Mendelism After 1908

Fenótipo é qualquer característica
mensurável.
A grande maioria de fenótipos não tem categorias
discretas e não tem um gene que seja necessário e
suficiente para explicar sua variação
Genótipos Mendelianos são sempre
discretos, mas fenótipos podem ser
discretos ou contínuos.
Isto se tornou um problema sério para o
Mendelismo e para a teoria de Darwin
Por quê?
O Mendelismo NÃO foi capaz de
explicar os padrões de herança
para a grande maioria da variação
fenotípica
Normas de Reação
Certas mutações em
Drosophila melanogaster
conferem diferentes
tamanhos aos olhos destas
moscas. No entanto, este
tamanho também varia em
função da temperatura a que
as moscas estão expostas.
Moscas com mutações que
em uma temperatura
produziriam olhos maiores,
quando submetidas a outra
temperatura podem ter um
fenótipo completamente
distinto.
Isto explica a recepção negativa do
Mendelismo quando foi publicado, e
quando foi redescoberto em 1900.
Duas formas não mutuamente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
• Variação ambiental
• Poligenes
Duas formas não mutualmente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
• Variação ambiental
• Poligenes
1
Ronald A. Fisher
Poligenes
Loci Múltiplos
Poucos Loci
Muitos Loci
Dois aspectos essenciais à maioria de
características genéticas
•
•
Complexidade da relação entre genótipo e
fenótipo que representam uma interação
entre múltiplos fatores genéticos e
ambientais
A confusão entre relações de causação e
de causas da variação em sistemas
complexos que requerem o estudo em
nível populacional
Em 1916, Fisher percebeu que:
•
•
•
• Fisher observou que quando vários loci
estão determinando um fenótipo, várias
classes diferentes podem ser produzidas
pela conjunção de diferentes alelos
neste loci distintos.
• Dessa forma, quanto mais loci estiverem
controlando um caráter maior a
possibilidade de formação de fenótipos
com valores distintos, o que nos
aproxima de uma curva normal.
Causação e Causas da Variação
• O que Fisher determinou foi que existem fatores
genéticos e ambientais que estão explicando parte
da variação encontrada na determinação de um
fenótipo.
• Existe uma diferença importante entre explicar
causas da variação e relações de causa e efeito.
• Para entender a diferença entre elas iremos
comparar escorbuto a fenilcetonúria.
A distribuição normal pode ser
completamente descrita por apenas 2
números: A média (µ) e a Variância (σ2)
Poderia examinar as causas da Variação, mas
não as relações de causa e efeito de fenótipos
quantitativos.
Portanto, o que importa a respeito de um
fenótipo individual não é seu valor, mas o tanto
que ele desvia da média da população; ou seja,
o foco está na variação
Herança quantitativa não pode ser estudada em
indivíduos, mas apenas entre indivíduos em uma
população.
2
Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
Pij = µ + gi + ej
σ2p =
σ2g +
σ2e
Phenotypic Variance = Genetic Variance + Unexplained Variance
Esta partição das causas da variação apenas
podem ser feitas no nível da população.
Ele está simplesmente “dizendo” que parte do fenótipo é
determinado por um componente genético (gi) e parte por
um componente ambiental (ej).
O fenótipo de um indivíduo é uma interação
inseparável entre genótipo e ambiente.
ApoE e colesterol em uma população canadense
ε2
0.078
3/3
Freqüência relativa
µ= 174.6
σ2p = 732.5
3/4
4/4
2/2
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
Genóti
po
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
P
173.8
161.4
183.5
136.0
178.1
180.3
2/3
2/4
Colesterol total no soro (mg/dl)
Passo 1: Calcular o fenótipo médio da população
Passo 2: Calcular os desvios genotípicos
Genóti
po
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Genóti
po
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
P
P
173.8
161.4
183.5
136.0
178.1
180.3
µ= (0.592)(173.8)+(0.121)(161.4)+(0.234)(183.5)+(0.006)(136.0)+(0.024)(178.1)+(0.023)(180.3)
µ = 174.6
gi
3/3
3/2
173.8
161.4
173.8-174.6 161.4-174.6
-0.8
-13.2
3/4
2/2
183.5
136.0
183.5-174.6 136.0-174.6
8.9
-38.6
2/4
4/4
178.1
180.3
178.1-174.6
180.3-174.6
3.5
5.7
µ = 174.6
3
Passo 3: Calcular a Variância Genética
Passo 4: Separar a variância fenotípica em
variância genética e “ambiental”
Genóti
po
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
gi
-0.8
-13.2
8.9
-38.6
3.5
5.7
σ2g=
σ2p = 732.5
(0.592)(-0.8)2 +(0.121)(-13.2)2
+(0.234)(8.9)2
+(0.006)(-38.6)2
+(0.024)(3.5)2
+(0.023)(5.7)2
σ2g
50.1
σ2e
682.4
σ2g = 50.1
Herdabilidade sentido amplo
h2B é a proporção da variação
fenotípica que pode ser explicada
pela variação genética entre
indivíduos.
Herdabilidade sentido amplo
Por exemplo, para o nível de
colesterol na população canadense
h2B = 50.1/732.5 = 0.07
Ou seja, 7% da variação nos níveis de
colesterol nesta população é explicada pela
variação genética no locus da ApoE.
Herdabilidade sentido amplo
Herdabilidade sentido amplo
Variação genética no locus ApoE é portanto uma
causa de variação em níveis de colesterol nesta
população.
Mede a importância da variação genética
como contribuidora para a variação
fenotípica em uma geração
ApoE não “causa” o nível de colesterol de um indivíduo.
O fenótipo de um indivíduo não pode ser particionado
em fatores genéticos e não explicados.
4
Deme
Ambiente
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
Herdabilidade sentido amplo
µ= 174.6
σ2p = 732.5
Desenvolvimento
h2B
Mede a importância da variação genética
como contribuidora para a variação
fenotípica em uma geração
A questão mais importante (e mais difícil)
envolve como esta variação fenotípica é
passada para a próxima geração.
Ambiente
Deme
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
Pool gênico
ε2
0.078
Modelo de Fisher
Desenvolvimento
h2B
Meiose
ε3
0.770
µ= 174.6
σ2p = 732.5
•
ε4
0.152
•
Assume que a distribuição dos desvios
ambientais (ej) é o mesmo a cada geração
Estima um “fenótipo” para um gameta
Acasalamento ao acaso
Deme
Ambiente
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
?
Desenvolvimento
Fenótipos de Gametas
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
•
•
Excesso médio de um gameta
Efeito médio de um gameta
•
Estas duas medidas são idênticas em uma
população se acasalando ao acaso,
portanto, somente consideraremos o
excesso médio.
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
Deme
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.592 0.121 0.234 0.006 0.024 0.023
5
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
Excesso médio de um Alelo
ε2
0.078
Pool gênico
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
Excesso médio de um Alelo
ε2
0.078
Pool gênico
Acasalamento ao acaso
2/2
2/4
ε2
0.078
ε3
0.770
Acasalamento ao acaso
Deme
3/2
Deme
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
Quais são as probabilidades
dos seguintes genótipos após
acasalamento ao acaso, dado
que existe um alelo ε2?
ε2
0.078
Acasalamento ao acaso
3/2
Deme
Quais genótipos um alelo ε2
irá encontrar após
acasalamento ao acaso?
ε2
0.078
2/2
2/4
Excesso médio de um Alelo
ε4
0.152
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
3/2
0.770
2/2
2/4
0.078 0.152
Deme
3/2
0.770
2/2
2/4
0.078 0.152
Estas são as Probabilidades conditionais dos genótipos dado que
houve acasalamento ao acaso e um dos gameta tem o alelo ε2.
6
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
Excesso médio de um Alelo
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
2/2
2/4
0.078 0.152
ε3
0.770
-13.2
-38.6
3/2
0.770
Deme
Ambiente
h2B
Desenvolvimento
Desvios
Genotípicos
ε2
0.078
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
3/2
0.770
Deme
Pool gênico
2/2
2/4
0.078 0.152
h2B
Desenvolvimento
Ambiente
Desvios
-13.2
-38.6 3.5
Genotípicos
A média do desvio genotípico de um gameta com o alelo ε2 =
(0.770)(-13.2)+(0.078)(-38.6)+(0.152)(3.5) = -12.6
3.5
Excesso médio de um Alelo
O Excesso médio
Pool gênico
O excesso médio do alelo i é a média do
desvio genotípico causado por um gameta
com o alelo i após fertilização com um
segundo gameta qualquer da população
(retirado de acordo com as regras de
acasalamento desta população)
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
Deme
3/4
3/3
3/2
0.770 0.078 0.152
h2B
Desenvolvimento
Desvios
Genotípicos
-0.8
-13.2
Ambiente
8.9
Excesso médio de ε3 =
(0.770)(-0.8)+(0.078)(-13.2)+(0.152)(8.9) = -0.3
Pool gênico
Excesso médio de um Alelo
Pool gênico
ε2
0.078
ε3
0.770
ε4
0.152
Acasalamento ao acaso
Deme
Desenvolvimento
Desvios
Genotípicos
Alelos
Freqüências
“Fenótipo”
(Excesso médio)
3/4
0.770
h2B
8.9
ε2
0.078
-12.6
ε3
0.770
-0.3
ε4
0.152
8.0
2/4
4/4
0.078 0.152
Ambiente
3.5
5.7
Excesso médio de ε4 =
(0.770)(8.9)+(0.078)(3.5)+(0.152)(5.7) = 8.0
7
Pool gênico
Alelos
Freqüências
“Fenótipo”
(Excesso médio)
ε2
0.078
-12.6
ε3
0.770
-0.3
ε4
0.152
8.0
Excesso médio de ε4 =
(0.770)(8.9)+(0.078)(3.5)+(0.152)(5.7) = 8.0
A sacada genial do trabalho do Fisher foi
definir um “fenótipo” para um gameta, a base
física de transmissão de fenótipos de uma
geração para a outra.
O excesso médio depende dos desvios
genotípicos, que por sua vez dependem do
valor fenotípico médio dos genótipos e no
fenótipo médio do deme, que por sua vez
depende das freqüências genotípicas.
Excesso médio de ε4 =
(0.770)(8.9)+(0.078)(3.5)+(0.152)(5.7) = 8.0
O Excesso médio
O excesso médio depende das freqüências
gaméticas no pool gênico e no sistema de
acasalamento.
O Modelo de Fisher
O próximo passo é definir um valor fenotípico
para um indivíduo diplóide - mede os
aspectos do desvio fenotípico que podem
ser transmitidos através de seus gametas.
Valor Reprodutivo ou desvio genotípico
aditivo é a soma dos efeitos médios
(~excessos médios) de ambos gametas de
um indivíduo.
O conhecimento dos aspectos da variação
fenotípica que são transmissíveis através de
um gameta requer muito mais do que os
fenótipos dos genótipos e pode apenas ser
medido no nível do deme e seu pool gênico
associado.
Geno3/3
type
H-W
0.592
Freq.
gi
-0.8
Alelos
Freqüências
Excesso médio
gai
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
-13.2
8.9
-38.6
3.5
5.7
ε2
0.078
-12.6
ε3
0.770
-0.3
ε4
0.152
8.0
-0.3+(-0.3)
-0.3+(-12.6)
-0.3+8.0
-12.6 -12.6
-12.6+8.0
8.0 + 8.0
-0.6
-12.9
7.7
-25.4
-4.6
16.0
8
A variância genética aditiva
A variância genética aditiva
Genót.
3/3
3/2
3/4
2/2
2/4
4/4
Observe que σ2g = 50.1 > σ2a = 44.7
Freq.
H-W
0.592
0.121
0.234
0.006
0.024
0.023
É sempre verdade que σ2g > σ2a
gi
-0.8
-13.2
8.9
-38.6
3.5
5.7
gai
-0.6
-12.9
7.7
-25.4
-4.6
16.0
σ2a=(0.592)(-0.6)2+(0.121)(-12.9)2+(0.234)(7.7)2+(0.006)(-25.4)2+(0.024)(-4.6)2+(0.023)(16.0)2
Desta forma, subdivimos a variância genética
em um componente que é transmissível para a
próxima geração e um componente que não é:
σ2g = σ2a + σ2d
σ2a = 44.7
A variância genética aditiva
σ2g
=
σ2a
+
σ2
A variância genética aditiva
d
A variância não-aditiva, σ2d, é chamada de
“Dominância” em modelos de 1-locus.
Para esta população canadense,
Dominância Mendeliana é necessária mas
não suficiente para σ2d > 0.
Uma vez que σ2g = σ2a + σ2d
σ2d depende de dominância, freqüências
genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de
acasalamento.
σ2d = 50.1 - 44.7 = 5.4
Partição da variância fenotípica em variância
aditiva genética, não-aditiva genética e “ambiental”
σ2p = 732.5
σ2g
50.1
σ2a
44.7
50.1 = 44.7 + σ2d
A variância genética aditiva
σ2g = σ2a + σ2d + σ2i
Em modelos multilocus, a variância não-aditiva
é dividida em variância dominante e epistática
(interação), σ2i.
σ2e
682.4
Epistasia Mendeliana é necessária mas não
suficiente para σ2i > 0.
σ2
σ2i depende da epistasia, freqüências
genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de
acasalamento.
e
σ2d
5.4
σ2g = 50.1 and σ2a = 44.7
682.4
9
A partição da variância
σ2p = σ2a + σ2d + σ2i + σ2e
Herdabilidade (Sentido estrito)
A variância aditiva mede o que vai ser expresso
na próxima geração independentemente das
combinações alélicas, portanto, é o que pode ser
rapidamente selecionado. Os outros
componentes de variância genética (σ2d + σ2i)
são criados e perdidos a cada geração.
h2 é a proporção da variância
fenotípica que pode ser explicada
pela variância genética aditiva
entre os indivíduos.
Herdabilidade (Sentido estrito)
Por exemplo, para o nível de
colesterol da população canadense
h2 = 44.7/732.5 = 0.06
Conceitos errôneos sobre a
Herdabilidade
Ou seja, 6% da variação nos níveis de
colesterol nesta população é transmitida por
gametas para a próxima geração a partir de
variação genética aditiva no locus ApoE.
Conceito errado 1:
h2 = herança
A doença de Tay-Sachs
A herança de uma característica se refere
ao número de alelos e loci bem como suas
relações de ligação (ou seja, os
mecanismos Mendelianos) que
influenciam tal característica, mais as
regras pelas quais genótipos específicos
produzem um fenótipo particular.
Uma doença de locus único, autossômica,
recessiva
10
A doença de Tay-Sachs
A doença de Tay-Sachs
Uma doença de locus único, autossômica,
recessiva
Uma doença de locus único, autossômica,
recessiva
O padrão de herança Mendeliano
A relação do genótipo com o fenótipo
Herdabilidade
É a proporção da variação fenotípica na
característica herdada que é transmitida através
dos gametas em uma população específica.
A doença de Tay-Sachs
Uma característica tem que ser
herdável para ter herdabilidade,
mas o reverso não é verdade.
A doença de Tay-Sachs
Genótipo
+/+
+/t
t/t
Viabilidade
relativa
1
(normal)
1
(normal)
0
(letal)
Genótipo
+/+
+/t
t/t
Viabilidade
relativa
1
(normal)
1
(normal)
0
(letal)
Sob acasalamento ao acaso, µ = p2(1) + 2pq(1) + q2(0) = 1-q2
Excesso médio(+) = a+ = p(1-1+q2) + q(1-1+q2) = q2
Excesso médio(t) = at = p(1-1+q2) + q(0-1+q2) = -pq
Quando q → 0, a+ → 0 e at → 0 ⇒ σ2a → 0 e h2 → 0
Enquanto t for raro (e é) e acasalamento é ao acaso,
Tay-Sachs NÃO tem herdabilidade!
11
Correlações entre pais e filhos
Correlações entre pais e filhos
Quando q é muito pequeno,
praticamente todo acasalamento na
população será de 3 tipos:
Quando q é muito pequeno,
praticamente todo acasalamento na
população será de 3 tipos:
X +/+
+/+
normal
normal
↓
+/+
normal
+/+ X +/t
normal
normal
↓
1:+/+ 1:+/t
normal
normal
X
+/t
normal
+/t
+/+
normal
normal
↓
1:+/+ 2:+/t 1:t/t
normal
normal
doença
X +/+
normal
↓
+/+
normal
+/+ X +/t
normal
normal
↓
1:+/+ 1:+/t
normal
normal
+/t
X
normal
+/t
normal
↓
1:+/+ 2:+/t 1:t/t
normal
normal
doença
Não existe correlação entre os fenótipos de pais e filhos, h2=0
Herança enfoca causa e efeito
h2 enfoca causas da variação
Quanto maior a h2, menos
importante o ambiente
Nunca verdadeiro para o deme: por exemplo,
fatores ambientais podem determinar a
média, µ, que não tem nenhum impacto na h2
Conceito errado 2: Quanto maior a
h2, menos importante o ambiente
Nunca verdadeiro para o indivíduo: o
fenótipo de um indivíduo é uma interação
inseparável entre genes e ambiente.
Estudo sobre QI em adoções
Correlação entre mães biológicas e crianças =
0.44
Implica h2 do QI é 2(0.44) = 0.88
Correlação entre mães adotivas e crianças ≈ 0
Implica que ambiente não é importante?
12
Estudo sobre QI em adoções
Estudo sobre QI em adoções
Mães adotivas (µ = 110, σ = 15)
Freqüência relativa
Freqüência relativa
Mães biológicas (µ = 86, σ = 15.75)
QI
QI
Estudo sobre QI em adoções
Estudo sobre QI em adoções
Crianças adotadas
Freqüência relativa
Freqüência relativa
Crianças adotadas (µ = 107, σ = 15.1)
Mães
biológicas
QI
Mães adotivas
QI
Mães adotivas
Mães
biológicas
Forte correlação
entre mães e filhos
Crianças adotadas
⇒
Ambiente
13
Estudo sobre QI em adoções
•
Nenhuma correlação
entre mães adotivas e
filhos
QI tem alta herdabilidade e variação
genética é a maior causa das diferenças
em QI entre crianças adotadas
• QI de crianças adotadas foi fortemente
influenciado por fatores socioeconômicos.
Isto não é contraditório!
Conceito Errado 3: Se uma
característica tem herdabilidade em
duas populações e as populações tem
médias diferentes, então as diferenças
entre as duas populações é genética.
h2 é uma estatística de dentro da população:
nem pode ser definida entre populações
h2 não depende de valores médios de forma
alguma; as médias são irrelevantes para a h2
Raça e QI nos EUA
• QI é herdável em Afro-americanos e em EuroAmericanos
• As duas populações diferem em ~15 Pontos no QI
• Skodak e Skeels mostraram que isso poderia ser
completamente devido a fatores sócio-econômicos
• Diferenças genéticas e ambientais existem entre as
populações
• Portanto, como decidir se fatores genéticos, ambientais,
ou ambos, “causam” esta diferença de média?
Seja como Mendel, faça
cruzamentos!
Scarr et al, 1977
• Cruzamentos inter-raciais entre descendentes de
africanos e europeus ocorrem em vários países
• Dependendo da cultura, a prole deste cruzamento
é considerada como membros de uma “raça”,
porém esta “raça” varia dependendo do país.
• Pode quantificar o grau de mistura para um
indivíduo específico usando marcadores genéticos
múltiplos
• Pode ainda controlar o status sócio-econômico
• Usou marcadores genéticos para tipar Afroamericanos para seu grau de ancestralidade
africana ou européia
• Se diferenças entre europeus e africanos se devem
a diferenças genéticas entre as populações, isto
deve estar correlacionado com o grau de
ancestralidade africana.
• Cor da pele foi correlacionada a tipo de
ancestralidade (r=0.3), implicando diferenças
genéticas entre populações para cor de pele.
14
Scarr et al, 1977
Scarr et al, 1977
• Olhou em 5 testes diferentes de habilidade
cognitiva, seja separadamente, ou combinados.
• Nenhuma correlação detectada
• Este estudo foi replicado por outros, até mesmo
em outros países, com definições diferentes de
“raça”
• Nenhuma correlação é encontrada em nenhum
estudo.
• Portanto, ao contrário da cor da pele, não
existe evidência para diferenças genéticas entre
africanos e europeus em habilidades cognitivas.
• A alta h2 de QI dentro de cada população é
irrelevante para esta conclusão.
Cor do cabelo em dois Demes
Deme 1
Deme 2
AA
aa
h2 = 0 (não há variação genética)
h2 = 0 (não há variação genética)
100% da diferença na cor de cabelo entre
estas populações é genética neste exemplo.
h2 é completamente irrelevante para a base
genética das diferenças entre as populações.
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