Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose Cística

Novidades e Perspectivas no
Tratamento da Fibrose Cística
Dra. Fabíola Villac Adde
Unidade de Pneumologia
Instituto da Criança – Hospital das Clínicas
FMUSP
APAM – 23/06/12
Fibrose Cística
Situação no Brasil
Doença “orfã”, apesar de tão grave quanto o
câncer infantil
- pouco conhecida
- sub-diagnosticada
- diagnósticos tardios → pior prognóstico
Teste do pezinho: em SP desde Fev/10 → ↑
diagnósticos
Médiana de sobrevida (anos)
Mediana de sobrevida de pacientes com
Fibrose Cística (CF Foundation Data Registry)
40
30
20
10
0
1930 1940
1950
1960 1970
1980 1990 2000
2010
Ano
AJRCCM 2006; 173:475-82
Fibrose Cística
Definição
Doença genética, que envolve as
glândulas exócrinas e evolui de
forma crônica e progressiva
Alteração genética
Ð
Produção de proteína defeituosa
(CFTR)
Ð
Transporte inadequado do cloro nas
células
Consequências:
- ↑ níveis de sódio e cloro no suor
- ↑ viscosidade das secreções gl. mucosas:
ductos pancreáticos, brônquios, fígado, intestino
Ð
obstrução ductos
Ð
perda da função glandular
Infecção: facilidade à colonização e
infecção dos brônquios por bactérias
específicas
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia cepacia
S.maltophilia
Outros: Haemophilus influenzae,
E.coli, klebsiella, Serratia,
Achromobacter
Virus
Quadro Clínico
• Vias aéreas superiores
* Sinusite crônica
* Polipose nasal
Vias aéreas inferiores
* Tosse crônica
* Pneumonias de repetição
* Bronquiolite persistente
* Atelectasias
* Bronquiectasias
•
• Pâncreas
Insuficiência pancreática em ~ 85% pctes
⇓
não há liberação das enzimas digestivas (lipase,
proteases, amilase) e bicarbonato no intestino
⇓
má digestão da gordura, proteínas e carboidratos
⇓
perda de nutrientes nas fezes
⇓
diarréia crônica
desnutrição
deficiência de vitaminas
• Nutricional
↑ necessidades calóricas
baixa ingestão
perdas energéticas pelas fezes
⇓
desnutrição protéico-calórica
Fibrose Cística
Tratamento – Doença pulmonar
→ Fluidificação das secreções: inalações com SF,
SF + BD, NaCl7%, dornase alfa, antibióticos
→ Antibióticos orais ou endovenosos quando
houver agudização da doença respiratória
→ Azitromicina
Fibrose Cística
Tratamento – Doença pulmonar
→ Fisioterapia respiratória diária
→ Exercícios
→ Reabilitação pulmonar
→ Oxigenoterapia
→ Transplante Pulmonar
Fibrose Cística
Tratamento – Doença pancreática
1 – Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras
3 refeições habituais
3 diversos pequenos lanches
3 suplementos nutricionais hipercalóricos
Fibrose Cística
Tratamento – Doença pancreática
2 – Uso adequado das enzimas pancreáticas junto
a cada refeição
Fibrose Cística
Tratamento – Doença pancreática
3 – Uso de vitaminas diariamente
- SourceCF
- Protovit
4- Dieta hipercalórica por gastrostomia, à
noite, em casos selecionados
Mensagens importantes sobre
Nutrição em FC
3 É mais fácil prevenir a desnutrição do que
tratá-la quando ela já se instalou
3 Pacientes bem nutridos → melhor pulmão e
melhor qualidade de vida
3 Comer bem faz parte do tratamento da
fibrose cística
Novidades e Perspectivas no
Tratamento da Fibrose
Cística
Novos antibióticos inalatórios e
formulações em pó
► Aztreonam inalatório
Nova alternativa de droga nebulizada antipseudomonas
3 inalações ao dia
(~3 min.cada)
28 dias – meses
alternados
Tobramicina em pó
Respir Care 2009; 54:754-67
Antibióticos inalatórios em
estudo
- Ciprofloxacina
- Levofloxacina
- Slit Amicacina
Drogas mucoativas
„ Denufosol
„ Lancovutide
Ann Pharmacother 2011; 45:49-59
Substâncias ativadoras de canais
de cloro alternativos
Estimula secreção de cloro
do epitélio
respiratório através da estimulação de canais
de cloro alternativos
Denufosol: resultados ruins
Lancovutide: em estudo
Drogas mucoativas
„ NaCl
7% -
„ Manitol
estudo em crianças < 5 anos
inalatório
Ann Pharmacother 2011; 45:49-59
Estudo em 324 pctes (Australia, Nova Zelandia,
Irlanda, Reino Unido) - Manitol x Placebo - 26
semanas
Melhora significativa na função pulmonar - ↑6,5%
(diferença de 93 ml com placebo)
↓ 35% risco de exacerbações
Estudo em 305 pctes (EUA, Am.Sul, Europa) Manitol x Placebo - 26 semanas
Melhora na função pulmonar - ↑8,2% (↑ 106 ml
comparado a antes do tratamento)
↓ risco de exacerbações (NS)
Efeitos adversos do manitol
- Tosse
- Hemoptise
- Dor de garganta
Aprovado
na Europa
para
adultos
Transporte de sódio e cloro nas células
Cl-
2 Cl-
Camp
Na+
K+
ClNa+
Ca2+
~
Na+
(-)
Amiloride
K+
K+
Classes de mutações do gene FC (CFTR)
Desenvolvimento de moléculas
pequenas
⇓
Correção farmacológica do CFTR de
acordo com a classe de mutação:
melhorar o transporte, expressão e
função do CFTR
Nov/2011
Ivacaftor: agente oral desenvolvido para
aumentar o tempo que os canais de cloro
ativados nas células permanecem abertos
(“potenciador”)
Nov/2011
Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado
para avaliar o ivacaftor (VX-770), um potenciador
do CFTR, em pctes com FC ≥ 12a e pelo menos uma
mutação G551D
Nov/2011
Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83
pacientes
Grupo placebo = 78 pacientes
Duração: 48 sem
Idade média = 25,5 a
Todo tratamento de base era mantido, exceto
NaCl7%
Resultados
Ivacftor x Placebo
Após 24 sem: diferença de 10,6% no VEF1
Manutenção da melhora por 48 sem.
↓ 55% risco de exacerbações após 48 sem.
Resultados
Ivacftor x Placebo
QQV-FC (domínio respiratório): diferença de 8,6
pontos
Nutricional: diferença de ganho peso = 2,7 Kg
Cloro no suor: diferença de -48,1 mmol/L
Resultados
Efeitos colaterais
- Semelhantes entre os grupos
- Ivacaftor: ↑ enzimas hepáticas em 1 caso
(interrompido estudo) e hipoglicemia em 2
-+ frequente no ivacaftor: dor de cabeça,
resfriado, obstrução nasal, rash, tontura
Conclusões
► Ivacftor levou a melhora da função pulmonar já em
2 sem., que foi mantida por 48 sem.
► Tb observou-se melhora em:
- exacerbações
-
sintomas respiratórios
peso
cloro no suor
► Seguro
Custo alto: US$ 294.000/ano = 24.500/mês
Outras moléculas em estudo
VX – 809 – para DF508
Vacina Anti-Pseudomonas
¾ Estudos iniciais – resultados ruins
Vacina
de
lipopolissacárides + exotoxina: melhores
resultados, mas testada em poucos
pacientes
¾ Década
de
90
–
¾ Últimos anos - estudo maior: sem
eficácia
Terapia Genética
¾ Vetores
-
adenovírus
AAV
lipídios catiônicos
¾ Transferência genética: transitória →
múltiplas doses
¾ Mais estudos necessários
Conclusões
Muitas pesquisas em andamento para se
tentar corrigir os defeitos básicos da FC
Ð
Manter o pulmão bom com os tratamentos
disponíveis e nutrição adequada, para no
futuro usufruir desses novos tratamentos
Conclusões
Pacientes já com colonização crônica por
pseudomonas
Ð
novos antibióticos inalatórios, formulações em
pó
Ð
facilitar o dia-a-dia do paciente, alternativas
para bactérias resistentes
Conclusões
„
Novas drogas mucotivas chegando – manitol
„
Vacina anti-pseudomonas: perspectiva
„
Terapia genética: mais estudos necessários
„
Transplante pulmonar: alternativa para casos
com doença pulmonar avançada
Conclusões
Grande perspectiva
Ð
Terapias moduladoras do processamento
do CFTR