Revisão: Efeitos imunomoduladores da vitamina D

J Bras Nefrol 2000;22(3):157-61
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Revisão: Efeitos imunomoduladores da vitamina D
Dalton L Bertolini e Carmen Tzanno-Martins
Resumo
A forma ativa da vitamina D3 apresenta efeitos imunomoduladores
observados sobre a população de linfócitos, macrófagos e células
citotóxicas naturais (natural killer) e sobre a produção e a ação de citocinas
tanto in vivo quanto in vitro. Esses efeitos são observados em modelos
experimentais de doenças autoimunes através da melhora clínica e
histológica das lesões, em neoplasias, nas quais verifica-se a redução do
volume de tumores sólidos, e em transplantes, com o aumento da
sobrevida dos enxertos, o que torna a vitamina D um possível
imunossupressor para futura utilização clínica.
)>IJH=?J
Laboratório de Investigação Médica (LIM56) da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Endereço para correspondência:
Av. Dr. Arnaldo, 455, 2 0 andar, sala 2345,
Cerqueira César
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Tel.: (0xx11) 3066-7499
Fax: (0xx11) 881-7190
Vitamina D. Imunomodulação. Imunidade celular.
Vitamin D. Immunomodulation. Cellular immunity.
The vitamin D3 active form acts as an immunomodulator on lymphocytes,
macrophages and natural killer cells. In addition, it plays a role in the
production and action of cytocines in both in vivo and in vitro. These effects
can be demonstrated in experimental models of autoimmune diseases
through hystological lesions and clinical recovery, in neoplasias with a
reduction of the volume of solid tumors, and in transplantation, with the
increased graft survival. All these make vitamin D a possible
immunossupressor agent that could be used for clinical purposes.
Introdução
A produção ectópica de 1,25(OH)2D3 por macrófagos e monócitos ativados em doenças granulomatosas1,2 e a presença de receptores para vitamina D
(VDR) em células e tecidos não relacionados ao metabolismo e à homeostase óssea, além da diminuição da atividade antimicrobicida em macrófagos e
monócitos observada em indivíduos com raquitismo,3
chamou a atenção para o papel da vitamina D no
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sistema imunológico. Estudos experimentais in vivo
e in vitro sobre doenças autoimunes, transplantes e
neoplasias demonstraram efeitos da vitamina D sobre a resposta imune. Entretanto, observavam-se efeitos secundários relacionados à hipercalcemia. A síntese de análogos da vitamina D com menor efeito
hipercalcêmico4-7 possibilitou o estudo do seu efeito
imunomodulador, tornando a vitamina D uma droga
promissora em esquemas terapêuticos de imunossupressão.
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Efeitos imunomoduladores da vitamina D
A expressão de VDR e sua interação com esse hormônio leva a efeitos anti-proliferativos, pró-diferenciadores e imunossupressivos nas células do sistema imune, o que aproxima a vitamina D3 das citocinas no
papel de mediador celular.8
O papel fisiológico da vitamina D no sistema imune ainda não está completamente esclarecido. Animais
e seres humanos com deficiência de vitamina D têm
um risco aumentado para infecções, provavelmente
devido à função macrofágica deficiente,9 enquanto a
diferenciação dessas células ou atividade (fagocitose,
citotoxicidade e atividade micobactericida) é aumentada pela exposição à 1α,25(OH)2D3,10 assim como a atividade natural killer.11 Paradoxalmente, esse efeito estimulador da defesa imunológica inespecífica contrasta
com uma inibição do sistema imune antígeno-específico. A função monocítica como célula apresentadora de
antígeno parece diminuir, levando à diminuição de
expressão de antígenos HLA classe II e à inibição da
produção de IL-1, IL-6 e fator de necrose tumoral,12 o
que a torna interessante em esquemas imunossupressores para transplantes, visto que o VDR é expresso
em linfócitos T ativados.
As células T podem ser alvos diretos da 1,25(OH)2D3
ou dependentes do efeito sobre macrófagos e monócitos. A vitamina D3 inibe a secreção de IL-12 pelos macrófagos, citocina fundamental na ativação linfocitária
que promove a diferenciação de células T precursoras
em células Th1, e diretamente ativa essas células Th1.
Por inibir a produção de IL-12, a 1,25(OH)2D3 direciona a resposta imune para funções Th2 (IL-4 e IL10),
inibindo as funções Th1 (IFN-γ e IL-2),13 importantes
para os efeitos deletérios causados em rejeição de enxertos e doenças autoimunes. Em geral, a proliferação
de linfócitos T induzida por diferentes agentes como
antígenos (cultura mista de linfócitos), anti-CD3 ou estimulação com mitógenos é inibida pela 1,25(OH)2D3,
principalmente por prevenir a progressão pela fase G1
do ciclo celular.11
A produção de outras linfocinas como IL-2, interferon γ, TNFα, síntese e secreção de GM-CSF é diminuída pela ação do hormônio.14-18 Em contraste, a atividade supressora de células T in vitro e in vivo é estimulada
pela vitamina D3.19, 20
A 1,25(OH)2D3 inibe a proliferação de linfócitos B
assim como a produção de imunoglobulinas. Contudo,
esses efeitos são parcialmente mediados por ação direta do hormônio sobre essas células e também como
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conseqüência da regulação de monócitos e macrófagos e da inibição das funções do linfócito T auxiliar.21
A vitamina D e seus análogos têm efeitos farmacológicos sobre a diferenciação e a proliferação de um
grande número de células normais e malignas.
Queratinócitos possuem a fonte de 7-dehidrocolesterol necessária para a produção fotoquímica de vitamina D3, expressam VDR, possuem as enzimas 24 e
1α-hidroxilases e sintetizam pequenas quantidades de
1α,25(OH)2D3.22
Além disso, a vitamina D e seus análogos também
inibem a expressão e a secreção de IL-6 e IL-8, ambas
com efeito mitogênico sobre queratinócitos.23
Os efeitos imunológicos de quantidades farmacológicas de 1α, 25(OH)2D3 ou de seus análogos in vivo
podem ser observados em modelos experimentais de
doenças autoimunes, com melhora clínica e histológica nas diversas patologias (Tabela 1), e de transplantes, prolongando a sobrevida dos enxertos (Tabela 2).
Estudos epidemiológicos correlacionam o hormônio com diminuição do risco relativo para câncer de
cólon,24,25 mama26 e próstata.27 A estimulação da atividade natural killer11 pode ser um importante meio de
atividade antineoplásica da vitamina D3 in vivo, já que
representa uma via imunológica de ataque às células
cancerígenas (Tabela 3).
Experimentos in vitro também relacionam a
1α,25(OH)2D3 e seus análogos a efeitos sobre a proliferação e a indução da diferenciação de células benignas28 e malignas, principalmente em modelos de leuTabela 1
Efeitos imunológicos de análogos da vitamina D3 em modelos experimentais
de doenças autoimunes
Doença
Lupus
Tireoidite
Encefalite
Diabetes
Nefrite
Modelo
camundongo
MRL/1
camundongo CBA
doença alérgica
imunização ativa
camundongo NOD
ratos BN e Lewis
Efeito
↓ lesão cutânea
↓ proteinúria
↓ discreta da doença
prevenção da doença
↓ insulite
↓ proteinúria
Refs.
11
34,35
36
37
38
19,39
40-42
Tabela 2
Efeitos imunológicos da vitamina D3 em modelos experimentais de
transplante na sobrevida do enxerto em camundongos e ratos
Tecido
Doador→ Receptor
Sobrevida
Refs.
pele
CBA → BALB/c
10 → 15 dias
43
pele
C57BL → CBA
10 → 16 dias
44
coração
Lewis → Buffalo (rato)
6 → 10 dias
45
pâncreas
NOD → NOD
8 → 55 dias
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Referências
Tabela 3
Efeitos antitumorais da vitamina D3 em modelos experimentais in vivo
Modelo de tumor
Leucemia Mielóide
Mama
Animal
camundongo
camundongo
rato
camundongo
rato
camundongo
Cólon/Melanoma
Cólon
Osteossarcoma
Resultados
↑ sobrevida
↑ volume
↑ volume
↑ volume
↑ incidência
↑ volume
Ref.
47,48
49
50
51
52
53
cemia promielocítica de linhagem de células HL-60 e
de leucemia mielóide humana com células U-937.29-31
Entre outros efeitos, a exposição prolongada de HL-60
a 1α,25(OH)2D3 aumenta a concentração de RNAm para
TNFα32 e a expressão de marcadores de superfície, como
CD14, CD36 e antígenos HLA classe II em monócitos.33
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Conclusão
Os vários efeitos imunomoduladores da vitamina D3
e a possibilidade do uso de seus análogos com pouco
efeito hipercalcêmico poderão tornar esse hormônio um
possível candidato a agir sinergicamente com outros
imunossupressores ou até como droga única em doenças autoimunes, transplantes e neoplasias (Tabela 4).
A diminuição da toxicidade e de efeitos adversos,
além de redução dos custos em relação aos atuais imunossupressores, são fatores que estimulam os estudos
sobre a vitamina D3 e de seus análogos como drogas
mais seguras para futuros esquemas de imunomodulação em substituição aos corticosteróides. Ademais, o
uso de vitamina D3 em indivíduos com insuficiência
renal crônica pode interferir de forma benéfica sobre
alguns aspectos da resposta imune, com a restituição
da resposta antigênica54 e a estimulação da atividade
natural killer, importantes na defesa contra microrganismos e tumores.4
Tabela 4
Futuras aplicações clínicas dos análogos da Vitamina D
Osso
Pele
osteoporose, osteodistrofia renal, raquitismo
psoríase, doenças cutâneas hiperproliferativas
prevenção da alopecia induzida por radiação
Hiperparatireoidismo secundário
Imunologia
prevenção de doenças autoimunes
prevenção de rejeição em transplantes
droga substitutiva ao uso de corticosteróides
Câncer
leucemia, cólon, mama
promove diferenciação celular
indução seletiva de apoptose
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