Nootrópicos: Rompendo o status quo bias por João Lourenço, 2009* N ootrópicos são definidos como substâncias que aumentam a nossa capacidade cognitiva, seja por um aumento na memória, motivação, atenção ou concentração. Eles são usados pela humanidade há milhares de anos, no entanto, recentemente inúmeros novos compostos mais eficientes têm sido descobertos. A pesquisa desta classe de substâncias tende a ser orientada aos indivíduos com deficiências mentais. Só muito recentemente têm surgido pesquisas em indivíduos saudáveis. É um campo com potencial ainda pouco explorado. A razão pela qual esse tema deve entrar no pool memético geral da sociedade é muito simples: os benefícios em potencial deste grupo de substâncias são enormes. A ideia de aumentar nossa capacidade cognitiva vem do reconhecimento de uma antiga falácia: a do ―melhor impossível‖. Aquela que diz que a evolução fez o melhor serviço possível e não devemos interferir no seu trabalho. Essa falácia tem inúmeros aspectos e está ligada a um dos bias cognitivos que temos: o status quo bias. Verificou-se em vários experimentos que os indivíduos têm uma tendência a não modificar a situação atual, mesmo quando essa modificação é benéfica. Mas existem inúmeras razões para querer melhorar o trabalho da evolução: os interesses da evolução são diferentes dos nossos (i.e: para e evolução funcionar temos que morrer, mas não queremos morrer), o ambiente em que vivemos é diferente do da evolução (i.e.: nossa cognição foi moldada para viver em grupos de centenas de pessoas na savana africana e nossa capacidade de planejamento cai exponencialmente com o tempo, no entanto vivemos numa sociedade moderna e populosa em que temos que prever como o mundo será no longo prazo) e a evolução pode ficar presa num ótimo local (i.e.: o apêndice poderia não existir e então não inflamar, mas para isso teria de diminuir gradualmente e passar por um tamanho que inflama mais). 1 www.ierfh.org Alguns exemplos de nootrópicos antigos são: café, chocolate e cigarro. Entre os mais recentes temos: Ritalina, Anfetaminas, Modafinil, Piracetam, etc. A seguir listarei alguns nootrópicos conhecidos e falarei um pouco sobre o seu funcionamento. Eles estão separados em 3 seções: Concentração, Memória e Outros. Concentração Modafinil/Stavigile Está ligado à histamina (neurotransmissor que regula o sono) faz aumentar todos os outros neurotransmissores, em ordem decrescente de aumento: dopamina, norepinefrina, acetilcolina e serotonina. Histamina é um dos neurotransmissores do sistema ativador reticular ascendente, que vai do tálamo e tem projeções difusas excitatórias para todo o córtex. Produz mais uma calm-wakefullness do que um sentimento de concentração tensa, mais característica dos outros nootrópicos para concentração. Acredita-se que existem dois sistemas diferentes de ativação no cérebro, um ligado ao estado de vigilância estimulada que é ativada quando temos de lidar com algum perigo externo ou lidar com alguma preocupação; outro esta ligado a uma vigilância mais calma, um estado desperto que envolve o pensamento criativo e a capacidade de resolver problemas. O primeiro sistema está correlacionado as catecolaminas – dopamina e norepinefrina – enquanto que o segundo está ligado à histamina. 2 www.ierfh.org Vigilância Estimulada 3 www.ierfh.org Vigilância Calma Existem ao menos 4 estudos em indivíduos saudáveis. Um deles é um grande estudo com mais de 300 pessoas. Todos os estudos obtiveram resultados positivos com pouquíssimos efeitos colaterais como insônia numa incidência de 2% maior que no placebo. Todos os estudos obtiveram resultados positivos com pouquíssimos efeitos colaterais, como um pequeno aumento da pressão arterial. Em todos os estudos se comprovou o aumento da memória de trabalho verbal e numérica. Houve um aumento do tempo de resposta nos testes, mas também um aumento significativo na taxa de acertos. Ele parece diminuir a impulsividade. Outros dois estudos do exército, em pilotos, mostram um aumento considerável do desempenho em simulações de 40 e 36h com indivíduos sem dormir. Nesses estudos, após 24h sem dormir, foi ministrado 100mg de Modafinil a cada 4h para os pilotos. Atinge-se o pico de concentração plasmática em 2-3h e tem meia vida de 12h (mas o efeito diminui antes). 4 www.ierfh.org Imagem PET-SCAN mostrando o uso do sistema dopaminérgico no Striatum. Com Modafinil à esquerda e sem à direita. Ritalina Inibe fortemente a recaptação de dopamina e levemente a de norepinefrina. Age principalmente no dorso-ventro lateral, região ligada primordialmente à memória de trabalho e à recuperação de memória de longo prazo. A dopamina é o neurotransmissor ligado a concentração e as funções executivas do cérebro a age primordialmente no córtex pré-frontal. Aqui temos uma imagem das projeções dos neurônios dopaminérgicos: Projeções dopaminérgicas 5 www.ierfh.org Esses neurônios partem das regiões mais profundas do cérebro como striatum – região ligada ao controle motor – e se projetam para o córtex pré-frontal. Quando um neurônio transmite um impulso nervoso para outro ele não pode transmitir a despolarização elétrica diretamente, pois existe um espaço entre os neurônios chamados sinapse. Para que a transmissão ocorra o neurônio pré-sináptico secreta na fenda sináptica os neurotransmissores que ficam guardados em vesículas que são expelidas na membrana celular. Uma vez lançada na sinapse pelo neurônio présináptico, o neurotransmissor entra em contato com os receptores dos neurônios pós-sinápticos e influencia diretamente (no caso de receptores ionotrópicos) ou indiretamente (no caso de GPCR) o fluxo de cátions para o interior do neurônio, o que inicia a condução do impulso nervoso no neurônio pós-sináptico. Para que o impulso não seja transmitido ad infinitum existem inúmeros modos para que o neurotransmissor seja retirado da sinapse como a difusão e a recaptação do neurotransmissor, que consiste no seu retorno ao neurônio pré-sináptico para uso futuro. Transmissão do impulso na sinapse e recaptação. 6 www.ierfh.org A Ritalina inibe essa receptação e mantém a dopamina na fenda sináptica por mais tempo, proporcionando uma ativação do sistema executivo do cérebro: Bloqueio da recaptação da dopamina pela Ritalina - ignorar anfetaminas Existem diversos estudos, alguns apontando um ganho de até 6 pontos de QI em indivíduos com DDA. Em indivíduos saudáveis há um aumento das memórias de trabalho numérica, verbal e espacial. Pico de concentração plasmática em 1h e meia vida de 3h. É um dos nootrópicos mais conhecidos e utilizados. Estima-se que 10% da população americana com menos de 20 anos faz uso da droga. O uso continuado por mais de 10 anos pode acarretar problemas cardíacos em pessoas com predisposição. Tem potencial de abuso. PET-SCAN mostrando a ocupação dos recaptadores de dopamina. Azul indica ocupado e vermelho livre. 7 www.ierfh.org Selegilina Inibe irreversivelmente um catalisador da oxidação de dopamina e norepinefrina (MAO-B), o que significa que o corpo tem que fabricar de novo o catalisador para que o efeito da droga passe. Age sinergicamente com drogas que aumentam o nível de dopamina (como a maioria das drogas ativadoras) e pode dar overdose. A MAO-B não está presente na fenda sináptica, é intracelular e ligada ao lado externo das mitocôndrias. Não existe nenhum estudo com indivíduos saudáveis comprovando a eficácia. Apesar disso têm-se mostrado inúmeras propriedades neuroprotetoras desta substância, pois diminui a concentração de inúmeros compostos neurotóxicos encontrados naturalmente no cérebro. Além disso a queda de produção de uma enzima responsável por degradar a MAO-B após o 40 anos é responsável por uma diminuição da concentração de dopamina na Substância Negra, o que leva a uma redução da massa cerebral nessa área e a uma queda da saúde do indivíduo. A Selegilina, ao inibir a MAO-B, pode diminuir essa taxa de redução. MAOI - funcionamento 8 www.ierfh.org Aderall Coquetel de anfetaminas. Aumenta a produção e inibe a degradação de: dopamina, norepinefrina e um pouco serotonina. Aumenta a concentração de dopamina, noradrenalina e serotonina na fenda sináptica, inibindo a recaptação e causando o efluxo desses neurotransmissores, revertendo os transportadores dos mesmos. São sais de anfetamina, cada um dos quatro sais com uma liberação em tempo diferente do outro, pra manter níveis sanguíneos constantes ao longo do dia. Tem potencial de abuso. Cafeína Um dos mais antigos, mais usados e piores nootrópicos. Mimetiza o neurotransmissor adenosina e se liga ao seu receptor, o inabilitando. A adenosina tem um papel inibitório no cérebro, ela é um dos metabólitos da quebra do ATP e sinaliza uma baixa disponibilidade deste no cérebro. Alem disso a cafeína e seus metabólitos aumentam as concentrações plasmáticas de adrenalina, com isso aumentando os batimentos cardíacos, pressão sanguínea e estresse. Como resultado, a longo prazo ela aumenta a incidência de infartos. Após longo período de uso se desenvolve tolerância. E a interrupção causa depressão, irritabilidade e sonolência. L-Tirosina Aminoácido, precursor de dopamina. Aumenta as concentrações de dopamina levemente. Estudos revelam desempenho semelhante a anfetaminas em pessoas sem dormir. Complexo B As vitaminas B1, B6, B2 e o acido pantenoico são cofatores na produção de dopamina, mas o fator limitante é a tirosina. Vitamina B6 em doses altas pode causar neuropatia das raízes dorsais da medula. O máximo indicado é 100mg de B6 por dia. Memória Aricept/Donepezil Inibe reversivelmente um catalisador da hidrólise da acetilcolina. Há pelo menos 3 estudos em individuados saudáveis, todos mostrando efeitos positivos na memória e aprendizado. Há um estudo com pilotos que demonstrou uma maior habilidade de reter o aprendizado de procedimentos complexos do que o grupo controle, após 1 mês de uso. Outro estudo com 9 www.ierfh.org indivíduos saudáveis demonstrou um aumento da memória episódica visual e verbal, um dos indivíduos reportou fortes dores de cabeça. Há um aumento da incidência de sonhos lúcidos. A acetilcolina é o neurotransmissor ligado a memória de longo prazo. Ela age primordialmente no striatum e no hipocampo. Aqui podemos observar as projeções dos neurônios colinérgicos: Projeções Colinérgicas As teorias mais recentes sobre o seu funcionamentos dizem que ela tem um papel ativador na codificação e armazenamento da informação recebida e um papel inibitório no processamento de fundo: Funcionamento da Acetilcolina (ACh) 10 www.ierfh.org A acetilcolinesterase é a enzima que quebra a acetilcolina, a inabilitando. O Aricept inibe a ação desta enzima: Acetilcolinesterase - Enzima Inibida pela Aricept 11 www.ierfh.org Racetans Os Racetans são uma classe de compostos que têm efeito sob a memória de longo prazo e a atenção. Seu membro mais conhecido é o Piracetam, que foi um dos primeiros nootrópicos a ser sintetizado na década de 60 e deu origem ao termo. 12 Piracetam: Não se sabe direito o mecanismo de funcionamento. Possivelmente ele estabiliza a membrana celular e faz as bombas Na/K funcionarem melhor; aumenta níveis de acetilcolina e aumenta a circulação de sangue para cérebro. É neuroprotetor e protege contra derrame, pois é um anticoagulante que atravessa a membrana hematoencefálica. Tem 1 estudo antigo com 10 indivíduos saudáveis que mostrou aumento da memória verbal de longo prazo após 2 semanas de uso. Oxiracetam: Semelhante ao piracetam, mas 4 vezes mais potente. O efeito dura cerca de 4-6h. Pramiracetam: Até 30 vezes mais potente. Outros exemplos: Fenilpiracetam, Etiracetam, Levetiracetam, Nefiracetam, Nicoracetam, Rolziracetam, Nebracetam, Fasoracetam, Imuracetam, Coluracetam, Dimiracetam e Rolipram. www.ierfh.org Aniracetam: Aumenta atividade do AMPA, receptor de glutamato. O efeito dura cerca de 2h. Cerca de 8 vezes mais potente que o piracetam. O glutamato está ligado a plasticidade cerebral, ao aprendizado e a memória e determina a formação de sinapse do desenvolvimento do cérebro. Ele é um dos neurotransmissores mais abundantes. Projeções glutaminérgicas O aniracetam inaugurou a pesquisa de compostos conhecidos como AMPAkines, agonistas do receptor AMPA. São compostos ainda experimentais mas que demonstram ter pouquíssimos efeitos colaterais. Alguns exemplos: CX546, CX-516, CX-614, LY-392,098, LY-404,187, LY-451,646 e LY-503,430. Outros 13 Arcalion: Está envolvido no sistema ativador reticular. Aumenta a densidade de receptores de dopamina e a densidade de glutamato. Tem um efeito, ainda pouco comprovado, na memória e na atenção Vasopressina: Hormônio que melhora a circulação de sangue no cérebro. Também conhecido como hormônio antidiurético. Vinpocetina: Vasodilatador cerebral, aumenta a circulação dos vasos sanguíneos cerebrais e a memória de médio prazo. www.ierfh.org Nicotina: Aumenta o funcionamento dos receptores de Acetilcolina e a concentração. A substância mais letal já conhecida pela humanidade. Lecitina/Colina: Precursor de acetilcolina. Aumenta a concentração de acetilcolina levemente. A colina pura é muito mais eficaz, pois está em maior concentração. Vitamina B5: Cofator de síntese de acetilcolina. Creatina: Aumenta disponibilidade de energia no cérebro. É a principal fonte energética do mesmo. Coenzima Q10: Aumenta disponibilidade de energia no cérebro, tem papel no ciclo de Krebs na mitocôndria (e faz bem pra um bando de outras coisas). Aspectos Éticos Cafeína, Nicotina e Ritalina desenvolvem dependência e aumentam o risco de infarto. Nicotina em especifico é o maior fator de risco de todas principais causas de morte conhecidas. Modafinil, Aricept, Piracetam e outros apresentam efeitos colaterais pouco graves com uma incidência baixa, não desenvolvem tolerância e não viciam. Piracetam em especifico é uma das substâncias menos tóxicas conhecidas e é neuroprotetor. Apesar dessas informações serem largamente conhecidas no meio científico, a população se recusa a uma mudança de hábito por influência do status quo bias. E as drogas com maior incidência de efeitos colaterais e menos eficientes continuam a ser mais usadas, em vez das com menos efeitos colaterais e mais eficientes. A população em geral tem uma grande dificuldade de comparar o custo/benefício do que já vem fazendo (uso de café e nicotina) com o que poderia estar fazendo (Modafinil, Aricept, etc.). Termino com uma citação do fundador do transhumanismo, Nick Bostrom (disponível em áudio): There are three ways to contribute to scientific progress. The direct way is to conduct a good scientific study and publish the results. The indirect way is to help others make a direct contribution. Journal editors, university administrators and philanthropists who fund research contribute to scientific progress in this second way. A third approach is to marry the first two and make a scientific advance that itself expedites scientific advances. The full significance of this third way is commonly overlooked. It is, of course, widely appreciated that certain academic contributions lay the theoretical or empirical foundations for further work. One reason why a great scientist such as Einstein is celebrated is that his discoveries have enabled thousands of other scientists to tackle problems that they could not have solved without relativity theory. Yet even this deep 14 www.ierfh.org and beautiful theory is, in one sense, very narrow. While relativity is of great help in cosmology and some other parts of physics, it is of little use to a geneticist, a palaeontologist, or a neuroscientist. General relativity theory is therefore a significant but not a vast contribution to the scientific enterprise as a whole. Some findings have wider applicability. The scientific method itself — the idea of creating hypotheses and subjecting them to stringent empirical tests — is one such. Many of the basic results in statistics also have very wide applicability. And some scientific instruments, such as the thermometer, the microscope, and the computer, have proved enormously useful over a wide range of domains. Institutional innovations — such as the peer‐reviewed journal — should also be counted. Those who seek the advancement of human knowledge should focus more on these kinds of indirect contribution. A “superficial” contribution that facilitates work across a wide range of domains can be worth much more than a relatively “profound” contribution limited to one narrow field, just as a lake can contain a lot more water than a well, even if the well is deeper. No contribution would be more generally applicable than one that improves the performance of the human brain. Much more effort ought to be devoted to the development of techniques for cognitive enhancement, be they drugs to improve concentration, mental energy, and memory, or nutritional enrichments of infant formula to optimize brain development. Society invests vast resources in education in an attempt to improve students’ cognitive abilities. Why does it spend so little on studying the biology of maximizing the performance of the human nervous system? Imagine a researcher invented an inexpensive drug which was completely safe and which improved all ‐round cognitive performance by just 1%. The gain would hardly be noticeable in a single individual. But if the 10 million scientists in the world all benefited from the drug the inventor would increase the rate of scientific progress by roughly the same amount as adding 100,000 new scientists. Each year the invention would amount to an indirect contribution equal to 100,000 times what the average scientist contributes. Even an Einstein or a Darwin at the peak of their powers could not make such a great impact. Meanwhile others too could benefit from being able to think better, including engineers, school children, accountants, and politicians. This example illustrates the enormous potential of improving human cognition by even a tiny amount. Those who are serious about seeking the advancement of human knowledge and understanding need to crunch the numbers. Better academic institutions, methodologies, instrumentation, and especially cognitive enhancement are the fast tracks to scientific progress. – Nick Bostrom 15 www.ierfh.org Referências Artigos em farmacologia (maioria pós-2002): 1. Activation of the reticulothalamic cholinergic pathway by the major metabolites of aniracetam 2. Aniracetam enhances cortical dopamine and serotonin release via cholinergic and glutamatergic mechanisms in SHRSP 3. Aniracetam in the treatment of senile dementia of Alzheimer type (SDAT) results of a placebo controlled multicentre clinical study 4. Aniracetam Reversed Learning and Memory Deficits Following Prenatal Ethanol Exposure by Modulating Functions of Synaptic AMPA Receptors 5. Antidepressant-like effects of aniracetam in aged rats an tis mode of action 6. Cholinergic enhancement of episodic memory in healthy young adults 7. Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers 8. Deprenyl (Selegiline), a Selective MAO-B Inhibitor with Active Metabolites; Effects on Locomotor Activity, Dopaminergic Neurotransmission and Firing Rate 9. Donepezil and flight simulator performance Effects on retention of complex skills 10. Donepezil and Related Cholinesterase Inhibitors as Mood and Behavioral Controlling Agents 11. Donepezil for dementia due to Alzheimer‘s disease (Review) 12. Donepezil Improves Cognitive Performance in Healthy Pilots 13. EEG-tomographic studies with LORETA on vigilance differences between narcolepsy patients and controls and subsequent double-blind,placebocontrolled studies 14. Effect of repeated treatment with high doses of selegiline on behaviour, striatal dopaminergic transmission and tyrosine hydroxylase mRNA levels 15. Effect of selegiline on dopamine concentration in the striatum of a primate 16. Effects of aniracetamn term on delayed matching-to-sample performance of monkeys and pigeon 17. Effects of modafinil on cognitive and meta-cognitive performance 18. Effects of modafinil on vestibular function during 24 hour sleep deprivation 19. Effects of modafinil on working memory processes in humans 20. Effects of selegiline alone or with donepezil on memory impairment in rats 16 www.ierfh.org 21. L-Methamphetamine and selective MAO inhibitors decrease morphinereinforced and non-reinforced behavior in rats; Insights towards selegiline‘s mechanism of mania associated with donepezil 22. Modafinil improves rapid shifts of attention 23. Modafinil Improves Symptoms of Attention-DeficitHyperactivity Disorder across Subtypes in Children and Adolescents 24. Donepezil and related cholinesterase inhibitors as mood and behavioral controlling agents 25. Enantioselective determination of modafinil in pharmaceutical formulations by capillary electrophoresis, and computational calculation of their inclusion complexes 26. Pharmacokinetic study of aniracetam in elderly patients with cerebrovascular disease 27. Psychoactive Drugs and Pilot Performance A Comparison of Nicotine, Donepezil, and Alcohol Effects 28. Pyrrolidone derivatives 29. Reinforcing effects of modafinil influence of dose and behavioral demands following drug administration 30. Relevance of Donepezil in Enhancing Learning and Memory in Special Populations A Review of the Literature 31. Selegiline‘s neuroprotective capacity revisited 32. Site-specific activation of dopamine and serotonin transmission by aniracetam in the mesocorticolimbic pathway of rats 33. Synergistic effects of selegiline and donepezil on cognitive impairment induced by amyloid beta (25-35) 34. The effects of Modafinil on Aviator Performance during 40 hours of continuous wakefulness A UH-60 helicopter simulator study 35. The efficacy of modafinil for sustaining alertness and simulator flight performance in F-117 pilots during 37 hours of continuous wakefulness 36. The Glutamate Receptors 37. Trophic effects of selegiline on cultured dopaminergic neurons 38. NCAM in Long-Term Potentiation and Learning (Hartz, forthcoming) 39. Reversal of cognitive deficits by an ampakine (CX516) and sertindole in two animal models of schizophrenia—sub-chronic and early postnatal PCP treatment in attentional set-shifting (Broberg, forthcoming) 17 www.ierfh.org 40. Enantioselective determination of modafinil in pharmaceutical formulations by capillary electrophoresis, and computational calculation of their inclusion complexes(Azzam, forthcoming) Livros de Neurociência: 1. Foundations in Evolutionary Cognitive Neuroscience (Platek, 2009) 2. From Molecules to Networks, Second Edition: An Introduction to Cellular and Molecular Neuroscience (Byrne, 2009) 3. Fundamental Neuroscience, Third Edition (Squire, 2008) 4. Neurotransmitters and Neuromodulators – Handbook of Receptors and Biological Effects (Wiley, 2006) 5. Acetylcholine in the Cerebral Cortex, Progress in brain research (Descarries, 2004) 6. Neurotransmitters, Drugs and Brain Function (Webster, 2001) Artigos em Neuroética: 1. Cognitive Enhancement, Lifestyle Choice or Misuse of Prescription Drugs? (Racine, forthcoming) 2. Smart Policy: Cognitive Enhancement and the public interest (Bostrom, forthcoming) 3. Cognitive Enhancement: Methods, Ethics, Regulatory Challenges (Bostrom and Sandberg, 2009) 4. Human Enhancement Ethics: The State of the Debate (Bostrom and Savulescu, 2009) 5. The Wisdom of Nature: An Evolutionary Heuristic for Human Enhancement (Bostrom and Sandberg, 2009) 6. The Normativity of Memory Modification (Sandberg, 2008) 7. Converging Cognitive Enhancements (Bostrom and Sandbeg, 2006) 8. ‗Smart Drugs‘ do they work Are they ethical Will they be legal (Rose, 2002) Notas * Texto revisado por Lauro Edison. 18 www.ierfh.org