BULA
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Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 DEPAKENE ácido valpróico valproato de sódio I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO DEPAKENE ácido valpróico valproato de sódio Formas Farmacêuticas, vias de administração e apresentações: DEPAKENE® (ácido valpróico): embalagens contendo 25 e 50 cápsulas com 250 mg de ácido valpróico - Via oral – (Lista nº 5681) DEPAKENE® (valproato de sódio): embalagens contendo 25 comprimidos revestidos com 300 mg de valproato de sódio - (liberação entérica) – Via oral – (Lista nº D925) DEPAKENE® (valproato de sódio): embalagens contendo 50 comprimidos revestidos com o equivalente a 500 mg de ácido valpróico (liberação entérica) – Via oral – (Lista nº E509) DEPAKENE® (valproato de sódio): embalagens com 1 frasco de 100 mL e um copo medida - xarope contendo o equivalente a 50 mg de ácido valpróico por 1 mL – Via oral – (Lista nº 5682). USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS Composição: Cada cápsula contém: ácido valpróico ........................................................................................250 mg Excipientes: óleo de milho, propilparabeno, metilparabeno, glicerol, água deionizada, dióxido de titânio, gelatina, corante amarelo crepúsculo e óleo mineral. Cada comprimido revestido contém: valproato de sódio (equivalente a 260 mg de ácido valpróico) ................300 mg Excipientes: dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, povidona, álcool isopropílico, talco siliconizado, acetoftalato de celulose, ftalato de dibutila, dióxido de titânio, álcool metílico e corante amarelo D&C nº 6, corante amarelo D&C nº 10, acetona e álcool etílico. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 1 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Cada comprimido revestido contém: valproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valpróico)............576,20 mg Excipientes: dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, povidona, álcool isopropílico, talco siliconizado, acetoftalato de celulose, ftalato de dibutila, dióxido de titânio, acetona, álcool etílico, macrogol, corante amarelo D&C nº 6 e corante amarelo D&C nº 10. Cada mL de xarope contém contém: valproato de sódio (equivalente a 50 mg de ácido valpróico)..............57,624 mg Excipientes: glicerol, metilparabeno, propilparabeno, sacarose, sorbitol, vanilina, corante vermelho, sabor cereja artificial, água deionizada. Ácido clorídrico para ajuste de pH. II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? O valproato de sódio é a parte ativa do DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio). O mecanismo de ação do DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) ainda não é conhecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro. O tratamento com DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) em alguns casos pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se obter os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso. ESTE MEDICAMENTO É INDICADO PARA QUÊ? DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) é um medicamento indicado para o tratamento da epilepsia e convulsões. DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) está indicado como único medicamento ou junto com outros medicamentos, no tratamento de pacientes com crises epiléticas parciais complexas que ocorrem de forma isolada, ou com outros tipos de crises. DEPAKENE® (ácido valpróico/ valproato de sódio) está indicado como único medicamento ou junto com outros medicamentos no tratamento de ausência simples e complexa, e junto com outros medicamentos em pacientes com tipos de convulsões múltiplas que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como uma breve confusão sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. A ausência complexa é um termo usado quando outros sinais também estão presentes. O tratamento com DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio), em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 2 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se obter os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso. QUAIS OS RISCOS NA UTILIZAÇÃO DESTE MEDICAMENTO? Não deve ser usado por pessoas com alergia ao ácido valpróico ou aos demais componentes da fórmula do produto. Não deve ser usado por pacientes com doença no fígado ou disfunção hepática significativa. Não deve ser usado em pacientes com Síndrome de Alpers ou AlpersHuttenlocher (doença degenerativa do sistema nervoso central). Não deve ser usado por pessoas com distúrbios do ciclo da uréia (UCD). Não há contraindicação relativa a faixas etárias. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Advertências e Precauções Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado): casos de insuficiência do fígado resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes em geral ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento Sintomas específicos, como malestar, fraqueza, letargia (perda da sensibilidade), inchaço facial, falta de apetite e vômitos podem indicar hepatotoxicidade grave. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado para uma avaliação. Testes de função do fígado deverão ser realizados antes do início da terapia e depois, com intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando valproato for dado a pacientes com história anterior de doença no fígado. Pacientes que estejam tomando muitos anticonvulsivantes, crianças (principalmente abaixo de 2 anos), pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem apresentar um risco maior de o medicamento afetar o fígado. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com as condições anteriormente mencionadas. Quando o ácido valpróico for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado pelo médico com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 3 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 devem ser avaliados pelo médico em relação aos riscos. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento (ver Quais os riscos na utilização deste medicamento?). Precauções devem ser tomadas quando ácido valpróico é prescrito à pacientes com suspeita de doença mitocondrial associada à mutação no gene da DNA polimerase devido ao risco de toxicidade grave no fígado, que pode ser fatal. O ácido valpróico não pode ser administrado em pacientes com conhecida Síndrome de Alpers ou Alpers-Huttenlocher (ver Quais os riscos na utilização deste medicamento?). Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais a óbito. Ocorreram casos tanto logo após o início do uso, quanto após vários anos de uso. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náuseas, vômitos e/ou falta de apetite podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado para uma avaliação. Distúrbios do ciclo da ureia (UCD): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia, um grupo de doenças genéticas raras, particularmente a deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação do médico com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada à sobrecarga protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia (perda da sensibilidade), episódios de irritabilidade extrema, ataxia (falta de coordenação dos movimentos), baixos níveis de ureia sanguínea, intolerância a proteína; 3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicados (particularmente meninos); 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem sintoma ou encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue) inexplicável, durante o tratamento com valproato, devem ser tratados DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 4 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia (ver Quais os riscos na utilização deste medicamento? e O que devo saber antes de usar este medicamento? – Hiperamonemia e Encefalopatia associadas ao uso concomitante de topiramato). Comportamento e ideação suicida: tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Qualquer um que leve em consideração a prescrição ácido valpróico ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surgirem durante o tratamento, o médico deve considerar se o aparecimento destes sintomas em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente ao seu médico. Interação com antibióticos carbapenêmicos: antibióticos carbapenêmicos (tais como ertapenem, imipenem, meropenem) podem diminuir as concentrações no sangue de ácido valpróico, resultando em perda de controle das crises. A concentração de ácido valpróico deve ser monitorada frequentemente após o início do tratamento com carbapenêmicos. Um DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 5 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 tratamento alternativo com antibacterianos ou anticonvulsivantes deve ser considerado pelo seu médico, caso a concentração de ácido valpróico diminua consideravelmente ou prejudique o controle das crises (ver O que devo saber antes de usar este medicamento? - Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais). Trombocitopenia: a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas)) pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser pesado pelo médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos. Disfunção no fígado: ver Quais os riscos na utilização deste medicamento? e O que devo saber antes de usar este medicamento? Hiperamonemia: hiperamonemia (excesso de amônia no organismo foi relatada em associação com a terapia com valproato e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Em pacientes que desenvolvem letargia (perda temporária e completa da sensibilidade e do movimento) inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por aumento de amônia no sangue deve ser considerado e os níveis de amônia no sangue devem ser medidos. Aumento de nível de amônia no sangue, também deve ser considerado em pacientes que apresentarem hipotermia (diminuição da temperatura corporal) (ver O que devo saber antes de usar este medicamento? – Hipotermia). Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o ácido valpróico deve ser suspenso. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia devem ser iniciadas, e os pacientes devem ser submetidos à investigação para determinar possíveis distúrbios do ciclo da ureia (ver Quais os riscos na utilização deste medicamento? e O que devo saber antes de usar este medicamento? – Desordens no Ciclo da Ureia e Hiperamonemia e Encefalopatia associadas ao uso concomitante de topiramato). Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato deve ser considerada. Hiperamonemia (aumento da amônia no sangue) e encefalopatia associado com o uso concomitante de topiramato: a administração em conjunto de ácido valpróico e topiramato está associada com o aumento de amônia no sangue, com ou sem encefalopatia, em pacientes que tem DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 6 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 tolerância a um ou outro medicamento separadamente. Os sintomas clínicos de encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro), frequentemente incluem alterações severas nos níveis de inconsciência e/ou funções cognitivas com letargia (perda da sensibilidade) e vômito. A hipotermia (diminuição da temperatura corporal) também pode ser uma manifestação do aumento de amônia no sangue (ver O que devo saber antes de usar este medicamento? – Hipotermia). Em muitos casos, os sintomas e sinais diminuem com a interrupção de um dos medicamentos. Não é conhecido se somente o uso do topiramato está associado com aumento da amônia no sangue. Pacientes com erros inatos do metabolismo ou atividade mitocondrial hepática reduzida podem apresentar maior risco de aumento da amônia no sangue, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valpróico pode aumentar defeitos existentes ou desmascarar deficiências em pacientes suscetíveis (ver Quais os riscos na utilização deste medicamento? e O que devo saber antes de usar este medicamento? – Desordens no Ciclo da Ureia e Hiperamonemia). Pacientes e responsáveis devem ser informados dos sinais e sintomas associados com encefalopatia hipermonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue) para procurar o médico caso ocorra qualquer um desses sinais ou sintomas. Hipotermia: a hipotermia (diminuição da temperatura corporal), definida como uma queda não intencional da temperatura central do corpo para menos de 35º C, tem sido relatada em associação com a terapia com valproato [em conjunto com e na ausência de hiperamonemia (excesso de amônia no organismo)]. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato (ver O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais – Topiramato e O que devo saber antes de usar este medicamento? - Hiperamonemia e Encefalopatia associadas ao uso concomitante de topiramato e Hiperamonemia). Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia, confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoração e avaliação clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue. Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de trombocitopenia (diminuição de plaquetas) (ver O que devo saber antes de usar este medicamento? – Trombocitopenia), de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, e anormalidade nos parâmetros da coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se realização de contagem de plaquetas no DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 7 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 sangue e testes de coagulação antes de iniciar o tratamento com o medicamento, de tempos em tempos e sempre antes de cirurgias. Na ocorrência de hemorragia e/ou alteração na coagulação, há indicação para redução de dosagem ou retirada da medicação. Uma vez que o valproato pode interagir com outros medicamentos administrados em conjunto, recomenda-se a determinação periódica da concentração de valproato no sangue. O valproato é eliminado parcialmente pela urina, podendo atrapalhar a interpretação correta dos resultados de exame de urina. Existem casos de testes da função da tireóide alterados associados ao valproato. Há estudos que sugerem que o valproato estimula a replicação do vírus HIV e CMV (citomegalovírus) em certas condições experimentais. A consequência clinica, se houver, não é conhecida. O médico deve pedir regularmente o exame de carga viral em pacientes HIV positivos que estejam recebendo valproato e deve fazer acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV e que estejam recebendo valproato. Reação alérgica em multiplos órgãos: raramente foram relatadas reações de alergia em múltiplos órgãos com associação temporal após o início da terapia com valproato em pacientes adultos e pediátricos. Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos um óbito foi relatado. Os sinais e sintomas desta efermidade são diversos; no entanto, pacientes apresentaram tipicamente, mas não exclusivamente, febre e erupções cutâneas, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia (aumento dos gânglios), hepatite (inflamação do fígado), testes anormais da função do fígado, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue), trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue), neutropenia (quantidade baixa de neutrófilos no sangue), prurido (coceira), nefrite (inflamação dos tecidos dos rins), oliguria (volume menor de urina), sindrome hepato-renal, artralgia (dor nas articulações) e astenia (fraqueza). Como essas manifestações são variáveis em sua expressão, podem ocorrer outros sintomas e sinais de outros órgãos não relacionados aqui. Se esta reação for suspeita, valproato deverá ser descontinuado e um tratamento alternativo iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem essa síndrome não esteja clara, a experiência entre drogas associada com a hipersensibilidade em múltiplos órgãos indica que pode haver uma possibilidade. Diminuição no número de plaquetas no sangue: pode acontecer dependendo da dose do medicamento que está sendo usada. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 8 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Uso durante a gravidez e amamentação: relatos indicaram que o ácido valpróico pode produzir efeitos teratogênicos, tais como defeitos no tubo neural, como por exemplo, espinha bífida (fechamento incompleto da coluna vertebral) nos fetos de mulheres tomando o medicamento durante a gravidez. Há dados que sugerem uma incidência aumentada de malformações congênitas associadas com o uso do ácido valpróico durante a gravidez, quando comparada com algumas outras drogas antiepilepticas. Consequentemente, ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente após avaliação dos riscos diante dos benefícios potenciais do tratamento. Há muitos indicativos de que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos no feto. Portanto, medicamentos anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres que podem engravidar, se mostrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas. A incidência de defeitos no tubo neural no feto pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez. Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais, malformações cardiovasculares, hipospadias (malformação caracterizada pela abertura anormal da uretra em diferentes locais no lado inferior do pênis, ou mais raramente na bolsa escrotal), anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não existem dados suficientes para determinar a incidência destas anormalidades congênitas. Não se pode estabelecer uma relação causa-efeito tomando por base a maior incidência de anomalias congênitas em mulheres com distúrbios convulsivos, tratadas com medicamentos antiepilépticos, pois existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade do medicamento em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia podem ser mais importantes na contribuição para anomalias congênitas do que o tratamento medicamentoso. Houve relatos de atraso de desenvolvimento, autismo e/ou transtorno do espectro autista nos filhos das mulheres que receberam ácido valpróico durante a gravidez. Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação. Portanto, se o valproato for usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão ser monitorados cuidadosamente. Insuficiência hepática resultando em morte de um recém-nascido e de um lactente foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez. Há relatos de hipoglicemia em neonatos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Testes para detectar defeitos do tubo neural e outros DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 9 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil recebendo valproato. O valproato passa no leite materno, por isso o médico deve pensar na possibilidade de suspender a amamentação quando o valproato de sódio for administrado a uma mulher que esteja amamentando. Medicamentos antiepilépticos não deverão ser interrompidos de repente em pacientes nos quais são usados para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de acontecer estado epiléptico com falta de oxigênio para o cérebro, que pode levar a risco de vida. Em casos individuais nos quais a gravidade é menor e as crises são menos frequentes, a retirada do medicamento pode não levar a risco sério para o paciente. Nesses casos, a retirada do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado para crises menores, pois não se pode afirmar com certeza que estas não possam causar danos ao desenvolvimento fetal e embrionário. O médico prescritor deverá avaliar a relação riscobenefício ao tratar ou aconselhar mulheres fertéis. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do potencial risco para o feto. Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Uso pediátrico: a experiência com o uso da medicação indicou que crianças menores de dois anos têm um risco aumentado de o medicamento prejudicar o fígado e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o ácido valpróico deverá ser usado como único medicamento, com muito cuidado, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento Uso em idosos: em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com observação regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou retirada do valproato deveriam ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com muita sonolência. Os pacientes em uso de DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o seu uso. Não ingerir DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) com bebidas alcoólicas. Informar ao médico sobre qualquer medicamento que esteja tomando, antes do início ou durante o tratamento. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 10 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. DEPAKENE® (valproato de sódio) Xarope 50 mg/mL: Atenção diabéticos: contém açúcar. Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais: Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a seguir, informe seu médico antes de iniciar o uso de DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio). Ele dará a melhor orientação sobre como proceder. Ácido acetilsalicílico, felbamato, meropenem, ertapenem, imipenem, rifampicina, amitriptilina/nortriptilina, carbamazepina, clonazepam, diazepam, etossuximida, lamotrigina, fenobarbital, primidona, fenitoína, varfarina, zidovudina, tolbutamida, topiramato e ritonavir. a) Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas do fígado, particularmente aqueles que elevam os níveis de glucuroniltransferase (como o ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital ou primidona podem duplicar a depuração de valproato. Portanto, pacientes tratados com terapia única geralmente terão concentrações maiores do medicamento no sangue do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos anticonvulsionantes. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como, por exemplo, os antidepressivos (ex. fluoxetina e paroxetina), deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato. Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte oferece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a farmacocinética do valproato. A lista não é completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente relatadas. Medicamentos com importante potencial de interação ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a co-administração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas com valproato a pacientes pediátricos DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 11 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 revelou um decréscimo na ligação a proteínas e uma inibição do metabolismo do valproato. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente. antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração no sangue de ácido valpróico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações no sangue de ácido valpróico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes carbapenêmica. alternativas, devem ser consideradas, caso a concentração no sangue de ácido valpróico caia significativamente ou haja piora no controle das crises. felbamato: um estudo envolvendo a co-administração de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia revelou um aumento no pico de concentração média de valproato comparado com a administração isolada de valproato. Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada. rifampicina: ajustes da dose de valproato podem ser necessários quando for administrado com rifampicina. Medicamentos sem interação ou com interação sem importância clínica antiácidos: um estudo envolvendo a co-administração de valproato com antiácidos comumente administrados (ex. hidróxido de alumínio e bicarbonato de sódio) não revelou nenhum efeito sobre a absorção do valproato. clorpromazina: um estudo de administração de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato revelou um aumento de 15% nos níveis plasmáticos do valproato. haloperidol: um estudo com a administração de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato. cimetidina e ranitidina: não afetam a depuração de valproato. b) Efeitos do valproato em outros medicamentos A lista seguinte oferece informações sobre a influência de valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. A lista não está completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente registradas. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 12 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Medicamentos com importante potencial de interação amitriptilina/nortriptilina: há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram em um aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato com amitriptilina tem sido raramente associado com toxicidade. Monitorização dos níveis de amitriptilina devem ser considerados para pacientes que fazem o uso concomitante de valproato com amitriptilina. Deve-se considerar a redução de dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato. carbamazepina (CBZ) / carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de CBZ diminuem enquanto que de CBZ-E aumentam em coadministração de valproato e CBZ para pacientes epilépticos. clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crise. diazepam: a coadministração de valproato aumenta a fração livre do diazepam. A depuração plasmática e o volume de distribuição para o diazepam livre foram reduzidos em torno de 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato. etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorizados para alterações das concentrações no sangue de ambos os medicamentos. lamotrigina: a dose de lamotrigina deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com valproato. Reações de pele graves (como a Síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com a administração concomitante de lamotrigina e valproato. Consulte a bula da lamotrigina, para detalhes sobre dose de lamotrigina em uso concomitante com valproato. fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. Há evidências de depressão grave do sistema nervoso central, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo terapia concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida quando necessário. primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, os mesmos cuidados adotados para fenobarbital deverão aqui ser observados. fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. Em pacientes com epilepsia, tem ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 13 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 tolbutamida: a partir de experimentos, a fração não ligada de tolbutamida aumentou quando adicionada a amostras de plasma de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica deste deslocamento é desconhecida. topiramato: administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. A administração concomitante de topiramato com ácico valpróico também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com início relatado de hipotermia (ver Advertências e Precauções). varfarina: em um estudo, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com ácido valpróico for instituído em pacientes tomando anticoagulantes. zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de valproato; a meia-vida da zidovudina não foi afetada. Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem importância clínica paracetamol: o valproato não exerceu nenhum efeito sobre os parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando foi administrado concomitantemente em pacientes epilépticos. clozapina: em pacientes psicóticos não foram observadas interações quando as duas drogas foram administradas concomitantemente. lítio: a co-administração de valproato e carbonato de lítio não apresentou efeitos na farmacocinética em estado de equilíbrio do lítio. lorazepam: a administração concomitante de valproato e lorazepam foi seguida de uma diminuição na depuração plasmática de lorazepam. olanzapina: a administração de uma dose única de olanzapina concomitante ao DEPAKOTE ER (1000 mg quatro vezes ao dia) em dez voluntários sadios, não afetou a Cmáx e a meia-vida de eliminação da olanzapina. Entretanto, a ASC da olanzapina foi 35% menor na presença de DEPAKOTE ER. A significância clínica destas observações é desconhecida. contraceptivos orais esteroidais: a administração de dose única por dois meses de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) para seis mulheres em terapia com valproato (200 mg duas vezes ao dia) por dois meses não revelou qualquer interação farmacocinética. Não ingerir DEPAKENE® (ácido valpróico) com bebidas alcoólicas. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 14 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Aspecto Físico Depakene® comprimido 300 mg é arredondado e amarelo claro. Depakene® comprimido 500 mg é oblongo e amarelo claro. Depakene® cápsula 250 mg é ovalado e bicolor(laranja claro e laranja escuro). Depakene® xarope 50 mg/mL é uma solução avermelhada. Características Organolépticas Depakene® comprimido 300 mg é insípido e tem odor característico. Depakene® comprimido 500 mg é insípido e tem odor característico. Depakene® cápsula 250 mg é insípido e tem odor característico. Depakene® xarope 50 mg/ mL tem sabor e odor de cereja. As cápsulas e comprimidos revestidos deverão ser engolidos sem serem mastigados, para evitar irritação local da boca e garganta. Posologia O ácido valpróico é indicado como monoterapia (como único medicamento) e tratamento adjuvante (junto com outros medicamentos) de convulsões parciais complexas em adultos e pacientes pediátricos acima de dez anos, e em convulsões tipo ausência simples e complexa. Como a dose de ácido valpróico é titulada para valores mais altos, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas. Convulsões parciais complexas (CPC) Para adultos e crianças com 10 anos ou mais. Monoterapia (tratamento inicial) A dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, a cada semana, de 5 a 10 mg/kg/dia, até que se consiga o controle das convulsões. Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite. Conversão para Monoterapia A dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, a cada semana, de 5 a 10 mg/kg/dia, até que se consiga o controle das convulsões. Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 15 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 A dose do medicamento antiepiléptico usado ao mesmo tempo, normalmente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o tratamento com ácido valpróico ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupação com possibilidade de ocorrerem convulsões com a redução. Essa decisão é tomada pelo médico. Tratamento Adjuvante O ácido valpróico pode ser adicionado ao esquema de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia, até que se consiga o controle das convulsões. Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma dividida. Convulsões do tipo ausência simples e complexa A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia até que as convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos colaterais impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma dividida. Como a dose de ácido valpróico é titulada para valores mais altos, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas. Medicamentos antiepilépticos não deverão ser interrompidos de repente em pacientes nos quais são usados para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de acontecer estado epiléptico com falta de oxigênio para o cérebro, que pode levar a risco de vida. O quadro a seguir é um guia para administração da dose diária inicial de DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) (15 mg/kg/dia). Peso (kg) Dose total diária (mg) 10-24,9 25-39,9 40-59,9 60-74,9 75-89,9 250 500 750 1000 1250 Número de cápsulas 250 mg (Dose 1), comprimidos 300 mg (Dose 2), ou medidas de xarope (Dose 3) Dose 1 Dose 2 Dose 3 0 0 1 1 0 1 1 1 1 1 1 2 2* 1 2 *Por comodidade ao paciente, poderão ser substituídas por 1 comprimido revestido de 500 mg. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 16 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Recomendações gerais de dosagem Pacientes idosos: devido ao decréscimo da eliminação do valproato livre e de uma possível maior sensibilidade à sonolência em pacientes idosos, a dose inicial deve ser reduzida nestes pacientes. a dosagem deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base tanto na tolerabilidade quanto na resposta clínica. Efeitos adversos relacionados à dose: a frequência de efeitos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e redução no número de plaquetas no sangue) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de redução no número de plaquetas no sangue parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual a 110 mcg/mL (mulheres) e 135 mcg/mL (homens). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos. Pacientes com irritação gastrintestinal: pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ESQUECER DE USAR O MEDICAMENTO? Se a pessoa parar de tomar de repente o medicamento, o efeito da medicação sobre a doença cessará, o que poderá ser perigoso ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado. Não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico e informar o médico o mais rápido possível se esquecer de tomar uma dose. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) cápsulas e comprimidos: Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 17 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR ALGUM EFEITO INDESEJADO? Se durante o tratamento você sentir efeitos desagradáveis, deve informar isso ao médico. Os efeitos desagradáveis ocasionais são: náuseas, vômitos, queimação no estômago, dor de cabeça, falta de coordenação nos braços e pernas, queda passageira de cabelos, raramente depressão ou agressividade, fraqueza muscular e toxicidade para o fígado e pâncreas. Se durante o tratamento você sentir dor abdominal, náusea, vômitos e/ou diminuição do apetite, podem ser sintomas de pancreatite e você deverá procurar seu médico imediatamente. Se durante o tratamento você apresentar letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, podem ser sintomas de encefalopatia hiperamonêmica você deverá procurar seu médico imediatamente. Epilepsia Crises parciais complexas Os dados descritos a seguir foram obtidos com a administração de comprimidos de divalproato de sódio. Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por 5% ou mais dos pacientes, com incidência maior que no grupo placebo, tratados com valproato de sódio como terapia adjuvante. Geral: cefaleia (dor de cabeça), astenia (fraqueza) e febre. Sistema gastrintestinal: náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, anorexia (perda do apetite), dispepsia (indigestão) e constipação (prisão de ventre). Sistema nervoso: sonolência, tremor, vertigem, diplopia (visão dupla), ambliopia (olho vago)/visão embaçada, ataxia (dificuldade para caminhar, por problema de coordenação motora), nistagmo (movimento rápido e involuntário do globo ocular), labilidade emocional, alteração do pensamento e amnésia (perda da memória). Sistema respiratório: síndrome gripal, infecção, bronquite e rinite. Outros: alopecia (perda de cabelo) e perda de peso. Os dados descritos a seguir são referentes a eventos adversos ocorridos durante o tratamento reportados por 5% ou mais dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio e que ocorreram em maior proporção do que no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 18 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Geral: astenia (fraqueza). Sistema gastrintestinal: náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, anorexia (perda do apetite) e dispepsia (indigestão). Sistema linfático/hematológico: trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e equimose (mancha roxa). Metabolismo/nutricional: ganho de peso e edema periférico (inchaço nos pés, pernas, abdome e braços). Sistema nervoso: tremor, sonolência, tontura, insônia, nervosismo, perda de memória, nistagmo (movimento rápido e involuntário do globo ocular) e depressão. Sistema respiratório: infecção, faringite (inflamação da faringe) e dispneia (falta de ar). Pele e anexos: alopecia (perda de cabelo). Órgãos dos sentidos: ambliopia/visão embaraçado e zumbido. Dor de cabeça foi o único evento adverso que ocorreu em 5% ou mais dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no grupo de dose baixa. Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas: Geral: dor nas costas, dor no peito e mal estar. Sistema cardiovascular: taquicardia (aumento da frequência cardíaca), hipertensão (pressão alta) e palpitação. Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulência, hematêmese (vômito com sangue), eructação (arroto), pancreatite (inflamação do pâncreas) e abscesso periodontal (infecção na gengiva e dente). Sistema linfático/hematológico: petéquia (manchas vermelhas não salientes da pele). Distúrbios metabólicos e nutricionais: enzimas AST e ALT aumentadas. Sistema músculo-esquelético: mialgia (dor muscular), contração muscular, artralgia (dor nas articulações), cãimbra na perna e miastenia (fraqueza muscular). Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração na fala, alteração na marcha, parestesia (sensações cutâneas sem estimulação), hipertonia (aumento na rigidez muscular), incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 19 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia e epistaxe (sangramento nasal). Pele e anexos: rash cutâneo (vermelhidão da pele), prurido e pele seca. Órgãos dos sentidos: alteração no paladar, na visão e audição, surdez e otite média. Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite (inflamação dos tecidos da vagina), dismenorreia (cólica menstrual), amenorreia (ausência de menstruação) e poliúria (aumento do volume urinário). Outras populações de pacientes Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato no tratamento de epilepsia nos estudos clínicos, relatos espontâneos e outras fontes são listados a seguir. Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início da terapia são náuseas, vômito e indigestão. São efeitos geralmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia, dor abdominal e constipação (prisão de ventre) foram relatadas. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos efeitos adversos gastrintestinais em pacientes sob terapia oral. Sistema nervoso central: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia (falta de coordenação dos movimentos), cefaleia (dor de cabeça), nistagmo (movimento rápido e involuntário do globo ocular), diplopia (visão dupla), asterixe (movimentos espasmódicos involuntários), escotomas (visão prejudicada por pontos pretos ou brilhantes no campo de visão), disartria (dificuldade na articulação das palavras), vertigem, confusão, incoordenação motora, hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo) e parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia (alterações das funções do cérebro decorrentes da má função do fígado), com ou sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção do fígado ou níveis plasmáticos inadequados. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia subjacente. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 20 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia (diminuição cerebral) reversível em associação com a terapia com valproato. Foi conduzido um estudo em pacientes com doença de Alzheimer leve à moderada para avaliar os benefícios da terapia de baixa dose com valproato (10 mg/Kg/dia) para retardo na agitação de emergência e/ou psicose e atenuar a progressão clínica da Doença de Alzheimer. O estudo não mostrou benefícios no tratamento com valproato. Imagens de Ressonância Magnética, mostraram uma diminuição estatisticamente significante nos volumes cerebral total e hipocampal e um aumento no volume ventricular. A significância clínica desses achados é desconhecida. Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido (coceira) generalizado, eritema multiforme e Síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamentos. Reações de pele graves foram reportadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Psiquiátricas: observaram-se casos de labilidade emocional (instabilidade afetiva), depressão, psicose (estado mental anormal), agressividade, hostilidade, hiperatividade e deterioração do comportamento. Músculo-esqueléticas: fraqueza. Houve relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose e osteopenia, durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato. Hematológicas: foram relatadas trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e inibição da fase secundária da agregação plaquetária. Isso pode ser avaliado por alteração do tempo de sangramento, petéquias (pequeno ponto vermelho no corpo), hematomas, epistaxe (sangramento do nariz) ou hemorragia abundante. Linfocitose (aumento no número dos linfócitos) relativa, macrocitose (aumento do tamanho das hemácias), hipofibrinogenemia (distúrbio na coagulação do sangue), leucopenia (diminuição dos leucócitos no sangue), eosinofilia (diminuição dos eosinófilos no sangue), anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, depressão de medula óssea, pancitopenia (diminuição das células do sangue), anemia aplástica, e porfiria aguda (deficiência de enzimas no organismo) intermitente foram notadas. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 21 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Hepáticas: são frequentes pequenas elevações das enzimas transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função do fígado. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave. Endócrino: menstruação irregular, amenorreia (ausência de menstruação) secundária, aumento das mamas, galactorreia (secreção abundante de leite), tumefação da glândula parótida, testes anormais da função da tireóide. Existem relatos espontâneos de ovário policístico. A relação causa e efeito ainda não foi estabelecida. Pancreáticas: foi relatada pancreatite (inflamação do pâncreas) aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais. Metabólicas: hiperamonemia (aumento da amônia no sangue), hiponatremia (diminuição da concentração de sódio no sangue) e secreção inapropriada de hormônio antidiurético. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada a fatalidade em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente (elevação da concentração de glicina no sangue). Diminuição das concentrações de carnitina também foram observadas, embora a relevância clínica desse achado seja desconhecida. Órgãos dos sentidos: perda da audição, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Dor no ouvido também foi relatada. Urogenitais: enurese (incontinência urinária) e infecção do trato urinário. Outras: reações alérgicas, anafilaxia (reação alérgica grave), edema (inchaço) de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite (dor do ouvido) média, bradicardia (diminuição da frequencia cardíaca), vasculite cutânea, febre e hipotermia (temperatura corporal baixa). Mania Apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos. Gerais: calafrios, dor na nuca e rigidez do pescoço. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 22 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 Sistema cardiovascular: hipotensão (pressão baixa), hipotensão postural e vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos). Sistema digestivo: incontinência fecal, gastroenterite (infecção que atinge o sistema gastrointestinal) e glossite (inflamação na língua). Sistema músculo-esquelético: artrose. Sistema nervoso: agitação, reação catatônica (pertubações psicomotoras), hipocinesia (lentificação de movimentos involuntários), reflexo aumentado, discinesia tardia (movimentos repetitivos involuntários) e vertigem. Pele e anexos: furunculose (aparecimento de furúnculos), erupções maculopapulares (reações alérgicas na pele) e seborreia (hiperatividade das glândulas sebáceas resultando em aumento de sebo). Sentidos especiais: conjuntivite, olho ressecado e dor ocular. Sistema urogenital: disúria (dificuldade para urinar). Enxaqueca Apesar da segurança e eficácia do ácido valpróico não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos. Gerais: edema facial. Sistema digestivo: boca seca e estomatite (inflamação da boca ou gengiva). Sistema urogenital: cistite (inflamação da bexiga), metrorragia e hemorragia vaginal. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR GRANDE QUANTIDADE DO MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? Não tomar doses superiores às recomendadas pelo médico ou pela bula. Doses muito altas podem causar distúrbio de consciência podendo chegar ao coma. Doses de valproato acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração e coma profundo. Nesses casos, a pessoa deverá ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos. COMO DEVO GUARDAR E POR QUANTO TEMPO POSSO USAR O MEDICAMENTO? Conservar DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) cápsulas e comprimidos em temperatura ambiente (15-30ºC) e proteger da luz e umidade. Conservar DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) xarope em temperatura ambiente (15-30ºC) e proteger da luz. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 23 de 24 Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin São Paulo - SP CEP: 04566-905 Tel: 55 11 5536 7000 Fax: 55 11 5536 7126 III) DIZERES LEGAIS MS: 1.0553.0315 Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva CRF-RJ nº 9277 Fabricado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda. Rio de Janeiro – RJ INDÚSTRIA BRASILEIRA Registrado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda. Rua Michigan, 735 São Paulo - SP CNPJ 56.998.701/0001-16 Abbott Center Central de Relacionamento com o Cliente 0800 703 1050 www.abbottbrasil.com.br VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA. Nº de lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho. DEPAKENE_BU 14_paciente_ANVISA_Jun.12_DEM Página 24 de 24
