inibidores da fosfodiesterase tipo v: aspectos clínicos e

 UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V: ASPECTOS
CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS
Ana Paula Araujo Costa
Orientadora: Naida Cristina Borges
GOIÂNIA
2011
ii ANA PAULA ARAUJO COSTA
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V: ASPECTOS
CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS
Seminário apresentado junto à Disciplina
de Seminários Aplicados do Programa
de Pós-Graduação em Ciência Animal
da Escola de Veterinária e Zootecnia da
Universidade Federal de Goiás. Nível:
Mestrado
Área de Concentração:
Patologia, Clínica e Cirurgia Animal
Orientadora:
Profa. Dra. Naida Cristina Borges - UFG
Comitê de Orientação:
Profa. Dra. Rosângela de Oliveira Alves Carvalho - UFG
Profa. Dra. Andréia Vitor Couto do Amaral – CAJ/UFG
GOIÂNIA
2011
iii SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ..........................................................................................................................................1 2 REVISÃO DE LITERATURA .............................................................................................................4 2.1 Mecanismo de ação e perfil farmacológico: Disfunção erétil .......................................4 2.2 Efeitos colaterais relacionados ao tratamento da disfunção erétil ............................9 2.3 Outras aplicações clínicas ...........................................................................................................10 2.3.1 Urologia..............................................................................................................................................10 2.3.2 Cardio-Pneumologia ...................................................................................................................12 2.3.3 Neurologia ........................................................................................................................................16 2.3.4 Oftalmologia ....................................................................................................................................17 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS............................................................................................................19 REFERÊNCIAS .........................................................................................................................................20 iv LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - Diagrama esquemático ilustrando o mecanismo de ação dos
inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5)........................................................5 FIGURA 2 - Estruturas moleculares dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5. (a)
citrato de sildenafil, (b) vardenafil e (c) tadalafil. ..................................6
FIGURA 3 - Expressão relativa do mRNA de PDE5 nos rins, bexiga, próstata,
uretra corpo cavernoso de ratos. Dados de quarto experimentos......11
1 1 INTRODUÇÃO
As fosfodiesterases (PDEs) são enzimas responsáveis pela hidrólise do
monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) e monofosfato de adenosina cíclico
(AMPc), mensageiros intracelulares responsáveis por mediar respostas a vários
hormônios e neurotransmissores. A família das fosfodiesterases é composta por
11 isoenzimas distribuídas em órgãos e sistemas dos mamíferos (MANALLACK et
al., 2005, GHOSH et al., 2009; FRANCIS et al., 2011).
De acordo com FRANCIS et al. (2011) os 11 tipos de PDEs diferem
entre si quanto a distribuição tecidual, estrutura molecular e especificidade em
hidrolisar somente AMPc (PDEs 4, 7 e 8), GMPc (PDEs 5, 6 e 9) ou ambos (PDEs
1, 2, 3, 10 e 11). Ao hidrolisar os monofosfatos cíclicos as PDEs regulam vários
processos fisiológicos importantes incluindo resistência vascular, débito cardíaco,
motilidade visceral, resposta imune, inflamação, neuroplasticidade, visão e
reprodução (GHOSH et al., 2009).
Existem
fármacos
inibidores
da
fosfodiesterase,
alguns
sendo
utilizados largamente nas diversas especialidades da medicina humana, outros
ainda em fase de análise. Os inibidores das PDEs incluem os inibidores da PDE3
utilizados para o tratamento da claudicação intermitente e insuficiência cardíaca
aguda, inibidores da PDE4 para tratamento da doença pulmonar obstrutiva
crônica (COPD) e o inibidor não específico da PDE teofilina para tratamento da
asma (FRANCIS et al., 2011).
Os inibidores da PDE tipo 5, cujo o primeiro representante a ser
administrado
aos
seres
humanos
foi
o
Zaprinast
(1,4-Dihydro-5-(2-
propoxyphenyl)-7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one, Sigma-Aldrich Co. LLC,
Estados Unidos), foram desenvolvidos como drogas estabilizadoras de mastócitos
para o tratamento de
processos alérgicos. No entanto, percebeu-se que os
inibidores da PDE5 eram capazes de induzir o relaxamento dos músculos lisos da
parede dos vasos e por esse motivo passaram a ser estudados para o tratamento
de condições cardiovasculares. Pioneiramente, a Pfizer lançou o citrato de
sildenafil e o colocou em teste clínico para o tratamento da angina (BOSWELLSMITH, 2006).
Os resultados dos testes clínicos do citrato de sildenafil foram
2 desapontadores
quando
comparados
com
a
terapêutica
de
nitratos
já
estabelecida para angina. Entretanto, um dos efeitos colaterais mais relatados
entre os voluntários do teste foi a ereção peniana. A partir de então passou-se a
estudar os inibidores da PDE5 para o tratamento da disfunção erétil (BOSWELLSMITH, 2006).
Existem hoje três inibidores da PDE5 utilizados via oral para o
tratamento da disfunção erétil dos seres humanos: Viagra (citrato de sildenafil
Pfizer Limited, Sandwich, Kent, Reino Unido), Levitra (vardenafil, Bayer AG,
Leverkusen, Alemanha) e o Cialis (tadalafil, Eli Lilly Nederland B.V., Houten,
Holanda) (WRIGHT, 2006). O citrato de sildenafil foi o primeiro inibidor da PDE5 a
ser liberado para tratamento da disfunção erétil em 1998 e desde então se tornou
um dos medicamentos mais prescritos mundialmente (WRIGHT, 2006; KERR &
DANESH-MEYER, 2009).
No entanto a localização das PDE5 não se restringe somente ao corpo
cavernoso peniano, sendo a mesma encontrada nas células do músculo liso de
artérias e veias periféricas, bem como na circulação coronariana, pulmonar e nas
plaquetas e células endoteliais dos vasos sanguíneos (REFFELMANN &
KLONER, 2009). É admitido, portanto que esses fármacos sejam capazes de
causar alterações hemodinâmicas em sítios em que a PDE5 encontra-se presente
ocasionando alterações circulatórias sistêmicas (KERR & DANESH-MEYER,
2009).
Certificado este efeito vasodilatador em sítios que não o corpo
cavernoso peniano, o citrato de sildenafil e os demais inibidores da PDE5
passaram
a
ser
testados
para
o
tratamento
de
outras
enfermidades
hemodinâmicas como, por exemplo, a hipertensão pulmonar com resultados
promissores visto que se comprovou grande concentração de PDE5 no tecido
pulmonar (KIRSCH et al., 2008). Adicionalmente, seus efeitos potenciais sobre a
retina, o coração e a pressão arterial têm sido alvo de investigações
(UTHAYATHAS et al., 2007).
Na medicina veterinária os inibidores da PDE5 já estão sendo
utilizados para o tratamento da hipertensão pulmonar dos caninos com bons
resultados (BACH et al., 2006; KELLUN & STEPIEN, 2007). Ainda em fase
experimental está sendo testada a utilização desses medicamentos para a
3 melhora do desempenho reprodutivo em cães (ÇOYAN et al., 2009).
Considerando o importante papel dos inibidores da PDE5 em áreas da
medicina como urologia, cardio-pneumologia e neurologia e, analisando os
potenciais efeitos terapêuticos para a medicina veterinária, essa revisão de
literatura tem por objetivo discorrer sobre o mecanismo de ação e perfil
farmacológico, baseando-se nos dados da utilização do mesmo para tratamento
da disfunção erétil humana e efeitos colaterais associados a esse tratamento, e
outras aplicações clínicas dos inibidores da PDE5.
4 2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Mecanismo de ação e perfil farmacológico: Disfunção erétil
A PDE5 é encontrada em grande quantidade no corpo cavernoso
peniano e é a fosfodiesterase mais abundante nesse tecido, sendo a principal
responsável por regular os níveis locais de GMPc por hidrólise. Os níveis de
GMPc circulantes modulam a atividade endógena do óxido nítrico (NO) e
consequentemente o tônus vascular sendo portanto, um alvo para intervenções
terapêuticas na disfunção erétil, visto que a ereção é um processo hemodinâmico
(KUKREJA et al., 2005).
O mecanismo fisiológico da ereção peniana envolve a liberação de
óxido nítrico (NO) quando sob estímulo sexual. O NO secretado pelas
terminações nervosas no tecido peniano, assim como pelas células endoteliais irá
ativar a enzima que converte a guanosina trifosfato (GTP) em guanosina
monofosfato cíclico, que por sua vez irá estimular a proteína quinase G (PKG) a
qual iniciará a cascata de fosforilação protéica (KUKREJA et al., 2005; WRIGHT,
2006).
A ativação da cascata de fosforilação protéica irá resultar na
diminuição do nível dos íons de cálcio intracelular, levando a uma dilatação das
artérias que irrigam o pênis, relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso e
consequentemente a ereção (Figura 1). Os inibidores da PDE5 se assemelham
estruturalmente a base guanosina do GMPc, ocupando o sítio ativo da enzima,
prevenindo a hidrólise desse segundo mensageiro e dessa forma contribuindo
para o aumento dos efeitos vasodilatadores do NO (KUKREJA et al., 2005;
WRIGHT, 2006; UTHAYATHAS et al., 2007).
Todos os inibidores de PDE5 compartilham o mesmo mecanismo de
ação e somente são farmacologicamente ativos quando a síntese de GMPc é
ativada, sendo portanto o estímulo sexual necessário para o sucesso terapêutico
da droga. No entanto, apesar de apresentarem o mesmo mecanismo de ação os
inibidores de PDE5 possuem algumas diferenças farmacológicas que se traduzem
em diferentes efeitos clínicos (WRIGHT, 2006).
5 FIGURA 1 - Diagrama esquemático ilustrando o
mecanismo de ação dos inibidores de
fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
Fonte: Adaptado de WRIGHT (2006)
Existem atualmente três fármacos inibidores de PDE5 no mercado, o
citrato de sildenafil, o vardenafil e o tadalafil. O citrato de sildenafil e o vardenafil
possuem estruturas moleculares muito semelhantes, em contraste com a
estrutura molecular do tadalafil (Figura 2). Essa diferença estrutural é refletida nas
propriedades farmacocinéticas e seletividade para as isoenzimas da PDE do
tadalafil (SEFTEL, 2004; WRIGHT, 2006).
6 FIGURA 2 - Estruturas moleculares dos
inibidores da fosfodiesterase
tipo 5.
(a) Citrato de
Sildenafil, (b) Vardenafil e (c)
Tadalafil.
Fonte: WRIGHT (2006)
Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 são rapidamente absorvidos do
trato gastrointestinal. O citrato de sildenafil e o vardenafil atingem o pico de
concentração plasmática em aproximadamente uma hora e tem uma meia vida de
quatro horas sendo que a presença de ingesta, principalmente as ricas em
gordura, pode atrasar a absorção dessas drogas. Já o tadalafil leva duas horas
para atingir o pico máximo de concentração plasmática e apresenta uma meia
vida de 17,5 horas, no entanto, a presença de conteúdo no trato gastrointestinal,
não interfere na sua absorção (WRIGHT, 2006; ODRIOZOLA et al., 2007).
A concentração necessária para cada agente inibir a atividade da
7 PDE5 em 50% (IC50) é de 3,7 nmol/L de citrato de sildenafil, 0,091 nmol/L de
vardenafil, e 1,8 nmol/L de tadalafil. Isso traduz-se em diferentes doses
recomendadas para o tratamento da disfunção erétil, quais sejam: 50 a 100mg de
citrato de sildenafil, 10mg de vardenafil e 10 a 20mg de tadalafil (CARSON &
LUE, 2005).
Nenhum dos três medicamentos age imediatamente após serem
ingeridos, demorando em média de 30 a 60 minutos e apresentando variações
entre os indivíduos. Apesar de terem tempo de ação semelhante, existem
diferenças marcantes na duração dessa ação. O citrato de sildenafil e o vardenafil
apresentam um tempo de ação de aproximadamente quatro a cinco horas,
enquanto o tadalafil pode agir por até 36 horas, o que é compatível com sua meia
vida de 17,5 horas (CARSON & LUE, 2005; WRIGHT, 2006).
Quanto à especificidade, o vardenafil e o citrato de sildenafil são,
respectivamente, três e sete vezes mais seletivos pela PDE5 que pela PDE6,
enquanto o tadalafil é mais do que 700 vezes mais seletivo pela PDE5, o que
anula os efeitos colaterais de distúrbios na percepção das cores vivenciados por
alguns usuários do citrato de sildenafil. A PDE6 é uma isoenzima da família das
fosfodiesterases existente na retina que desempenha um importante papel na
tradução dos estímulos luminosos em impulsos nervosos. Por ser estruturalmente
semelhante à PDE5, a PDE6 pode ser inibida por fármacos inibidores de PDE5
(SEFTEL, 2004; WRIGHT, 2006).
O tadalafil, apresenta uma seletividade cinco vezes maior pela
PDE11A quando comparado com o citrato de sildenafil e vardenafil. Porém, pouco
se sabe sobre o papel fisiológico dessa enzima, cuja distribuição restringe-se à
próstata humana e musculatura esquelética, e o efeito inibitório da sua atividade
ainda não foi totalmente elucidado (UCKERT et al., 2006).
Apesar de apresentarem diferenças farmacocinéticas e quanto à
especificidade, não foram relatadas diferenças significativas quanto à eficácia e
segurança dos fármacos para o tratamento via oral da disfunção erétil dos
humanos. Entretanto, as diferenças farmacocinéticas existentes entre os
fármacos podem afetar a preferência dos usuários (SEFTEL, 2004; WRIGHT,
2006).
Desde a aprovação do tadalafil e vardenafil em 2003, outras
8 formulações denominadas inibidores da PDE5 de segunda geração tem sido
investigadas, na esperança de que diferentes parâmetros farmacocinéticos
possam refletir em menos efeitos colaterais e em contrapartida melhor eficiência.
Até o momento, a maioria dos novos inibidores da PDE5 exibiu perfis
farmacocinéticos similares aos fármacos de primeira geração e, apesar de
aparentemente apresentarem resultados promissores in vitro, os dados clínicos
ainda são insuficientes. Atualmente, nenhum desses foi aprovado para uso nos
Estados Unidos, estando alguns aprovados para uso em seu país de origem e
outros ainda em teste clínico (McNAMARA & DONATUCCI, 2011).
O udenafil é o único dos inibidores da PDE5 de segunda geração que
já está sendo comercializado na Coréia do Norte e com distribuição aprovada
para a Federação Russa (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). A estrutura
química do udenafil é similar a do citrato de sildenafil e vardenafil.
A
concentração plasmática máxima do produto é alcançada em 60 minutos e a meia
vida varia de 11 a 13 horas, o que faz com que o mesmo tenha duração de ação
intermediária aos demais inibidores (KIM et al. 2008).
Na Coréia do Sul também já está sendo disponibilizado o mirodenafil,
um inibidor da PDE5 que demonstrou concentração plasmática e no corpo
cavernoso maiores que dos fármacos disponíveis no mercado, no entanto com
efeitos colaterais semelhantes (McNAMARA & DONATUCCI, 2011).
O avanafil (TA-1790, Vivus, Inc) é outro inibidor da PDE5 de segunda
geração que encontra-se na fase III dos testes clínicos para aprovação nos
Estados Unidos (McNAMARA & DONATUCCI, 2011). O tempo decorrido para que
sua ação se inicie e sua meia vida plasmática são menores que dos fármacos no
mercado, no entanto os efeitos colaterais também são semelhantes (PETERSON,
2006).
O lodenafil (carbonato de lodenafila, Cristália Produtos Químicos e
Farmacêuticos Ltda., Brasil) é um inibidor da PDE5 desenvolvido no Brasil. Os
estudos
completaram as fases II e III dos testes clínicos, demonstrando ter
eficácia e segurança para o tratamento da disfunção erétil. Esse fármaco
apresenta estrutura química única, com uma ponte de carbonato unindo duas
moléculas de lodenafil que são liberadas após a ingestão para realizarem suas
funções biológicas. Esse fármaco apresenta concentração plasmática máxima em
9 80 minutos e meia vida de 2,4 horas. Os efeitos colaterais relatados durante a
fase III foram os típicos dessa classe de fármacos. No entanto, McNAMARA &
DONATUCCI (2011) ressaltaram que se faz necessário um teste de 12 semanas
completas para se estabelecer a real eficácia e segurança desse agente.
O mais recente dos inibidores de PDE5 é o SLx-2101, que se destaca
entre
os
demais
por
ter
um
metabólito
ativo,
o
SLx-2081.
Estudos
farmacocinéticos revelaram tempo de concentração plasmática máxima de 60
minutos para o SLx-2101 e de 2,8 horas para o metabólito. A meia vida foi de oito
a 13 horas para o SLx-2101 e de nove a 14 horas para o SLx-2081 (PRINCE,
2006). Assim como o tadalafil apresenta tempo de ação longo (24 horas), o que
garante maior liberdade ao usuário (McNAMARA & DONATUCCI, 2011).
2.2 Efeitos colaterais relacionados ao tratamento da disfunção erétil
Os efeitos colaterais relacionados ao tratamento da disfunção erétil
utilizando inibidores da PDE5 são leves a moderados, existindo uma diferença
mínima entre os fármacos disponíveis. Os eventos mais comumente relatados
estão relacionados à vasodilatação sistêmica e incluem dores de cabeça, rubor
facial, congestão nasal e dispnéia (SEFTEL, 2004; GIULIANO et al., 2010).
Esses efeitos colaterais são comuns ao citrato de sildenafil e
vardenafil, visto que possuem estrutura molecular muito semelhante e
consequentemente perfil farmacológico semelhante. O rubor facial, no entanto,
não foi relatado por pacientes medicados com tadalafil, porém alguns relataram
ter dor nas costas após o uso. Especula-se que esse efeito colateral do tadalafil
seja advindo da reação cruzada que esse apresenta pela PDE11A presente na
musculatura esquelética (UCKERT et al., 2006).
Como os inibidores da PDE5 são capazes de induzir leve
vasodilatação sistêmica, a segurança da utilização do fármaco por pacientes
cardiopatas ou com risco cardiovasculares foi por muito tempo questionada.
PADMA-NATHAN et al. (2002) e GIULIANO et al. (2010) avaliaram a segurança
farmacológica do citrato de sildenafil e concluíram que, independentemente de
estarem utilizando o fármaco para tratamento da disfunção erétil, os pacientes
que relataram distúrbios cardíacos possuíam um ou mais riscos cardiovasculares
10 em função de serem pacientes idosos.
A única contra indicação que PADMA-NATHAN et al. (2002) e
GIULIANO et al. (2010) encontraram, após revisarem uma grande quantidade de
relatos, foi a utilização do citrato de sildenafil concomitantemente com
medicamentos doadores de nitratos, pois isso resultaria em uma exacerbação da
vasodilatação e consequente hipotensão sistêmica.
Outra questão que preocupa os urologistas é a reação cruzada que o
citratro de sildenafil exibe com a PDE6 existente nos cones e bastonetes. A PDE6
é a enzima responsável por hidrolisar o GMPc na retina, o qual participa da
fototransdução e consequentemente da percepção das cores. Desta forma, os
usuários
relataram
visão
dupla,
perda
de
percepção
das
cores
e
hipersensibilidade à luz. No entanto, essas são alterações passageiras que na
maioria das vezes estavam relacionadas a overdose e muito raramente
conduziram a suspensão do uso do medicamento (PADMA-NATHAN et al., 2002).
2.3 Outras aplicações clínicas
2.3.1 Urologia
A eficácia do citrato de sildenafil e outras drogas inibidoras da PDE5
tem sido avaliada em vários testes clínicos para o tratamento de pacientes com
diferentes causas de impotência sexual, incluindo as psicológicas, com nenhuma
causa orgânica identificável, assim como pacientes diabéticos, com histórico de
lesão espinhal ou cirurgia pélvica. Desde que foram aprovados para uso no
tratamento da disfunção erétil, os inibidores da PDE5 tem demonstrado serem
drogas eficazes e seguras, tornando-se a primeira escolha dos urologista para o
tratamento via oral de tal enfermidade (CORBIN, 2004; UCKERT et al., 2006).
Os dados clínicos promissores do tratamento da disfunção erétil
inspiraram muitas pesquisas acerca da atividade moduladora do GMPc e AMPc
em outros tecidos do trato geniturinário como bexiga, próstata, uretra, assim como
o tecido genital feminino (UCKERT et al., 2006).
TINEL et al. (2006) pesquisaram o uso de inibidores da PDE5 para o
tratamento da síndrome da hiperplasia prostática benigna/síndrome do trato
11 urinário inferior (BPH/LUTS). Primeiramente, eles determinaram por RT-PCR a
expressão do mRNA da PDE5 nos tecidos do trato urinário inferior de ratos e
testaram os efeitos da inibição da PDE5 na contratilidade da próstata, bexiga e
uretra dos mesmos(Figura 3). Nessa etapa, eles verificaram que a expressão
mais elevada de mRNA da PDE5 foi na bexiga e uretra, em maior concentração
até mesmo que no tecido peniano, seguidos da próstata e verificaram que os
inibidores da PDE5 foram capazes de reduzir a contratilidade desses tecidos .
FIGURA 3 - Expressão relativa do mRNA de PDE5 nos
rins, bexiga, próstata, uretra corpo
cavernoso de ratos. Dados de quarto
experimentos.
Fonte: Adaptado de TINEL et al. (2006).
Para determinar o benefício da utilização dos inibidores da PDE5 em
casos de síndrome do trato urinário inferior decorrente de obstrução mecânica por
próstata hiperplásica, TINEL et al. (2006) investigaram o efeito da inibição da
PDE5 no crescimento das células estromais da próstata de humanos e notaram
que o fármaco inibiu a proliferação das mesmas. Com esses resultados, eles
concluíram que a PDE5 é expressa nos tecidos do trato urinário inferior e que a
inibição da mesma induz ao relaxamento desses tecidos, inibe a proliferação das
células do estroma da próstata humana e que, portanto, os inibidores de PDE5
12 podem ser utilizados eficazmente para o tratamento da síndrome BPH/LUTS.
UCKERT et al. (2006) realizaram uma revisão de literatura com o
intuito de descrever o perfil fisiológico e farmacológico das isoenzimas da
fosfodiesterase, com atenção especial ao potencial das mesmas como alvos para
o tratamento das desordens do trato urogenital dos humanos. Em relação aos
inibidores de PDE,5 eles relataram que, além de sua utilização para tratamento da
disfunção erétil e da síndrome BPH/LUTS, discute-se a sua aplicação no
tratamento da disfunção sexual feminina. Relataram ainda que os testes préclínicos são favoráveis ao papel desempenhado pela PDE5 na regulação da
resposta vascular do trato genital feminino. No entanto, os estudos pré-clínicos
são inconclusivos.
ÇOYAN et al. (2009) demonstraram em cães potencial utilização do
citrato de sildenafil na urologia veterinária. Em sua pesquisa, eles analisaram os
efeitos da administração de 50mg de citrato de sildenafil na ereção peniana,
volume e característica do sêmen de cães da raça Kangal. Verificaram que no
grupo de cães tratados, houve aumento do volume de sêmen e do tempo total de
ejaculação.
Em
contrapartida,
não
houve
diferença
nas
característica
espermatológicas dos cães tratados e não tratados. Os pesquisadores então
concluíram que o citrato de sildenafil pode ser utilizado em cães que apresentam
problemas em responder a manipulação digital, para melhorar a ereção peniana e
o sucesso da coleta de sêmen.
2.3.2 Cardio-pneumologia
A redução da produção endógena de óxido nítrico tem sido associada
a hipertensão pulmonar em humanos. A concentração de óxido nítrico do ar
expirado de pulmões de humanos portadores dessa enfermidade demonstrou ser
menor do que em pessoas saudáveis e estudos imunohistoquímicos de amostras
de tecido pulmonar demonstraram que a enzima óxido nítrico sintetase é
encontrada em menor quantidade nos pulmões de pacientes portadores de
hipertensão pulmonar idiopática (WILKINS et al. 2008).
Os inibidores da PDE5 agem nos vasos aumentando a concentração
plasmática de GMPc, aumentando portanto a atividade endógena do óxido nítrico
13 circulante, o que pode reduzir o tônus vascular de artérias e veias periféricas,
vasos coronarianos e, em maior proporção, da circulação pulmonar, similarmente
ao que ocorre no corpo cavernoso. Esse efeito vasodilatador na circulação
pulmonar mostrou-se benéfico para o tratamento da hipertensão pulmonar
(KELLUN & STEPIEN, 2007; WILKINS et al., 2008; REFFELMANN & KLONER,
2009).
A aprovação do citrato de sildenafil para esse fim terapêutico ocorreu
em junho de 2005. A formulação destinada ao tratamento da hipertensão
pulmonar foi renomeada Revatio (citrato de sildenafil, Pfizer Limited, Sandwich,
Kent, Reino Unido) com intuito de evitar confusões com o Viagra. O Revatio é
formulado em comprimidos brancos, arredondados com o equivalente a 20mg de
citrato de sildenafil, para administração via oral, enquanto o Viagra tem
apresentações de 25, 50 e 100mg em comprimidos azuis em forma de losango.
Entretanto, os médicos ainda encontram problemas para definir a dosagem ideal
o que demonstra que estudos ainda precisam ser realizados nessa área
(UTHAYATHAS et al., 2007; WILKINS et al., 2008).
A investigação da utilização dos inibidores da PDE5 para o tratamento
da hipertensão pulmonar ganhou força a partir do momento que os pesquisadores
perceberam dois efeitos diferenciados. O citrato de sildenafil é capaz de reduzir a
resistência vascular da circulação pulmonar sem afetar seu padrão de
ventilação/perfusão e até mesmo aumentando a oxigenação arterial. O segundo
aspecto é a PDE5 expressa em ventrículos direitos hipertrofiados de pacientes
portadores de hipertensão pulmonar. Considerando a hipótese de que os
inibidores da PDE5 poderiam agir diretamente no ventrículo hipertrofiado,
aumentando sua contratilidade e o débito cardíaco, esse seria um atributo muito
valioso desses medicamentos, especialmente considerando a importância que a
função ventricular direita representa ao prognóstico desses pacientes (WILKINS
et al., 2008).
GHOFRANI et al. (2004) compararam a curto prazo o impacto na
hemodinâmica pulmonar e sistêmica e nos parâmetros de troca gasosa que os
três inibidores da PDE5 aprovados pela FDA causavam em pacientes com
hipertensão pulmonar. Verificaram que os três fármacos causaram significativa
vasodilatação pulmonar, porém o vardenafil não mostrou ter tanta especificidade
14 para a vasculatura pulmonar quanto o citrato de sildenafil e tadalafil. O citrato de
sildenafil, no entanto, foi o único capaz de melhorar a oxigenação arterial, porém
os pesquisadores não conseguiram chegar a uma explicação plausível para esse
fato.
Os médicos veterinários também já estão utilizando os inibidores da
PDE5 para o tratamento da hipertensão pulmonar dos caninos. BACH et al.
(2006) realizaram estudo retrospectivo a cerca de utilização do citrato de
sildenafil, na dose média de 1,9mg/kg para o tratamento de hipertensão pulmonar
em 13 cães. Eles verificaram que os cães toleraram bem o tratamento e houve
redução dos sinais clínicos, com diminuição média de 16,5mmHg na pressão da
artéria pulmonar e tempo médio de sobrevida de 91 dias.
Em estudo retrospectivo, KELLUN & STEPIEN (2007) avaliaram o
tratamento de 22 cães portadores de hipertensão pulmonar medicados com
citrato de sildenafil. Não houve mudanças nos parâmetros avaliados, quais sejam:
frequências cardíaca e respiratória, “vertebral heart size” (VHS), parâmetros
ecocardiográficos e pressão sanguínea sistólica. O tempo de sobrevida dos cães
variou de oito a 734 dias. Concluíram que houve melhora da qualidade de vida
dos animais refletida em tolerância aos exercícios, melhora do padrão respiratório
e tosse, diminuição da ascite em animais afetados e redução ou até mesmo
cessação dos episódios de sincope ou colapso.
BROWN et al. (2010) também avaliaram a eficiência do citrato de
sildenafil em diminuir a pressão na artéria pulmonar de cães portadores de
hipertensão pulmonar. Para esse fim, eles utilizaram 13 cães divididos
aleatoriamente em dois grupos: tratamento e placebo. Eles notaram diminuição da
pressão na artéria pulmonar dos cães do grupo tratado e do grupo placebo.
Entretanto,
observaram melhora da qualidade de vida e da tolerância ao
exercício dos cães tratados com citrato de sildenafil quando comparados com o
grupo placebo.
Os resultados positivos obtidos no tratamento da hipertensão
pulmonar na medicina humana inspiraram pesquisas quanto à utilização dos
inibidores da PDE5 por pneumopatas que apresentam hipertensão pulmonar
associada ou não ao exercício.
HOLVERDA et al. (2008) pesquisaram os efeitos agudos da
15 administração única de 50mg de citrato de sildenafil na hemodinâmica pulmonar e
tolerância ao exercício de pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva
crônica
(COPD),
com
ou
sem
hipertenção
pulmonar
associada.
Eles
demonstraram que após dose única de citrato de sildenafil houve atenuação do
aumento da pressão pulmonar arterial média (PPAm) durante o exercício em
pacientes com COPD moderada a severa, independentemente da PPAm basal.
No entanto, apesar de diminuir a pós-carga, os efeitos hemodinâmicos
pulmonares não foram suficientes para aumentar a fração de ejeção, débito
cardíaco ou tolerância ao exercício. Entretanto, ressaltaram que pesquisas quanto
aos efeitos crônicos do citrato de sildenafil sobre a função cardíaca e tolerância
ao exercício dos pacientes com COPD são necessárias.
A expressão de PDE5 foi também reportada nos cardiomiócitos em
proporção bem menor do que a encontrada nos pulmões. No entanto, por muito
tempo a expressão de PDE5 nesse local foi negligenciada e ainda gera
controvérsias. Segundo ZHANG & KASS (2011) diferenças entre os anticorpos e
reagentes utilizados pelos diferentes pesquisadores que determinaram a
expressão da PDE5 nos cardiomiócitos pode ter originado os resultados
discrepantes.
O papel modulador desempenhado pelo GMPc na função cardíaca e
em resposta ao estresse cardíaco crônico é reconhecido. O aumento dos níveis
de GMPc pode servir como um “freio” aos cardiomiócitos, reduzindo a hipertrofia,
melhorando a sobrevida celular, função mitocondrial e protegendo contra lesões
de isquemia/reperfusão (ZHANG & KASS; 2011).
Sabe-se que a atividade anormal na via do óxido nítrico está envolvida
com na fisiopatogenia da insufuciência cardíaca e que aumento na síntese de
óxido nítrico representa um alvo terapêutico desejável (GUAZZI et al., 2011). Os
inibidores da fosfodiesterase, por aumentarem os níveis de GMPc, e a atividade
endógena do óxido nítrico, têm sido pesquisados como tratamento alternativo em
pacientes com insuficiência cardíaca, visto que muitos desses não respondem
aos derivados de nitratos e peptídeos natriuréticos (ZHANG & KASS; 2011).
GUAZZI et al. (2011) pesquisaram os efeitos de 50mg de citrato de
sildenafil, três vezes ao dia durante um ano em pacientes com insuficiência
cardíaca e que já recebiam um tratamento base. Eles relataram que o tratamento
16 foi bem tolerado em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizada e
descreveram melhora das funções diastólicas e do ventrículo esquerdo, bem
como o remodelamento cardíaco. No entanto, ressaltaram ao final que mais
estudos precisam ser realizados para confirmar e estabelecer o verdadeiro
impacto clínico desses resultados na terapêutica da insuficiênica cardíaca.
O tratamento da hipertensão refratária utilizando inibidores da PDE5 é
outro foco de estudos cardiológicos. Apesar da combinação de drogas doadoras
de nitratos e inibidores da PDE5 ser contra indicada, existe a possibilidade que
essa possa ser benéfica para o tratamento de pacientes hipertensos que não
respondem bem à terapêutica isolada com doadores de óxido nítrico. Baseados
nessa possibilidade, OLIVER et al. (2010) testaram os efeitos da combinação de
citrato de sildenafil e mononitrato de isossorbida na pressão arterial de pacientes
com hipertensão refratária aos tratamentos previamente prescritos.
Durante suas pesquisas, OLIVER et al. (2010) notaram que a
combinação de citrato de sildenafil e mononitrato de isossorbida foi capaz de
reduzir significativamente a pressão arterial, sem no entanto produzir efeitos
colaterais significativos. Também perceberam que a terapêutica isolada de citrato
de sildenafil ou mononitrato de isossorbida foi eficaz em diminuir a pressão
arterial. No entanto, a combinação dos dois fármacos mostrou ser a terapia mais
eficiente. Eles então concluíram que, nesse grupo de pacientes, a combinação de
inibidores da PDE5 e doadores de óxido nítrico pode sim representar um
tratamento alternativo eficaz.
2.3.3 Neurologia
A PDE5 também foi encontrada em diversas partes do tecido cerebral
(UTHAYATHAS et al., 2007). Os inibidores da PDE5 são capazes de atravessar a
barreira hematoencefálica e foi demonstrado que a administração de citrato de
sildenafil elevou a expressão de GMPc na região cortical do cérebro de roedores
(GOFF et al., 2009).
Muitos autores relatam que os inibidores de PDE5 possam ter
potencial terapêutico no tratamento de pessoas que sofreram acidente vascular
cerebral (A.V.C.). Esses medicamentos, ao aumentarem o níveis locais de GMPc,
17 induzem a neurogênese, reduzindo os déficits neurológicos desses pacientes. No
entanto, o mecanismo exato dessa ação ainda não foi totalmente elucidado
(UTHAYATHAS et al., 2007; BEDNAR, 2008). UTHAYATHAS et al. (2007) ainda
relataram a possibilidade dos inibidores da PDE5 terem propriedade angiogênica
e que a mesma produziria um ambiente favorável para a recuperação do tecido
cerebral lesado durante o episódio isquêmico.
Os inibidores da PDE5 além dos potenciais neurogênicos citados, tem
sido associados à melhora da memória a longo prazo. O mecanismo pelo qual
essa melhora é promovida ainda não foi bem esclarecido, no entanto, existem
várias teorias que tentam explicá-lo. Uma delas sugere que o aumento da
perfusão cerebral por vasodilatação aumenta o metabolismo local de glicose,
aumentando
a
atividade
e
consequentemente
melhorando
a
memória
(UTHAYATHAS et al., 2007).
Outra teoria sugere que o acúmulo de GMPc inicie uma complexa
cascata envolvida na via N-metil-D-arginina-óxidonítrico-GMPc (NMDA-NOGMPc). Acredita-se que essa via intracelular da NMDA-NO-GMPc e sua
hipofuncionalidade esteja associada a distúrbios cognitivos envolvidos na
consolidação da memória a longo prazo. Essa potencial ação tem instigado
pesquisas quanto a utilização dos inibidores da PDE5 por pacientes portadores de
Alzheimer e outros distúrbios cognitivos como a Esquizofrenia (UTHAYATHAS et
al., 2007; GOFF et al. 2009).
A esclerose múltipla é outra enfermidade neurodegenerativa em que
os inibidores da PDE5 podem ser utilizados com fins terapêuticos. Acredita-se
que o citrato de sildenafil protege pacientes da neurodegenaração promovida pela
esclerose múltipla ao aumentar a perfusão da massa cinzenta cerebral e que a
neurogenese induzida pelo fármaco possa também promover neuroproteção
nesse pacientes (UTHAYATHAS et al., 2007).
2.3.4 Oftalmologia
Oftalmologistas questionam se os inibidores da PDE5 poderiam
causar alterações hemodinâmicas com repercussões oculares. SIU et al. (2000)
não encontraram alterações significativas sobre a hemodinâmica ocular de
18 pacientes que receberam o fármaco. KURAHASHI et al. (2002), SPONSEL et al.
(2000) e METELITSINA et al. (2005) verificaram que o fármaco foi capaz de
causar vasodilatação na circulação ocular. METELITSINA et al. (2005)
ressaltaram a importância de se pesquisar essa propriedade vasodilatadora do
citrato de sildenafil sobre a circulação ocular, visto que essa pode ser de grande
valia na terapêutica de doenças oclusivas vasculares que comprometem o influxo
sanguíneo para o tecido retiniano, comprometendo a funcionalidade do mesmo.
Identificar
e
quantificar
alguma
atividade
vasodilatadora
na
circulação retrobulbar, resultante da ação do citrato de sildenafil trariam
importantes subsídios clínicos, sobretudo em pacientes portadores de condições
de vasoconstrição reflexa ocular, tal como ocorre na hipertensão retiniana gerada
pela síndrome glaucomatosa, pela insuficiência renal e por quadros de diabetes
em seres humanos. Sabe-se que pacientes com nefropatias crônicas são muito
predispostos a quadros hipertensivos que, por muitas vezes, culminam em
descolamento da retina e em perda da percepção visual. A hipertensão crônica
leva a vasoconstrição contínua compensatória das arteríolas retinianas,
suscitando isquemia e degeneração da retina (SILVA, 2002).
19 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O perfil farmacológico e o mecanismo de ação dos inibidores da PDE5
para o tratamento da disfunção erétil dos seres humanos são os aspectos que
estão melhor estabelecidos na literatura médica. Os estudos sobre os inibidores
da PDE5 demonstraram que as drogas disponíveis são seguras e eficientes. No
entanto, outras aplicações dessa classe de fármacos ainda precisam ser
elucidadas, principalmente os efeitos cardiológicos e neurológicos. Algumas
pesquisas já evidenciaram o grande potencial dos inibidores da PDE5 para
terapêutica dos cardiopatas, quais sejam, tratamento da hipertensão pulmonar,
insuficiência cardíaca e hipertensão arterial refratária.
Com esta revisão, percebe-se que para melhor compreender a ação
dos inibidores de PDE5, são necessários estudos acerca da real distribuição
tecidual das PDE5 no organismo dos mamíferos, visto que até o momento os
resultados apresentados envolvendo esse assunto são muito discrepantes e por
vezes inconclusivos.
A medicina veterinária já está testando as aplicações clínicas dos
inibidores da PDE5 para o tratamento da hipertensão pulmonar e até para
melhorar a eficiência reprodutiva. Vale ressaltar, no entanto, que esses fármacos
ainda podem apresentar potencial terapêutico para o tratamento de outras
enfermidades dos animais que não as citadas anteriormente, como por exemplo,
a síndrome do trato urinário inferior decorrente de obstrução mecânica por uma
próstata hiperplásica, assim como foi demonstrado em seres humanos, o que
pode ser alvo de estudos futuros.
Os inibidores de PDE5 são fármacos relativamente novos, com
potencial terapêutico tanto na medicina humana quanto na veterinária. Neste
sentido, vê-se um campo imenso de pesquisas associadas para estas duas
categorias médicas que poderão gerar frutos científicos importantes para a
compreensão do real perfil farmacológico desses fármacos e consequentemente
de suas potenciais aplicações clínicas.
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