• Contato • Transmissão interpessoal • Mais de 150 espécies
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21/05/2012 • Contato Principal mecanismo de transmissão Direto com o indivíduo Sangue ou produtos de excreção • Transmissão interpessoal • Mais de 150 espécies • Menores micro-organismos Menores: 125 – 250 nm Pelomórficos Resistentes à penicilina Crescimento: ágar – colônia mergulhada Afinidade por membrana celular de mamíferos 1 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto • Evolução Adaptação → redução do genoma (10 X) M. genitalium – 580 Kb • Metabolismo reduzido Multiplicação lenta (TG: 3-16 h) Replicação > divisão – formação de filamentos Não sintetizam purinas, não possuem ciclo de Krebs, não sintetizam ácido fólico e possuem enzimas diferentes das bactérias “convencionais” Transmissão de Doenças por Contato Direto • Cultura Caldo peptona com infusão de coração – ágar a 2% + 30% soro ascítico humano Incubação a 37º C/48 a 96 h • Dificuldade na cultura Diagnóstico molecular Existem também “kits” de diagnóstico, mas voltados para as espécies de maior importância humana e veterinária Transmissão de Doenças por Contato Direto • Evasão ou modulação da resposta imune Troca antigênica com célula hospedeira Invasão de células ou indução de apoptose • Estresse sem cronicidade de morte celular algumas leva infecções à ou desenvolvimento de complicações • Oportunistas por excelência Desafio ao conhecimento 2 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto • Estrutura antigênica 14 espécies ‘humanas’ Ags FC – glicolipídeos/ELISA - ptns Transmissão de Doenças por Contato Direto • Patogênese Micoplasmas patogênicas podem exibir formas filamentosas Estruturas polares – aderência • Ricas em prolina Fixação à superfície de células ciliadas e nãociliadas Transmissão de Doenças por Contato Direto Especificidade de hospedeiros Transmissíveis e potencialmente patogênicos a apenas determinados hospedeiros Parasitas intracelulares obrigatórios em animais Podem secretar enzimas (hemolisinas) Parte da microbiota humana M. orale e M. salivarum / M. hominis / M. pneumoniae / M. genitalium 3 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto M. pneumoniae • Doença respiratória viral contagiosa Incubação : 1 a 3 semanas (contato íntimo prolongado) Pneumonia leve Infecção assintomática – pneumonit e grave com comprometim ento neu rológico e hematológico (anem ia hemolítica) ocasional Possibilidade de lesão cutânea Início moderado – grave com aumento da infiltração Transmissão de Doenças por Contato Direto • Pneumonia atípica (> 40 anos) • Pessoas que trabalham em ambientes fechados com muita gente (escolas, abrigos) – risco • Não há predisposição Transmissão de Doenças por Contato Direto • Diagnóstico Clínico Laboratorial – secundário Sorologia – amostras de soro em fase aguda e convalescente (soroconversão) PCR (amostras de garganta – laboratório referência) 4 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto • Tratamento Macrolídeos, quinolonas e tetraciclinas • Hidratação, antipiréticos, repouso Antibióticos aceleram a cura • Recuperação mesmo na ausência de antibióticos • Adultos não-tratados – 1 mês persistência Transmissão de Doenças por Contato Direto • Epidemiologia Endêmico no mundo inteiro Crianças e adultos jovens – 50 a 90% (taxa infecção) Incidência de pneumonite – 3 a 30% Transmissão de Doenças por Contato Direto M. hominis • Cultivo a partir de vias urinárias superiores – 10% pielonefrite, salpingite (infecção nas tubas uterinas) e abscessos tubo-ovarianos • Isolamento a partir de sangue ~10% de mulheres com febre pós-aborto ou puerperal 5 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto M. genitalium • Isolamento a partir de culturas de 2 pacientes com uretrite não-gnocócica • Cultura extremamente difícil • PCR, sondas moleculares e sorologia • Homens – uretrite não-gnocócica aguda e crônica • Mulheres – cervicite, salpingite e infertilidade • Espécie EXCLUSIVA da mucosa gástrica humana Outras espécies infectam outros animais • Úlceras pépticas, certos tipos de gastrite e de cancro do estômago • Maior parte dos indivíduos assintomáticos Transmissão de Doenças por Contato Direto • 1875 - Alemanha Descoberta de bactérias espirais na mucosa do estômago humano Ausência de crescimento in vitro → abandono • 1892 - Itália Bactérias em estômago de cães 6 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto • 1899 - Cracóvia Investigação em lavados gástricos Descoberta de bactérias - Vibrio rugula Primeiro pesquisador a sugerir o provável papel dessa bactéria na patogênese de enfermidades gástricas Transmissão de Doenças por Contato Direto • 1979/1981 – Robin Warren & Barry Marshall Isolamento de bactéria presente na mucosa gástrica de humanos Sucesso no cultivo in vitro • 1989 Classificação da bactéria no grupo taxonômico Helicobacter Transmissão de Doenças por Contato Direto • Dificuldade de reconhecimento pela comunidade científica Postulados de Koch • Tratamento com sais de bismuto e metronidazol • Marshall e Warren: uso de antibióticos 7 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto • National Institutes of Health(EUA) – 1994 H. pylori: agente etiológico de certos tipos de úlceras gástricas recorrentes Tratamento com antibióticos • H. pylori - agente de úlceras duodenais Transmissão de Doenças por Contato Direto • National Institutes of Health(EUA) – 1994 H. pylori: agente etiológico de certos tipos de úlceras gástricas recorrentes Tratamento com antibióticos • H. pylori - agente de úlceras duodenais Transmissão de Doenças por Contato Direto • Bactéria espiralada Gram-negativa Superfície lisa e extremidades arredondadas, móvel 5 – 6 flagelos unipolares 8 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto • Não forma esporos • Micro-aerófilos • 27 espécies distintas Mucosa gástrica de maneira focal, segmentar ou difusa Interior ou abaixo da camada de muco Transmissão de Doenças por Contato Direto • Grande capacidade de aderência Desempenho na patogênese • Mundialmente distribuída • Crescimento entre 3 e 6 dias (37º C) Skirrow com Van, Polimixina B e Trimpetropima • Colônias translúcidas (1-2 mm) Transmissão de Doenças por Contato Direto • Mecanismos de virulência Ilha de patogenicidade Cag: > 40 genes (30 codificam píli – injectossoma) ADESINAS Hidrogenase, oxidase, superóxido dismutase 9 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto GGT1 (gamma-glutamiltransferase 1): morte das células epitaliais da mucosa gástrica via depleção de glutationa Lipase: degradação do muco. Pode estar envolvida tb. na degradação de diacilgliceróis e outros lipídeos recuperados por H. pylori após ação das hidrolases do hospedeiro (inflamação) Transmissão de Doenças por Contato Direto Acetona carboxilase: utilização da acetona existente em altos níveis no ambiente estomacal como aceptor final de elétron na respiração microaeróbia Peptidoglicano desacetilase: neutraliza/reduz resposta imune Sistema de detoxicação enzimática (óxido nítrico redutase): fornece proteção contra os efeitos do óxido nítrico de PMN Transmissão de Doenças por Contato Direto • Patogênese Transmissão: oral-oral (fecal-oral/oral-anal?) Infecção mediada pelos fatores do hospedeiro + fatores de virulência bacterianos Resistência ao ácido clorídrico 10 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto Lipases Estrutura helicoidal Enzimas neutralizantes Resistência ao ácido clorídrico Transmissão de Doenças por Contato Direto Entrada no lúmen gástrico – urease tampona meio citosólico, periplásmico e entorno (seta vermelha: ambiente acídico forte; seta amarela: ambiente acídico médio) HP-NAP atravessa a camada epitelial e recruta neutrófilos e monócitos, que extravasam e provocam dano tecidual através da liberação de intermediários reativos de oxigênio(ROI’s) Propulsão flagelar através do muco Ligação às células epiteliais (adesinas) Injeção de CagA, HP-NAP e VacA VacA induz a formação de vacúolos e alterações nas junções intracelulares Transmissão de Doenças por Contato Direto Ligação da ptn ativadora de neutrófilo (HPNAP) ao receptor específico, o qual é ligado à ptn sensível à toxina pertussis Indução do aumento de Ca 2+ intracelular Ativação de NADPH oxidase de fagócitos → produção de ânions superóxidos e oxigênio reativo intermediário (ROI) 11 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto Injeção de CagA e outras proteínas Proteínas Cag alteram o citoes queleto e sinalizam ao núcleo para liberação d e linfocinas pró-inflamatórias – amp lificação da reação inflamatória com rec rutamento de linfócitos e consequente liberação d e ROI’s Ação tóxica combinada de VacA e ROI’s levam ao dano tecidual, que é aum entado p ela perda da camada protetora de muco e permeabilidade ácida Transmissão de Doenças por Contato Direto Proteína se liga à porção apical da células ep itelial e se ins ere na m embrana plasmática, formand o uma canal ânion-seletivo de baixa condutância Este canal libera bica rbonato e outros ânions orgâ nicos do c itoplasma para favorecer o crescimento bacteriano Os canais da toxina são lentamente endoc itados e eventualm ent e alca nçam o endossoma, aumentand o a permea bilidade aos â nions, c om aumento da atividade da bomba de prótons Na pres ença de bas es fracas (amônia) ocorre influxo de água, cons equ entemente alt era as junções intracelulares e aumenta a perm eabilidade a íons ferro, níqu el e outros essenciais ao crescimento de H. pylori Transmissão de Doenças por Contato Direto Variação de fase de LPS – gera um pool de variantes em uma mesma cepa de Helicobacter pylori 12 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto Defesa natural não atinge a bactéria na região do muco SI: recrutamento de NK, monócitos e outros • Não atingem a bactéria – segue recrutamento – aumenta resposta inflamatória – não aintgem a bactéria – segue recrutamento - … Transmissão de Doenças por Contato Direto • Manifestações clínicas Transmissão: oral-oral (fecal-oral/oral-anal?) Doenças associadas a Helycobacter pylori Estirpe Selvagem vacA- cag - Gastrite média 100 100 100 Gastrite severa 100 93 0 Úlcera gástrica 96 68 0 61 54 0 4 18 0 4 4 0 Metaplasia intestinal Carcinóide Adenocarcinoma Transmissão de Doenças por Contato Direto Pacientes assintomáticos Afta • Úlcera que pode surgir em qualquer ponto da cavidade oral: língua, lábios, gengiva, garganta, úvula... • São lesões ovais, esbranquiçadas (às vezes amareladas), rasas e limpas; únicas ou múltiplas, pequenas ou grandes • 20% da população sofre com aftas recorrentes 13 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto Dispepsia não-ulcerativa • Indigestão • Queimação no estômago, dor de estômago, indigestão, indisposição gástrica, plenitude, enfartamento, estômago distendido, etc. • Estima-se que anualmente pelo menos 1/4 da população apresente sintomas relacionados ao estômago, mas menos de 10% destes procura ajuda médica Transmissão de Doenças por Contato Direto Gastrite • Inflamação do estômago • Aguda (desenvolvimento rápido) • Crônica (instalação lenta e persistente) • Sintoma: queimação na "boca do estômago“ (qualquer um dos sintomas englobados no termo dispepsia) • Evolução: úlceras Transmissão de Doenças por Contato Direto Úlcera gástrica (úlcera péptica) • Mais complicadas que úlceras duodenais • Antibioticoterapia efetiva Úlcera duodenal • Antibioticoterapia efetiva • Cura melhor pacientes < 50 anos 14 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto Câncer estomacal • 70 – 90% associados a H. pylori • Presença de H. pylori é fator de risco (6 X) • Gastrite crônica leva à metaplasia – malignitude • MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) - 90% associados a H.pylori (50% cure após cura de H.pylori) Transmissão de Doenças por Contato Direto • Presença da bactéria não é o único fator • Portanto, não está indicado tratamento contra o Helicobacter pylori para todo mundo que tenha a bactéria. Apenas os pacientes com história familiar de câncer gástrico 15 21/05/2012 O câncer gástrico e o linfoma MALT (linfoma da mucosa associada ao t ecido linfóid e) foi associado com H. pylori, e a bactéria foi categorizada como um carcinógeno grupo I pela Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC em inglês). Embora esta associação seja razoavelm ente fort e, não esta completamente c laro s e há uma relação causal envolvida. Dois mecanismos relacionados pelo qual a H. pylori poderiam promover câncer estão sob investigação. Um mecanismo envolve o aumento da produção de radicais livres aumentando a taxa de mutação nas células do hospedeiro. O outro mecanism o proposto foi c hamado "via p erigenética“ e envolve o aumento da t ransformação do fenótip o das células do hosped eiro por meio de alterações nas prot eínas celulares como prot eínas de adesão. Foi p roposto qu e a H. pylori induz inflamação e altos níveis locais de TNF-alfa e/ou IL-6. De acordo com o meca nism o perigenétic o proposto, molécu las de sinalização associadas à inflamação como TNF-alfa podem altera r adesão as células epiteliais gástricas e levar à disp ersão e migração de c élulas ep iteliais transformadas sem a necessidad e de mutações adiciona is nos genes supressores de tumor como genes que codificam proteínas para adesão celular. Transmissão de Doenças por Contato Direto • Tratamento Terapia tríplice • Metronidazol, sal de bismuto e amoxicilina ou tetraciclina – 14 dias • 4 a 6 semanas com agente supressor de ácido • Inibidores de bomba de prótons pantoprazol, lanzoprazol) (omeprazol, + amox. e claritromicina ou amox. + metronidazol 16 21/05/2012 Transmissão de Doenças por Contato Direto • Epidemiologia Prevalência correlacionada ao ‘status’ sócioeconômico EUA: >50 years = >50%) Minorias (African Americans 40-50%) Imigrantes de países em desenvolvimento (Latino > 60%, Leste Europeu > 50%) Menos comum em caucasianos ( < 40 years = 20%) Transmissão de Doenças por Contato Direto Países em desenvolvimento Maioria dos adultos infectada ~10% crianças entre 2 e 8 anos adquirem H. pylori ... FIM 17
