Genética Quantitativa II

Fenótipo é qualquer característica
mensurável.
Genótipos Mendelianos são sempre
discretos, mas fenótipos podem ser
discretos ou contínuos.
Duas formas não mutuamente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
• Variação ambiental
• Poligenes
Duas formas não mutualmente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
Ronald A. Fisher
• Encerrou toda oposição séria ao
Mendelismo, e estabeleceu a base
genética para a seleção natural.
• Estabeleceu os fundamentos para
cruzamentos animais e vegetais
modernos e para a epidemiologia
• Apresentou novas técnicas estatísticas,
tais como a ANOVA - Análise de
Variância, que estabeleceram a base da
estatística moderna e seriam rapidamente
usadas em todos ramos da ciência
empírica.
Variação ambiental
O mesmo genótipo pode responder diferentemente a
alterações no ambiente. Logo, indivíduos com o mesmo
genótipo podem apresentar variação no fenótipo em função
de influências ambientais.
A forma como um genótipo responde ao meio ambiente é
chamada de norma de reação daquele fenótipo
Poligenes
Loci Múltiplos
• Variação ambiental
• Poligenes
Poucos Loci
Muitos Loci
1
ApoE e colesterol em uma população canadense
Modelo de Fisher
σ 2g
+
μ= 174.6
σ2p = 732.5
σ 2e
Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental
Freqüência relativa
σ2p =
3/3
3/4
4/4
2/2
2/3
2/4
Colesterol total no soro (mg/dl)
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Passo 1: Calcular o fenótipo médio da população
Acasalamento ao acaso
Genóti
po
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Genóti
po
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
P
173.8
161.4
183.5
136.0
178.1
180.3
P
173.8
161.4
183.5
136.0
178.1
180.3
μ= (0.592)(173.8)+(0.121)(161.4)+(0.234)(183.5)+(0.006)(136.0)+(0.024)(178.1)+(0.023)(180.3)
μ = 174.6
Passo 2: Calcular os desvios genotípicos
Passo 3: Calcular a Variância Genética
Genóti
po
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Genóti
po
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
P
173.8
161.4
183.5
136.0
178.1
180.3
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
gi
-0.8
-13.2
8.9
-38.6
3.5
5.7
173.8-174.6 161.4-174.6 183.5-174.6 136.0-174.6 178.1-174.6 180.3-174.6
gi
-0.8
-13.2
8.9
μ = 174.6
-38.6
3.5
5.7
σ2g= (0.592)(-0.8)2 +(0.121)(-13.2)2 +(0.234)(8.9)2 +(0.006)(-38.6)2 +(0.024)(3.5)2 +(0.023)(5.7)2
σ2g = 50.1
2
Passo 4: Separar a variância fenotípica em
variância genética e “ambiental”
Herdabilidade sentido amplo
σ2p = 732.5
σ2g
50.1
σ2e
682.4
Herdabilidade sentido amplo
Por exemplo, para o nível de
colesterol na população canadense
h2B = 50.1/732.5 = 0.07
Ou seja, 7% da variação nos níveis de
colesterol nesta população é explicada pela
variação genética no locus da ApoE.
h2B é a proporção da variação
fenotípica que pode ser explicada
pela variação genética entre
indivíduos.
Herdabilidade sentido amplo
Variação genética no locus ApoE é portanto uma
causa de variação em níveis de colesterol nesta
população.
ApoE não “causa” o nível de colesterol de um indivíduo.
O fenótipo de um indivíduo não pode ser particionado
em fatores genéticos e não explicados.
Herdabilidade sentido amplo
Herdabilidade sentido amplo
Mede a importância da variação genética
como contribuidora para a variação
fenotípica em uma geração
Mede a importância da variação genética
como contribuidora para a variação
fenotípica em uma geração
A questão mais importante (e mais difícil)
envolve como esta variação fenotípica é
passada para a próxima geração.
3
Ambiente
Deme
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
μ= 174.6
σ2p = 732.5
Ambiente
Deme
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
Desenvolvimento
h2
B
ε3
0.770
Desenvolvimento
h2B
Meiose
Pool gênico
ε2
0.078
μ= 174.6
σ2p = 732.5
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
Ambiente
Deme
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
Modelo de Fisher
•
•
Fenótipos de Gametas
Assume que a distribuição dos desvios
ambientais (ej) é a mesma a cada geração
Estima um “fenótipo” para um gameta
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
?
Desenvolvimento
ε4
0.152
•
•
Excesso médio de um gameta
Efeito médio de um gameta
•
Estas duas medidas são idênticas em uma
população se acasalando ao acaso,
portanto, somente consideraremos o
excesso médio.
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
Acasalamento ao acaso
Deme
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
4
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
Quais genótipos um alelo ε2
irá encontrar após
acasalamento ao acaso?
ε2
0.078
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
Quais genótipos um alelo ε2
irá encontrar após
acasalamento ao acaso?
ε2
0.078
Acasalamento ao acaso
3/2
Deme
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
Quais são as probabilidades
dos seguintes genótipos após
acasalamento ao acaso, dado
que existe um alelo ε2?
Acasalamento ao acaso
3/2
Deme
2/2
2/4
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
Deme
2/4
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
3/2
0.770
Deme
Excesso médio de um Alelo
2/2
2/2
2/4
0.078 0.152
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
3/2
0.770
2/2
2/4
0.078 0.152
Deme
3/2
0.770
Desvios
Genotípicos
Ambiente
h2B
Desenvolvimento
Estas são as Probabilidades conditionais dos genótipos dado que
houve acasalamento ao acaso e um dos gameta tem o alelo ε2.
2/2
2/4
0.078 0.152
-13.2
-38.6
3.5
Qual o valor médio de um indivíduo com ao menos um alelo ε2?
5
Excesso médio de um Alelo
ε2
Pool gênico
0.078
ε3
0.770
Acasalamento ao acaso
3/2
0.770
Deme
Desenvolvimento
2/2
2/4
0.078 0.152
h2B
Excesso médio de um Alelo
ε4
0.152
Ambiente
Desvios
-13.2
-38.6 3.5
Genotípicos
A média do desvio genotípico de um gameta com o alelo ε2
= (0.770)(-13.2)+(0.078)(-38.6)+(0.152)(3.5) = -12.6
Excesso médio de um Alelo
O excesso médio do alelo i é a média do
desvio genotípico causado por um gameta
com o alelo i após fertilização com um
segundo gameta qualquer da população
(retirado de acordo com as regras de
acasalamento desta população)
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
Em outras palavras, o excesso médio do
alelo i é o quanto o fenótipo de um indivíduo
que tenha ao menos um alelo i será diferente
da média da população
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
Deme
3/4
3/3
3/2
0.770 0.078 0.152
h2B
Desenvolvimento
Desvios
Genotípicos
-0.8
-13.2
Ambiente
8.9
Excesso médio de ε3 =
(0.770)(-0.8)+(0.078)(-13.2)+(0.152)(8.9) = -0.3
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Pool gênico
Alelos
Freqüências
Acasalamento ao acaso
Deme
Desenvolvimento
Desvios
Genotípicos
“Fenótipo”
(Excesso médio)
3/4
0.770
h2B
8.9
ε2
0.078
-12.6
ε3
0.770
-0.3
ε4
0.152
8.0
2/4
4/4
0.078 0.152
Ambiente
3.5
5.7
Excesso médio de ε4 =
(0.770)(8.9)+(0.078)(3.5)+(0.152)(5.7) = 8.0
6
Pool gênico
Alelos
Freqüências
“Fenótipo”
(Excesso médio)
ε2
0.078
-12.6
ε3
0.770
-0.3
ε4
0.152
8.0
Excesso médio de ε4 =
(0.770)(8.9)+(0.078)(3.5)+(0.152)(5.7) = 8.0
A sacada genial do trabalho do Fisher foi
definir um “fenótipo” para um gameta, a
base física de transmissão de fenótipos de
uma geração para a outra.
O excesso médio depende dos desvios
genotípicos, que por sua vez dependem do
valor fenotípico médio dos genótipos e do
fenótipo médio do deme, que por sua vez
depende das freqüências genotípicas.
Excesso médio de ε4 =
(0.770)(8.9)+(0.078)(3.5)+(0.152)(5.7) = 8.0
O Excesso médio
O excesso médio depende das freqüências
gaméticas no pool gênico e do sistema de
acasalamento.
O Modelo de Fisher
O próximo passo é definir um valor fenotípico
para um indivíduo diplóide - mede os
aspectos do desvio fenotípico que podem
ser transmitidos através de seus gametas.
Valor Reprodutivo ou desvio genotípico
aditivo é a soma dos efeitos médios
(~excessos médios) de ambos gametas de
um indivíduo.
O conhecimento dos aspectos da variação
fenotípica que são transmissíveis através de
um gameta requer muito mais do que os
fenótipos dos genótipos e pode apenas ser
medido no nível do deme e seu pool gênico
associado.
Geno3/3
type
H-W
0.592
Freq.
gi
-0.8
Alelos
Freqüências
Excesso médio
gai
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
-13.2
8.9
-38.6
3.5
5.7
ε2
0.078
-12.6
ε3
0.770
-0.3
ε4
0.152
8.0
-0.3+(-0.3)
-0.3+(-12.6)
-0.3+8.0
-12.6 -12.6
-12.6+8.0
8.0 + 8.0
-0.6
-12.9
7.7
-25.4
-4.6
16.0
7
A variância genética aditiva
A variância genética aditiva
Genót.
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
gi
-0.8
-13.2
8.9
-38.6
3.5
5.7
gai
-0.6
-12.9
7.7
-25.4
-4.6
16.0
σ2a=(0.592)(-0.6)2+(0.121)(-12.9)2+(0.234)(7.7)2+(0.006)(-25.4)2+(0.024)(-4.6)2+(0.023)(16.0)2
Observe que σ2g = 50.1 > σ2a = 44.7
É sempre verdade que σ2g > σ2a
Desta forma, subdivimos a variância genética
em um componente que é transmissível para a
próxima geração e um componente que não é:
σ2g = σ2a + σ2d
σ2a = 44.7
A variância genética aditiva
A variância genética aditiva
σ2g = σ2a + σ2d
A variância não-aditiva, σ2d, é chamada de
“Dominância” em modelos de 1-locus.
Para esta população canadense,
Dominância Mendeliana é necessária mas
não suficiente para σ2d > 0.
Uma vez que σ2g = σ2a + σ2d
σ2d
depende de dominância, freqüências
genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de
acasalamento.
Partição da variância fenotípica em variância
aditiva genética, não-aditiva genética e
“ambiental”
σ2p = 732.5
σ2g
50.1
σ2a
44.7
σ2d
5.4
σ2e
682.4
σ2e
682.4
σ2g = 50.1 and σ2a = 44.7
50.1 = 44.7 + σ2d
σ2d = 50.1 - 44.7 = 5.4
A variância genética aditiva
σ2g = σ2a + σ2d + σ2i
Em modelos multilocus, a variância não-aditiva
é dividida em variância dominante e epistática
(interação), σ2i.
Epistasia Mendeliana é necessária mas não
suficiente para σ2i > 0.
σ2i depende da epistasia, freqüências
genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de
acasalamento.
8
A partição da variância
σ2p = σ2a + σ2d + σ2i + σ2e
A variância aditiva mede o que vai ser expresso
na próxima geração independentemente das
combinações alélicas, portanto, é o que pode ser
rapidamente selecionado.
Os outros componentes de variância genética
(σ2d + σ2i) são criados e perdidos a cada
geração.
Herdabilidade (Sentido estrito)
Por exemplo, para o nível de
colesterol da população canadense
h2 = 44.7/732.5 = 0.06
Herdabilidade (Sentido estrito)
h2 é a proporção da variância
fenotípica que pode ser explicada
pela variância genética aditiva
entre os indivíduos.
Conceitos errôneos sobre a
Herdabilidade
Ou seja, 6% da variação nos níveis de
colesterol nesta população é transmitida por
gametas para a próxima geração a partir de
variação genética aditiva no locus ApoE.
Conceito errado 1:
h2 = herança
A herança de uma característica se refere
ao número de alelos e loci bem como suas
relações de ligação (ou seja, os
mecanismos Mendelianos) que
influenciam tal característica, mais as
regras pelas quais genótipos específicos
produzem um fenótipo particular.
A doença de Tay-Sachs
Uma doença de locus único, autossômica,
recessiva
9
A doença de Tay-Sachs
A doença de Tay-Sachs
Uma doença de locus único, autossômica,
recessiva
Uma doença de locus único, autossômica,
recessiva
O padrão de herança Mendeliano
A relação do genótipo com o fenótipo
Herdabilidade
É a proporção da variação fenotípica na
característica herdada que é transmitida através
dos gametas em uma população específica.
A doença de Tay-Sachs
Genótipo
+/+
+/t
t/t
Viabilidade
relativa
1
(normal)
1
(normal)
0
(letal)
Uma característica tem que ser
herdável para ter herdabilidade,
mas o reverso não é verdade.
A doença de Tay-Sachs
Genótipo
+/+
+/t
t/t
Viabilidade
relativa
1
(normal)
1
(normal)
0
(letal)
Sob acasalamento ao acaso, μ = p2(1) + 2pq(1) + q2(0) = 1-q2
Excesso médio(+) = a+ = p(1-1+q2) + q(1-1+q2) = q2
Excesso médio(t) = at = p(1-1+q2) + q(0-1+q2) = -pq
Quando q → 0, a+ → 0 e at → 0 ⇒ σ2a → 0 e h2 → 0
Enquanto t for raro (e sempre será) e acasalamento
for ao acaso, Tay-Sachs NÃO tem herdabilidade!
10
Correlações entre pais e filhos
Correlações entre pais e filhos
Quando q é muito pequeno,
praticamente todo acasalamento na
população será de 3 tipos:
Quando q é muito pequeno,
praticamente todo acasalamento na
população será de 3 tipos:
+/+
X +/+
normal
normal
↓
+/+
+/+ X +/t
normal
normal
↓
1:+/+ 1:+/t
normal
normal
normal
+/t
X
normal
+/t
+/+
normal
normal
↓
1:+/+ 2:+/t 1:t/t
normal
normal
doença
X +/+
normal
↓
+/+
normal
+/+ X +/t
normal
normal
↓
1:+/+ 1:+/t
normal
normal
+/t
X
normal
+/t
normal
↓
1:+/+ 2:+/t 1:t/t
normal
normal
doença
Não existe correlação entre os fenótipos de pais e filhos, h2=0
Herança enfoca causa e efeito
h2 enfoca causas da variação
Quanto maior a h2, menos
importante o ambiente
Nunca verdadeiro para o deme: por exemplo,
fatores ambientais podem determinar a
média, μ, que não tem nenhum impacto na h2
Conceito errado 2: Quanto maior a
h2, menos importante o ambiente
Nunca verdadeiro para o indivíduo: o
fenótipo de um indivíduo é uma interação
inseparável entre genes e ambiente.
Estudo sobre QI em adoções
Correlação entre mães biológicas e crianças =
0.44
Implica h2 do QI é 2(0.44) = 0.88
Correlação entre mães adotivas e crianças ≈ 0
Implica que ambiente não é importante?
11
Estudo sobre QI em adoções
Estudo sobre QI em adoções
Mães adotivas (μ = 110, σ = 15)
Freqüência relativa
Freqüência relativa
Mães biológicas (μ = 86, σ = 15.75)
QI
QI
Estudo sobre QI em adoções
Estudo sobre
QI em adoções
Crianças adotadas
Freqüência relativa
Freqüência relativa
Crianças adotadas (μ = 107, σ = 15.1)
Mães
biológicas
QI
Mães adotivas
QI
Mães adotivas
Mães
biológicas
Forte correlação
entre mães e filhos
Crianças adotadas
⇒
Ambiente
12
Estudo sobre QI em adoções
Nenhuma correlação
entre mães adotivas e
filhos
1. QI tem alta herdabilidade e variação
genética é a maior causa das diferenças
em QI entre crianças adotadas
2. QI de crianças adotadas foi fortemente
influenciado por fatores socioeconômicos.
Isto não é contraditório!
Conceito Errado 3: Se uma
característica tem herdabilidade em
duas populações e as populações tem
médias diferentes, então as diferenças
entre as duas populações é genética.
h2 é uma estatística de dentro da população:
nem pode ser definida entre populações
2
h não depende de valores médios de forma
alguma; as médias são irrelevantes para a h2
Raça e QI nos EUA
• QI é herdável em Afro-americanos e em EuroAmericanos
• As duas populações diferem em ~15 Pontos no QI
• Skodak e Skeels mostraram que isso poderia ser
completamente devido a fatores sócio-econômicos
• Diferenças genéticas e ambientais existem entre as
populações
• Portanto, como decidir se fatores genéticos, ambientais,
ou ambos, “causam” esta diferença de média?
Seja como Mendel, faça
cruzamentos!
Scarr et al, 1977
• Cruzamentos inter-raciais entre descendentes de
africanos e europeus ocorrem em vários países
• Dependendo da cultura, a prole deste cruzamento
é considerada como membros de uma “raça”,
porém esta “raça” varia dependendo do país.
• Pode quantificar o grau de mistura para um
indivíduo específico usando marcadores genéticos
múltiplos
• Pode ainda controlar o status sócio-econômico
• Usou marcadores genéticos para tipar Afroamericanos para seu grau de ancestralidade
africana ou européia
• Se diferenças entre europeus e africanos se devem
a diferenças genéticas entre as populações, isto
deve estar correlacionado com o grau de
ancestralidade africana.
• Cor da pele foi correlacionada a tipo de
ancestralidade (r=0.3), implicando diferenças
genéticas entre populações para cor de pele.
13
Scarr et al, 1977
• Olhou em 5 testes diferentes de habilidade
cognitiva, seja separadamente, ou combinados.
• Nenhuma correlação detectada
Scarr et al, 1977
• Este estudo foi replicado por outros, até mesmo
em outros países, com definições diferentes de
“raça”
• Nenhuma correlação é encontrada em nenhum
estudo.
• Portanto, ao contrário da cor da pele, não
existe evidência para diferenças genéticas entre
africanos e europeus em habilidades cognitivas.
• A alta h2 de QI dentro de cada população é
irrelevante para esta conclusão.
Cor do cabelo em dois Demes
Deme 1
Deme 2
AA
aa
h2 = 0 (não há variação genética)
h2 = 0 (não há variação genética)
100% da diferença na cor de cabelo entre
estas populações é genética neste exemplo.
h2 é completamente irrelevante para a base
genética das diferenças entre as populações.
14