xv simpósio internacional em esclerose lateral

XV SIMPÓSIO INTERNACIONAL EM ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA E OUTRAS
DOENÇAS DO NEURÔNIO MOTOR: 2 A 4 DE DEZEMBRO DE 2004 – FILADÉLFIA - EUA
ATENÇÃO: O conteúdo deste documento é de responsabilidade da AbrELA
(Associação Brasileira de Esclerose Lateral Amiotrófica) e seus autores.
A ciência na área da saúde produz um enorme volume mensal de novas informações, o que torna por diversas
vezes inviável o seu acompanhamento.
Os Congressos e os Simpósios permitem que os especialistas tenham acesso às novidades e a troca rápida das
informações adquiridas traz novos conhecimentos e diretrizes para as melhores pesquisas e condutas nas
diferentes áreas de atividade.
Anualmente, sobretudo no final do ano, tradicionalmente acontece o Simpósio Internacional em doenças que
afetam o corpo celular do neurônio motor. O primeiro simpósio ocorreu em 1990, praticamente contando
somente com um número pequeno de médicos.
O interesse não era tão grande, uma vez que a incidência e a prevalência das doenças que afetam o neurônio
motor eram consideradas pequenas e pouco tinha-se para oferecer em relação aos aspectos terapêuticos.
Com a manutenção dos simpósios verificou-se um interesse crescente de especialistas, das mais diversas áreas
da saúde, constituindo-se, hoje em um simpósio multidisciplinar, contando também com uma categoria
especial de “profissional”: o cuidador.
A cidade da Filadélfia, na Pensilvânia, nos Estados Unidos da América, foi escolhida para sediar o XV
Simpósio Internacional.
As razões para a escolha desta cidade foram inúmeras. Ela é a quinta maior cidade americana e é o local da
instalação da independência e da liberdade dos Estados Unidos.
Dentre os principais marcos da cidade destacam-se a Parede da Independência e o Sino da Liberdade. Este
sino ressoou pela primeira vez em 1753, mas desde 1846, devido a uma rachadura, ele não toca mais.
Entretanto, o som da liberdade continua ressoando para todos os americanos e para aqueles que crêem na
democracia.
A organização do Simpósio, realizada pela MND Association da Inglaterra, País de Gales e Irlanda do Norte,
em co-operação com a International Alliance of ALS/MND Associations, desenhou um programa com as
novas evidências na área que permitirão um melhor cuidado e esperanças para aqueles que sofrem de doenças
do neurônio motor.
INTRODUÇÃO:
Este Simpósio teve a duração de três dias, com formato padronizado: palestras magnas com todos os
congressistas; duas ou três sessões paralelas com abordagem de temas comuns; sessão de poster; sessão de
encerramento, destacando-se o resumo do evento por renomados e muito perspicazes especialistas. Deve-se
chamar a atenção para o momento tão esperado, denominado Surprise - Box (caixa de surpresa), onde é
apresentada a surpresa na área de pesquisa.
Foram 650 inscritos, praticamente com representação de todas as áreas da Ciência da Saúde, com
especialistas de todos os continentes, com apresentação de 197 trabalhos científicos.
A produção latino americana, ainda é muito pequena, sendo o Brasil representado por apenas três
profissionais: dois médicos e um nutricionista. A ABRELA esteve presente e, em conjunto com o Setor de
Doenças Neuromusculares da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, apresentou
cinco trabalhos científicos, clínicos, comprovando-se o crescimento desta associação, já conhecida
internacionalmente.
Este livreto tem o propósito de produzir as informações de destaque do evento, referentes a diversos
aspectos da causa, do diagnóstico e do tratamento da Doença do Neurônio Motor / Esclerose Lateral
Amiotrófica.
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA:
Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), ou Doença de Neurônio Motor (DNM), é uma condição
neurodegenerativa, rapidamente progressiva e fatal, caracterizada por comprometimento dos neurônios
motores no cérebro (neurônio motor superior – NMS) e na medula nervosa (neurônio motor inferior – NMI).
A cada noventa minutos, alguém é diagnosticado com ELA, uma doença descrita pela primeira vez,
em 1869, por Jean Martin Charcot. A condição é de etiologia desconhecida e, até o momento, sem cura. Nos
últimos anos, entretanto, houve um grande avanço para o entendimento desta enfermidade, que tornou-se um
exemplo de doença neurodegenerativa como modelo para testes terapêuticos.
Sintomas iniciais incluem cãibras, fasciculações, fraqueza muscular, seguindo-se atrofia. A evolução
é caracterizada pelo desenvolvimento de fraqueza muscular generalizada, destacando-se disfonia, disartria,
disfagia e insuficência respiratória.
Na maioria dos casos, as funções cognitivas do paciente permanecem completamente intactas, a
despeito do efeito devastador que ocorre no corpo.
A comprovação que alguma medicação possa alterar o curso natural da doença (Riluzol, desde
1994), estimulou, em um curto espaço de tempo, pesquisas com vários medicamentos e formas de atuar contra
as limitações físicas impostas, tanto em modelos animais ELA-like, como em humanos, permitindo-se não só
mais sobrevida, mas sobretudo mais qualidade de vida.
Há, ainda, um grande número de questões éticas e dificuldades científicas que têm sido solucionadas
com o melhor entendimento das múltiplas facetas desta enfermidade.
EPIDEMIOLOGIA
A incidência (número de novos casos no ano / 100 000 pessoas) e a prevalência (número de casos em
um determinado momento / 100 000 pessoas) de ELA são relativamente similares em todo o mundo. A
incidência varia de 0,2 a 2,5 casos / 100 000 pessoas, sendo semelhante àquela encontrada em Esclerose
Múltipla (EM). Entretanto, a prevalência, aproximadamente 7 / 100 000 pessoas é muito menor que na EM,
pois os pacientes com ELA têm prognóstico mais reservado. ELA, preferentemente, ocorre em pessoas mais
idosas, com idade média ao redor dos 55 anos, afetando mais homens que as mulheres (1,25:1). Um aumento
aparente da incidência nos últimos anos pode estar relacionado ao melhor conhecimento da ELA, levando a
um diagnóstico mais precoce e de certeza.
Uma alta prevalência é reportada em certas regiões geográficas, por exemplo a Ilha de Guam
(localizada ao sul das Ilhas Marianas). Nesta região, um quadro clínico complexo constituído por ELA,
parkinsonismo e demência ocorreu, no passado, na população dos Chamorros, com uma prevalência cerca de
50 vezes maior do que no mundo ocidental.
A ausência de um padrão hereditário definido, e a maior presença em certos núcleos familiares
proporcionou uma especulação causal de presença de determinados aspectos genéticos que favoreceriam a
instalação da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a determinados fatores tóxicos.
A descoberta da íntima relação entre processo de morte do neurônio e ação do glutamato (processo
de neuroexcitotoxicidade), especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente
neurotóxico. Por muitos anos, imputou-se à farinha rica em Cycad a causa deste complexo clínico. Cycad,
proveniente de uma palmeira regional, é rico em beta – metil – amino – L – alanina (BMAA), um potente
aminoácido excitotóxico. BMAA lesiona córtex motor de cérebro de macacos e os Chamorros usam a farinha
com Cycad para fazerem tortilhas. Entretanto, o costume de lavar a farinha em água, processo que remove
BMAA, não permitia relacionar com precisão as tortilhas com o comprometimento neurológico dos
Chamorros.
Dr P.A. Cox, do Instituto de Ethnobotany, Kauai, Havaí, apresenta uma nova explicação para este
interessante aspecto clínico. Considerando-se que a doença tinha um forte impacto regional, possivelmente
relacionada com aspecto nutricional, estudou-se o hábito alimentar nesta região. Um outro único hábito
alimentar particular deste povo era a ingestão de “flying fox”, uma espécie de morcego com aspecto facial
de raposa. A análise de BMAA neste morcego demonstrou a presença muito elevada de BMAA. Este
aminoácido excitatório cruza barreira hematoencefálica e também mostrou-se aumentado no cérebro de seis
pacientes com o complexo ELA / Parkinson /Demência. A origem do BMAA encontra-se nas cianobactérias
que vivem em simbiose com os frutos de plantas, que por sua vez são fonte nutricional para os flying-fox.
FIGURA 1 – FLYING FOX
FIGURA 2 – FLYING FOX
Demonstra-se, assim, uma associação entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um
comprometimento cerebral onde ELA é uma característica dominante.
ETIOPATOGENIA:
A causa para a Esclerose Lateral Amiotrófica não é totalmente esclarecida. Os trabalhos
epidemiológicos e, sobretudo os experimentos com modelos animais têm permitido concluir que a doença
relaciona-se com a presença de algum fator genético e a sua expressão clínica estaria relacionada com a
exposição deste indivíduo, marcado geneticamente, a algum fator que funcionaria como gatilho para o
desencadeamento do processo de degeneração do motoneurônio. Dentre os gatilhos destacam-se: processo
inflamatório; exposição a agentes tóxicos (endógenos – do próprio indivíduo; ou exógenos – produtos do
meio ambiente, por exemplo exposição ao BMAA); atividade física.
Por muitos anos, pacientes com doença neurodegenerativa do sistema motor têm recebido conselho
de seus médicos para a diminuição de atividade física devido ao risco de acelerarem o processo de morte
celular. Entretanto, uma revisão crítica da literatura não demonstrava uma relação tão forte entre atividade
física e progressão mais rápida da doença
Dr Adriano Chiò, de Turim, Itália, apresenta um importante estudo sugerindo uma relação estreita
entre atividade física intensa e ELA.
Historicamente, no primeiro caso descrito de ELA (Aran, 1850), já se observava esta associação: o
paciente apresentado era um palhaço acrobático. Na década de 1940, nos EUA, o famoso jogador de Beisebol,
Lou Gehrig, veio a falecer com ELA e não sem razão, nos EUA, ELA recebe o nome deste grande esportista.
Na década de 1960, três jogadores de Futebol Americano, do San Francisco 49ers, Califórnia, EUA,
desenvolveram ELA e acreditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associação, mas
especulava-se uma possível relação entre ELA e Atividade Física.
Em 2000, na Itália, o Dr Raffaele Guariniello, promotor de justiça, começa a se preocupar com a
utilização frequente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possíveis malefícios. Em uma análise
preliminar, verificou-se uma frequência aumentada de doenças, destacando-se ELA, AIDS e doenças
cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populações.
Em estudo retrospectivo, todos os jogadores da liga italiana (maior e júnior) foram estudados, com
intuito de verificar se realmente havia aumento da incidência de ELA nestes esportistas. Como fonte de
pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (álbum de figurinha dos jogadores), os arquivos dos
jogadores profissionais da liga italiana de futebol, os certificados de óbito e as informações obtidas de
noticiário da imprensa. Assim, verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001, foram inscritos 7325 atletas
como jogadores de futebol. Destes, 1041 não foram analisados, pois não eram atletas italianos. ELA,
diagnosticada através de critérios de El Escorial, esteve relacionada em 18 atletas, quinze nascidos na Itália e
três nascidos em outros países, um número muito superior que aquele esperado. Outra característica
importante era a idade: quatro atletas começaram a apresentar seus sintomas em idade menor (média de 43,4
anos) quando comparada a de outros núcleos populacionais com ELA na Itália (média de 57 anos). O jogador
mais afetado era aquele que tinha uma posição no time de meio campista.
Com estes dados, mostrou-se uma relação nítida entre atividade física intensa e desenvolvimento de
ELA. Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeça ao cabecear bolas inúmeras
vezes. Entretanto, considerando-se que meio campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros, um
outro fator deve ser relacionado. Talvez, a doença esteja associada com a atividade do correr. Estes atletas
têm uma exigência aeróbica intensa, com muitos kilômetros por partida, desenvolvendo microtraumas
musculares, com liberação de substâncias potencialmente tóxicas, que captadas pelo botão terminal do nervo
periférico, poderão por transporte retrógrado chegar ao corpo celular do neurônio motor, desencadeando uma
cascata de processo degenerativo e morte do motoneurônio.
Em modelos animais, camundongos (G93A mouse, H46 rat), peixe (ALS zebra fish) e nematóides
(ALS worm), tem-se demonstrado a presença de muitos genes que podem estar implicados na gênese desta
enfermidade. Dentre estes genes destacam-se aqueles relacionados com o transporte de substâncias ao longo
do nervo periférico: para o transporte anterógrado (do corpo celular para a periferia do nervo) destaca-se a
presença da kinesina e da myosina; para o transporte retrógrado (da porção terminal do nervo para o corpo
celular) destacam-se a dyneina e a dynactina. Mutações nestes genes ocasionam defeito do transporte,
acarretando a presença de agregados protéicos, com inchaço do axônio (porção interna do nervo).
Estes modelos animais têm permitido estudar todas as particularidades dos processos que podem
ocasionar morte celular:
FIGURA 3
GLUTAMATO
FLUXO AXOPLASMÁTICO
ANORMAL
APOPTOSE
VEGF
SOD1
INFLAMAÇÃO
DIAGNÓSTICO:
O diagnóstico de ELA requer a demonstração da presença de sinais de envolvimento do neurônio
motor superior (fraqueza e sinais de liberação piramidal), ao lado de sinais de comprometimento do neurônio
motor inferior (atrofia, fasciculações). O diagnóstico é baseado em aspectos clínicos, tendo o
eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterização do diagnóstico. Outros exames
subsidiários são realizados com intuito de afastar outros diagnósticos clínicos que podem mimetizar ELA.
Até o presente, não há nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA. Vários exames
foram apresentados com um bom potencial marcador diagnóstico ou de acompanhamento da doença,
permitindo-se, ainda, distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI:
Ressonância Magnética com técnica MTC / ST1 é útil para a demonstração de envolvimento do trato
córtico especial quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS;
Ressonância Magnética com espectroscopia: a diminuição da relação NAA / Cr é indicativa de
comprometimento do NMS;
Imagem por tensão de difusão (DTI – diffusion tensor imaging), que analisa a presença de
anisotropia de difusão, resultante da prefeência das moléculas da água de difundirem-se ao longo dos axônios
em vez de cruzá-los, permite diagnosticar, precocemente comprometimento do axônio no Sistema Nervoso
Central. Esta técnica permite, ainda, a realização do estudo de todo o trato cortiço-espinhal (tratagrafia),
associando-se análise volumétrica deste trato, permitindo-se não só diagnóstico topográfico, mas também
estudo longitudinalmente em “trials” clínicos;
Estimulação magnética transcutânea permite a exploração da função inibitória cortical, útil para o
diagóstico de envolvimento do trato córtico espinhal (NMS), mesmo na ausência clínica de sinais de
comprometimento desta via;
Teste eletrofisiológico com contagem de unidades motoras (MUNE – motor unit number estimation)
é útil para acompanhamento de pacientes com ELA, com envolvimento do NMI. Este teste tem sido
recomendado para a realização dos “trials” medicamentosos.
Mesmo com o potencial destes exames, há um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas
e o diagnóstico de ELA. Muitos pacientes só são diagnosticados em estágios avançados da doença. Em muitos
casos, os médicos mantém-se relutantes em confirmarem o diagnóstico de ELA devido a limitação
terapêutica. A média entre os primeiros sintomas e o diagnóstico persiste ao redor de 12 meses.
Os critérios diagnósticos desenvolvidos em base do El Escorial / Airlie House, considerando-se ELA
possível, provável ou definitiva são importantes para a realização de trials clínicos. Mesmo com estes
critérios, cerca de 10 % dos pacientes recebem diagnósticos não apropriados.
TRATAMENTO:
Foram apresentadas as mais diferentes formas terapêuticas para a ELA durante o Simpósio. Observase, ao longo dos anos, um aumento substancial de pesquisas, objetivando-se diminuição da progressão da
doença, ou até reparação funcional, além da melhora das condições de qualidade de vida do paciente, mas não
se esquecendo dos familiares e, principalmente, dos cuidadores.
As sessões terapêuticas foram divididas em três partes: terapia medicamentosa; manipulação celular
e reparo funcional; e qualidade de vida.
1) TERAPIA MEDICAMENTOSA
Pesquisas em ELA têm sido muito beneficiadas com aumento progressivo de investimento nos últimos
anos. O NIH (National Institute of Health – EUA) financiou pesquisas com gasto de 40 milhões de dólares no
ano de 2003. A Associação de Distrofia Muscular (MDA) financiou cerca de 45 milhões de dólares entre os
anos de 1990 e 2004, enquanto a Associação de ELA (ALSA) tem financiado cerca de 5 milhões de dólares,
anualmente.
Em 25 anos, notou-se um aumento de cinco vezes de publicação anual em ELA e novas tecnologias têm
facilitado desenvolvimento de drogas, sobretudo em modelos animais, encurtando muito o tempo de pesquisa.
Há cerca de 1,5 milhões de componentes que podem ser utilizados em medicina, sendo que cerca de 3000
moléculas podem ter alguma eficácia no tratamento da ELA.
Hoje, praticamente todas as pesquisas são iniciadas em modelos animais, tendo os camundongos G 93A e
H 46R os modelos mais usados.
Uma droga com eficácia potencial deve seguir um ritual muito bem definido até que seja incorporada no
arsenal terapêutico. Após a descoberta de uma determinada droga, ela passa por um processo de otimização e,
posteriormente, são iniciados os testes pré-clínicos em laboratório (geralmente com animais, especialmente
aqueles que são modelos aproximados da doença em estudo). Comprovando-se uma aplicabilidade potencial,
ela é testada em humanos em fases bem definidas:
FASE I: teste em pessoas sadias, para demonstração de segurança;
FASE II: aplicação em pessoas com a doença em estudo;
FASE III: ampliação de uso para vários pacientes com a doença em estudo, geralmente sob uma
forma de estudo multicêntrico (vários locais de estudo);
FASE IV: estudo de efeitos secundários que poderiam inviabilizar a introdução da droga;
APROVAÇÃO: a aprovação não é imediata. Nos EUA, o FDA é o órgão responsável pela aprovação
das drogas, sintetizadas ou não nos EUA. No Brasil, a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) é
o órgão governamental regulador.
Embora aparentemente muito burocrática, as pesquisas devem seguir preceitos rígidos e bem
regulamentados, com pareceres de comissão de ética. Pesquisas que não seguem estes preceitos não são
sérias, tornando-se muito perigosas.
Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogênese da ELA, muitas drogas têm sido
testadas, em diferentes fases de experimentos:
ANTI-INFLAMATÓRIO
ANTI-APOPTOSE
ANTIGLUTAMATO
SOD1
CELECOXIB
PENTOXIFILINA
TALAMPANEL
MINOCICLINA
CEFTRIAXONE
TCH – 346
MEMANTINA
ARIMOCLONAL
NBQX
NAALAdase
4 500 DROGAS
47 POTENCIAIS
FENILBUTIRATO DE SÓDIO
A Dra Cudkoxicz apresentou o estudo em Fase III com CELECOXIB (CelebraR). Cerca de 300
pacientes, com idade média de 55 anos, foram avaliados, sob forma aleatória (randomizada) em 27 diferentes
centros de pesquisa, sendo que 2/3 deles fizeram uso de Celecoxib na dosagem de 800 mg diariamente,
enquanto que 1/3 fizeram uso de placebo. Como medidas de eficácia foram realizadas: análise de força
muscular (MVIC – maximum voluntary isometric contraction) e de qualidade de vida (ALS FRS); estudo
eletroneuromiográfico com quantificação de unidades motoras (MUNE); sobrevivência; tolerabilidade. Como
biomarcadores estudou-se a presença de marcador inflamatório (prostaglandina E2) no líquido
céfalorraquidiano (LCR). Demonstrou-se que o uso de CELECOXIB não proporcionou mudança na
progressão da doença. Entretanto, mesmo na dosagem de 800 mg diariamente, não se observou aumento de
problemas cardiovasculares na população em estudo. A diferença de resultado observado em humanos,
quando comparado em animais, pode ser justificada pois os animais foram tratados em fase inicial de doença,
enquanto que nos humanos o início do tratamento, raramente é precoce (falta de um marcador diagnóstico que
permita um diagnóstico precoce). Uma outra explicação pode se basear no fato que a penetração do
medicamento através da barreira hemato-encefálica é pequena, atingindo dosagens baixas no sistema nervoso
central e no LCR.
Uma revisão detalhada realizada pelo Dr RW Orrel, de Londres, Inglaterra, demonstrou que há
evidência insuficiente de eficácia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA. A alta tolerância e
segurança, aliada a um custo relativamente baixo, explicaria o uso consagrado de vitaminas C e E nesta
doença e em outras doenças degenerativas. Por outro lado, não se demonstrou uma contra-indicação para o
seu uso.
CÂMARA HIPERBÁRICA:
O Dr Walter Bradley, de Miami, EUA, apresentou resultado preliminar de cinco pacientes tratados em
câmara hiperbárica, com sessões de 60 minutos, com oxigênio a 100% e pressão de duas atmosferas, cinco
dias na semana, durante quatro semanas. A pesquisa baseava-se no fato que anormalidades mitocondriais,
intimamente relacionadas com ELA, poderiam ser minimizadas com esta técnica, como demonstrado em
modelo animal com Wobbler mouse. O método mostrou-se seguro e, aparentemente, os pacientes
apresentaram uma discreta melhora da força muscular. Mesmo considerando este resultado, como pode ser
um efeito placebo, o Dr Braddley não recomenda tratamento com câmara hiperbárica até que novos estudos
sejam completados.
2) MANIPULAÇÃO CELULAR E REPARO FUNCIONAL
GENE TERAPIA
Embora uma das armas terapêuticas mais promissoras, com muitas pesquisas na área, os sucessos
obtidos têm sido limitados. Uma das indicações mais precoces que a transferência de genes poderia ser usada
terapeuticamente foi proposta na década de 1960, em experimento com plantas. Em 1988, desenvolveu-se o
primeiro clínico trial na área, mas pesquisas realizadas a seguir foram tão decepcionantes que muitos
cientistas começaram a duvidar do real potencial terapêutico da gene terapia. O insucesso com morte de um
paciente na Pensilvania, exigiu mais cuidados nas pesquisas, exigindo-se uma maior segurança nos
experimentos, com trabalhos em modelos animais, antes de implantação no ser humano.
Dr N.N. Singh de Massachussets, EUA, apresentou um modelo terapêutico de extrema importância
para a Atrofia Muscular Espinhal (AME), também uma doença que afeta o corpo celular do neurônio motor,
de origem genética. Através da técnica onde se realiza uma mutagênese local-dirigida, verificou-se a
possibilidade de melhorar o sítio gênico onde ocorre expressão de importantes proteínas. Na AME, uma
melhora no EXON 7 (locus gênico relacionado com a doença) poderia implementar uma maior produção da
proteína SMN2, necessária para a sobrevivência do motoneurônio. Embora promissora, esta técnica, ainda,
não foi testada em humanos.
CÉLULA-TRONCO
O uso célula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma
das mais promissoras terapias. O isolamento de célula-tronco de células embrionárias ou de tecido fetal,
expandidas em culturas, permite-se a sua diferenciação em neurônios e em célula da glia. Entretanto, até o
momento, a terapia com a simples administração das células-tronco nos locais onde há degeneração celular
tem sido sem sucesso. Os neurônios de grande projeção, como aqueles envolvidos na ELA e na doença de
Parkinson, requerem não somente um repovoamento regional, mas também uma instalação da rede de
sinapses. Para a sobrevida destas novas células administradas e para a formação da rede é necessária a
presença regional de inúmeras substâncias neurotróficas, destacando-se GDNF (fator neurotrófico derivado da
glia, IGF (fator de crescimento insulina-like), VEGF (fator de crescimento de endotélio vascular). Não basta,
portanto colocarmos somente as células, temos que aprender como liberar regionalmente estas substâncias
neurotróficas.
Até o momento, não há qualquer demonstração que o uso de célula-tronco em ELA tenha mudado a
história natural da doença. Os trabalhos apresentados pelo grupo de Kiev, Ucrânia, com uso de células fetais,
sob administração endovenosa, e as informações provenientes de Pequim, China, mas não apresentadas no
Simpósio, com uso de células-tronco provenientes do nervo olfatório, administradas localmente no cérebro,
não receberam qualquer crédito ou destaque. A Dra Letizia Mazzini, de Turim não demonstrou continuidade
de seu trabalho, apresentado nos dois últimos simpósios, com implantação de células mesenquimais da
medula óssea na coluna dorsal de pacientes com ELA, talvez relacionado com resultados desapontadores.
Dr S.H. Appel, de Houston, EUA, apresentou um trabalho muito interessante com transplante de
células – tronco mesenquimais alogênicas. Esta forma terapêutica baseava-se no fato que há na ELA um
processo degenerativo do motoneurônio acompanhado de ativação da microglia, dos astrócitos, de linfócitos e
células dendríticas, além de aumento de citocinas. O processo inflamatório, como demonstrado em
camundongo com mutação SOD1, tem um importante papel no processo de morte neuronal, através do
mecanismo de amplificação da lesão. Seis pacientes com ELA, masculinos, com idade variando de 35 a 59
anos, em fase inicial de doença, foram submetidos à radioterapia-mieloablativa, seguida de quimioterapia, e
transplante de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea de doadores HLA compatíveis (irmãos). Não
houve complicação maior no procedimento e todos os pacientes foram acompanhados sob uma forma
contínua. Três pacientes apresentaram evolução clínica semelhante a maioria dos pacientes com ELA e dois
pacientes apresentaram uma estabilização clínica por um período de mais ou menos um ano, com
comprometimento progressivo após este período. Um paciente tem apresentado uma evolução clínica muito
satisfatória, praticamente com estabilização da doença. Estes resultados são muito preliminares para
conclusões definitivas, merecendo, portanto mais estudos para a demonstração de uma real terapia.
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VETORES VIRAIS
O uso de vetores virais (virus alterados por técnicas de engenharia, sem efeito infeccioso, contendo
um ou vários genes terapêuticos de interesse) tem demonstrado uma estratégia terapêutica bastante
promissora. Quando administrados localmente, por exemplo no músculo esquelético, estes vírus podem
chegar ao sistema nervoso através de transporte retrógrado ao longo do nervo. Vários virus têm sido
utilizados, destacando-se: herpes simples, adenovírus, vírus adenoassociado, lentivirus, retrovirus.
Dr M. Azzouz, de Leuven, Bélgica, reportou que injeções intramusculares de vetores com lentivírus
EIAV (equine infectious anaemia virus) expressando VEGF (vascular endothelial growth factor – fator
neurotrófico fundamental para a formação de capilares vasculares) prolongou muito a sobrevida de
camundongos com a mutação G 93A da SOD1, sem qualquer efeito tóxico detectável. Dr C. Haenggeli, da
Califórnia, EUA, reportou que injeções intramusculares de AAV (adenovírus associado) expressando EAAT
(excitatory amino acid transporter – importante para regular a quantidade liberada de glutamato na fenda
sináptica) em camundongos SOD1 mutantes podem ser uma arma poderosa para diminuir o processo de
excitoxicidade mediada pelo glutamato.
A combinação de implante de células-tronco associado com métodos de terapia gênica ou com
vetores virais carregando fatores neurotróficos vai ser, nos próximos anos, uma das principais armas
terapêuticas para prevenir, ou pelo menos diminuir a progressão de morte celular nas doenças degenerativas
do sistema nervoso.
3) QUALIDADE DE VIDA
Para conviver com as limitações que surgirão com a evolução da doença e planejar “os próximos
passos”, pacientes, cuidadores, familiares e profissionais da área da saúde necessitam de apoio físico,
psicológico e espiritual.
Seguindo conceitos do tipo: reconceituação e repriorização, os pacientes com ELA reorganizam seus
objetivos, valores e crenças; enquanto cuidadores e profissionais envolvidos buscam atender as necessidades
do paciente, muitas vezes comprometendo sua própria qualidade de vida (QV). Portanto, melhorar a QV das
pessoas envolvidas com ELA tornou-se parte integrante e desafio no tratamento.
Medida da QV tem merecido destaque em todos os momentos de acompanhamento, merecendo
destaque as seguintes escalas de avaliação:
Mc Grill Quality of Life Questionaire (MQOL)
Zing Depression Scale (ZDS)
Idler Index of Religiosity (IRR)
COMUNICAÇÃO
A disartria afeta a maior parte dos indivíduos com ELA, resultado da atrofia e fraqueza da
musculatura da face, língua, faringe e laringe. Os primeiros sinais são rouquidão, voz débil, falta de
vocalização, culminando em anartria.
A indicação precoce de meios alternativos de comunicação garante a manutenção do poder de
expressão do paciente em todos os estágios da doença. Entretanto, mesmo com uma grande variedade de
formas para a manutenção da comunicação, a aplicação destas técnicas tem recebido uma atenção limitada
dos profissionais que tratam pacientes com ELA, mesmo em países chamados de Primeiro Mundo.
O acesso às formas de comunicação (gráfica, gestos oculares, computadorizada, digitalização de voz)
depende do grau de necessidade e estilo de vida do paciente e o profissional da área da saúde tem a obrigação
de adaptar e estimular formas específicas de comunicação. A perda da comunicação é considerada como a
“morte social”do paciente com ELA.
Dr Nicolelis, brasileiro trabalhando há muito tempo na Universidade de Duke, na Carolina do Norte,
EUA, apresentou uma série de experimentos com modelos computacionais em tempo-real que poderão ser
uma arma poderosa para a comunicação. Em modelo animal, com macacos demonstrou-se que com uso de
marcapassos é possível criar sinais cerebrais e atividade motora.
DISFAGIA
A disfagia afeta cerca de 60% dos pacientes com ELA, resultado das alterações nos territórios de
inervação bulbar (territórios dos nervos glossofaríngeo, vago, acessório e hipoglosso). Manifesta-se com
dificuldade de mastigação e deglutição, engasgos frequentes, resultando em diminuição da ingesta alimentar,
perda de peso, desidratação e pneumonia aspirativa. Vale ressaltar que em 75% dos casos de broncoaspiração
pulmonar os pacientes são assintomáticos.
Disfagia e pneumonia aspirativa relacionada são freqüentemente os principais fatores que
comprometem a qualidade de vida e a sobrevivência de pacientes com ELA. São propostos métodos de
análise para o diagnóstico precoce de aspiração e as suas conseqüências, como manometria do esôfago e
avaliação endoscópica com teste de sensibilidade (FEESST – flexible endoscopic evaluation of swallowing
with sensory testing).
Definindo-se risco de aspiração deve-se sugerir a introdução de dieta através de sonda gástrica após
realização de PEG (gastrostomia endoscópica percutânea). Os manuais terapêuticos têm sugerido a realização
de PEG quando os pacientes tiverem um Índice de Massa Corpórea (IMC) abaixo de 18,5. Em situações onde
as condições respiratórias não forem seguras, ou seja Volume Corrente abaixo de 50% do predito, a
gastrostomia deve ser realizada através de auxílio radiológico (RIG – radiologically inserted gastrostomy).
NUTRIÇÃO
Disfagia, aumento das necessidades nutricionais devido ao gasto respiratório, diminuição da ingestão
alimentar e desidratação justificam a perda de peso nos indivíduos com ELA.
A manutenção do peso corporal dentro dos padrões de normalidade tem-se constituído busca
constante. Tal comportamento justifica-se pela clara relação entre o peso corporal e a evolução da doença.
O acompanhamento nutricional compreende adequação da ingestão alimentar frente às necessidades
individuais, consistência alimentar, fracionamento das refeições, proporcionamento e ingestão hídrica. A
indicação de suporte nutricional complementar faz-se necessário desde o início do tratamento. Com a
instalação e/ou piora do comprometimento bulbar, a PEG é um importante recurso para manutenção da
adequação nutricional e, consequentemente, na maioria dos casos, do estado nutricional do paciente.
FUNÇÃO RESPIRATÓRIA
Dispnéia constitui-se em um dos principais sintomas na ELA, causada por debilidade dos músculos
respiratórios (intercostais, diafragma, abdominais). Alguns sintomas como cefaléia matinal, sono irregular,
medo, ansiedade, depressão, pânico e até estados confusionais podem ser marcadores de comprometimento
respiratório, com retenção de CO2.
Manutenção da função respiratória é o principal fator relacionado à sobrevivência dos pacientes com
ELA. Com o declínio da função respiratória, intervenção precoce através de introdução de ventilação com
pressão positiva não invasiva (BiPAP) tem sido a medida terapêutica de maior impacto na sobrevivência dos
pacientes com ELA e na qualidade de vida.
Dr A. Kurt, de Ulm, Alemanha demonstrou que todos os pacientes sintomáticos após a introdução
de ventilação não invasiva (VNI) apresentaram melhora em todos os parâmetros de qualidade de vida, com
efeitos na qualidade do sono, com diminuição da sonolência diurna e da cefaléia matutina, com melhora da
fadiga.
Dr N. Lechtzin, de Baltimore, EUA, demonstrou que o risco de morte em pacientes com VNI é 34%
menor quando comparados com não usuários.
Dr R Lyall, de Londres, Inglaterra, demonstrou que a insuficiência respiratória, freqüentemente, era
precedida por comprometimento respiratório durante o SONO. Dr Bachelder, de Mineápolis, EUA,
demonstrou que análise do sono REM é mais sensitiva que a própria oximetria em detectar hipoventilação em
pacientes com ELA.
Dra FBM Pacheco, São Paulo, Brasil, demonstrou que a suplementação oral de creatina
monohidratada, na dosagem de 3,0 gramas, diariamente, durante 28 dias, não produziu qualquer mudança na
função respiratória, na força muscular apendicular ou na qualidade de vida de pacientes com ELA.
Em trabalho pioneiro, realizado em conjunto com a Disciplina de Neurologia e o Instituto do Sono da
UNIFESP-EPM, demonstrou-se que os pacientes com antecedente de Pólio na infância, que estavam
desenvolvendo novos sintomas de fraqueza muscular e atrofia (Síndrome Pós-Polio), apresentavam uma
freqüência muito maior de anormalidades respiratórias relacionadas ao sono (apnéia obstrutiva e
hipoventilação), quando comparados com aqueles sem novos sintomas (Sequela de polio). Muitos destes
pacientes obtiveram melhora pronunciada de qualidade de vida após uso de VNI (BiPAP) no período noturno.
Traqueostomia com ventilação mecânica em casa, procedimento cada vez mais freqüente e melhor
aceito pelos pacientes, tem proporcionado uma maior sobrevida dos pacientes. O principal fator limitante,
ainda, é a dificuldade de manuseio pelos cuidadores, culminando com muitas internações hospitalares devido
a infecções respiratórias.
Um outro aspecto da assistência ventilatória é o uso do “cough assistance”. Com a progressão da
doença, os músculos respiratórios tornam-se mais fracos, sendo muito difícil o processo de tosse e
consequente limpeza da via aérea em situações de acúmulo de muco. O aparelho da tosse joga ar para dentro
da via aérea, através de uma máscara, e então rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via
aérea, diminuindo o risco de infecções pulmonares. Como novidade, foi apresentado um sistema que permite
limpeza da via aérea denominado “VEST” que consiste em uma jaqueta inflável conectada por tubo de ar a
gerador de pulso de ar. O gerador rapidamente infla e esvazia o colete, proporcionado uma compressão da
parede do tórax, seguida de liberação – força semelhante à produzida na tosse.
A ansiedade é um fator de difícil tratamento em pacientes com insuficiência ventilatória,
especialmente quando é necessária a utilização de ansiolítico. Buspirona, medicação ansiolítica, aprovada
pelo FDA norte-americano, com alta afinidade pelo receptor 5-HT1A, é geralmente bem tolerada pelos
pacientes com ELA, não apresentando decréscimo do volume corrente.
REABILITAÇÃO MOTORA
Incluindo-se no tratamento da ELA destacam-se a fisioterapia motora, respiratória e a terapia
ocupacional. Programa de exercícios diários, orientados pelos fisioterapeutas, exercícios passivos e
moderados, sem resistência, por períodos curtos (15 a 30 minutos/sessão), realizados pelo paciente ou
cuidadores são importantes para preservação da função, alongamento e relaxamento. Sessões prolongadas ou
excessivas podem levar à fadiga ou até a degeneração mais rápida do motoneurônio.
Adaptações, órteses, próteses sob a orientação do terapeuta ocupacional melhoram a função durante
o curso da doença, à medida em que o paciente não perde a função e sim modifica a estratégia de ação nas
atividades de vida diária (AVDs). Estas modificações facilitam o trabalho e o lazer.
Dentre as complicações associadas à ELA, valorizou-se a presença de Capsulite Adesiva do ombro,
numa freqüência muito maior que a esperada. Introdução de técnicas de Terapia Ocupacional parece ser um
fator protetor para esta complicação.
Embora muito importantes as ações dos fisioterapeutas e dos terapeutas ocupacionais é
surpreendente o número escasso de trabalhos científicos que documentem a eficácia das técnicas propostas.
É surpreendente também, que mesmo com a presença de muitos orientais, sobretudo japoneses e
chineses, nada tenha sido apresentado a respeito dos possíveis mecanismos das técnicas orientais de
tratamento, incluindo-se atividades físicas especiais e acupuntura.
CUIDADO MULTIDISCIPLINAR
O tratamento multidisciplinar e/ou adaptação de equipamentos, além de acompanhamento
psicológico, têm um efeito significativo sobre a evolução clínica quando medida através de escalas de
qualidade de vida.
O stress psicológico, emocional e a angústia que acompanham as pessoas com ELA, seus familiares
e cuidadores são vividas ao longo da doença de forma intensa. Orientação psicológica deve ser oferecida, sob
uma forma contínua para todos os indivíduos envolvidos dom ELA, sem distinção.
Todos os temas devem ser abordados, sem preconceito ou medo. Deu-se uma atenção especial aos
aspectos da sexualidade. Observou-se uma diminuição da intimidade, sobretudo, após a introdução da
ventilação não invasiva noturna (BiPAP). A não abordagem do assunto é uma das principais queixas referidas
pelos pacientes quando submetidos às avaliações com Escalas de Qualidade de Vida.
Deve-se manter estímulo contínuo para tratamento multidisciplinar, sobretudo com reuniões
periódicas com pacientes e cuidadores para entendimento e uniformização de condutas, além de acesso às
formas terapêuticas.
Recebeu destaque o trabalho apresentado por É. Fernandes, da Associação Brasileira de Esclerose
Lateral Amiotrófica – Brasil, sobretudo pelas reuniões bimestrais com pacientes, cuidadores e profissionais da
área da saúde, valorizando-se não só os aspectos científicos, mas sobretudo os principais aspectos de vida.
Vale a pena reproduzir uma frase do Dr. Mitsumoto: ”A vida: antes de procurar entender o seu
significado, ela deve ser celebrada, em todos os seus preciosos momentos”.
O CUSTO DE CUIDAR
O cuidador, geralmente familiar, é a figura chave no tratamento de pacientes com ELA. Ele permite
o acesso às formas para a manutenção de qualidade de vida, assim como assume importante papel nas
situações de decisões nas diferentes etapas clínicas. Devido as particularidades da doença, o foco terapêutico,
freqüentemente, restringe-se ao paciente. Entretanto, hoje sabe-se que a ELA não afeta só o paciente; há
também um comprometimento familiar e, especialmente, do cuidador, com grande envolvimento emocional.
Certos cuidadores têm maior habilidade de usar recursos sob uma forma mais positiva, encontrando satisfação
em poder cuidar. Por outro lado, há outros cuidadores que se sentem muito sofredores, com sentimentos
depressivos e ansiedade. A aplicação de Escalas de Qualidade de Vida, em pacientes com ELA, em
profissionais da área da saúde que lidam com ELA e em cuidadores, ao longo da doença, tem demonstrado
que a maior perda relativa ocorre nos cuidadores. Eles são os menos protegidos e necessitam de orientação e
assistência contínua durante todo o curso da doença.
VOLUNTARIADO
De todas as categorias de trabalhadores, a do voluntário é a que mais vem sendo promovida – o que
ajuda a explicar a estatística segundo a qual cerca de 54% dos jovens, praticamente não importando o país de
origem, ou a classe social, querem entrar nessa área. Só não sabem como começar.
Hoje, já não se fala mais em “fazer caridade”. Fala-se em “fazer o bem”. A ELA, com as suas
particularidades clínicas, permite um engajamento voluntário em todas as vertentes, com possibilidade de
envolvimento em diferentes causas. De todas as doenças degenerativas, a ELA vem experimentando um
aumento expressivo de voluntários ativos, um número muito maior que o esperado quando comparado com a
incidência e a prevalência da doença.
A primeira pergunta o porque ser voluntário com pacientes com ELA, uma doença difícil, foi
elegantemente respondida por pesquisa desenvolvida pela Dra D.Lulé e colaboradores, de Ulm, Alemanha.
Através de estudo com Ressonância Magnética Cerebral Funcional, demonstrou-se que pacientes com ELA
apresentam uma maior atividade nas áreas importantes de processamento de informação relacionada à
empatia e interação social. Estes achados, talvez expliquem o porque dos pacientes com ELA serem “tão
belos”, permitindo-se a acolhida de outros.
Vivendo com ELAs, não garante lugar no céu, mas permite que todo o envolvimento seja
transformado num momento mágico, com a assinatura de Deus, explica a Dra Lulé.
SURPRISE BOX
Encerrando o Simpósio, o Dr Benjamin Brooks apresenta um protocolo terapêutico em Fase II B
com uso de TAMOXIFENO.
TAMOXIFENO é um medicamento usado rotineiramente para tratamento de câncer de mama. Em
trabalhos pré-clínicos notou-se um potencial terapêutico para ELA. Esta droga tem potencial de inibir a
degradação protéica e lipídica, atuando como neuroprotera celular.
Pacientes com ELA foram tratados com diferentes dosagens da droga: 10 mg semanalmente; 10 mg /
dia; 20 mg / dia; 30 mg / dia; 40 mg / dia. Foram realizadas medidas evolutivas com força muscular,
capacidade ventilatória, escala de qualidade de vida e sobrevivência. Nas dosagens de 10 mg / dia ou menos,
não houve qualquer diferença na evolução da doença. Entretanto, nas dosagens de 20 mg / dia ou mais, houve
uma diferença clínica estatisticamente significante, sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que
as mulheres, especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros. Embora não tenhamos
um estudo completo desta droga em ELA, como os efeitos indesejáveis conhecidos não impedem o seu uso,
praticamente estamos autorizados a sugerir o uso desta medicação como uma arma complementar para o
tratamento de pacientes com ELA.
INFORMAÇÕES COMPLEMENTARES: LIVROS E SÍTIOS ELETRÔNICOS
LIVROS
ALS – A GUIDE FOR PATIENTS: Eric Livingston
ALS – LOU GEHRIG’S DISEASE: Mary Dodson Wade : www.enslow.com
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS: A GUIDE FOR PATIENTS AND FAMILIES: Hiroshi
Mitsumoto and Theodore L. Munsat (www. Demosmedpub.com/book111.html
FALCON’S CRY: A DESERT STORM MEMOIR: www.greenwood.com
JOURNEYS WITH ALS: PERSONAL TALES OF COURAGE AND COPING WITH LOU
GEHRIG’S DISEASE (DLRC Press, [email protected])
NONINVASIVE MECHANICAL VENTILATION: John R. Bach, 2002, Hanley & Bellfus.
SÍTIOS ELETRÔNICOS
THE ALS DIGEST: www.alslinks.com/currentdigest.htm
ALS SURVIVAL GUIDE: www.lougehrigsdisease.net
AMERICAN
ACADEMY
OF
NEUROLOGY
PRACTICE
PARAMETERS:
www.aan.com/professionals/practice/pdfs
NATIONAL ORGANIZATION FOR RARE DISORDERS (NORD): www.rarediseases.org
COMMUNICATION INDEPENDENCE FOR THE NEUROLOGICAL IMPAIRED: www.cini.org
MDA / ALS CENTERS
The Eleanor and Lou Gehrig MDA / ALS
Hiroshi Mitsumoto, M.D., Co-Director
Columbia Presbyterian Medical Center – Department of Neurology
Neurological Institute (N19-016)
710 West 168th Street
New York, NY 10032
(212) 305 1319
[email protected]
PROCESSO ISQUÊMICO RELACIONADO COM MENOR PRODUÇÃO DE VEGF (FATOR DE
CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR
EXCITOTOXICIDADE PELO GLUTAMATO
ACÚMULO DE CÁLCIO INTRACELULAR
INSTABILIDADE DA PROTEÍNA SOD1
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
ALTERAÇÃO NO TRANSPORTE DE SUBSTÂNCIAS AO LONGO DO NERVO
AGREGAÇÃO PROTÉICA ABERRANTE
ATIVAÇÃO DE GENES RELACIONADOS COM O PROCESSO DE MORTE CELULAR
PROGRAMADA (APOPTOSE): fatores numerosos do processo de apoptose são ativados durante o processo
de generativo da ELA , incluindo a enzima caspase, que pode ser crítica no processo de vida e morte do
neurônio.
PERDA DE FATORES PROTETORES DA APOPTOSE
PROCESSO INFLAMATÓRIO
ATENÇÃO: O conteúdo deste documento é de responsabilidade da AbrELA
(Associação Brasileira de Esclerose Lateral Amiotrófica) e seus autores.