de Massa Corporal (IMC)117, 118 Classificação Baixo Peso IMC <18,5 Normal >18,5 <25 Sobrepeso >25 e <30 Obesidade Grau I >30 e <35 Obesidade Grau II >35 <40 Obesidade mórbida >40 88 Anexo 9 89 ANEXO 10
