Genética III: Genética Humana - mit

Genética III: Genética Humana
§1. Genética Humana
As árvores genealógicas são usadas para mostrar a herança de doenças genéticas humanas.
Uma árvore genealógica na qual é possível rastrear o padrão de herança de traço genético.
Modos de herança de doenças genéticas
1) Herança ligada ao sexo (ligada ao x) (traço recessivo ligado ao X)
a) Árvore genealógica:
Todos os indivíduos do sexo feminino
são fenotipicamente normais (mas
metade são portadores)
Todos têm progênie normal (filhos e
filhas)
Metades dos filhos são normais,
metade são daltônicos
+ = alelo normal portado em
um cromossomo X
m = alelo mutante portado em
cromossomo X
Y = cromossomo Y (não porta
nenhum alelo)
Em traços ligados ao X com fenótipo recessivo, as mulheres são portadoras. As mulheres
portadoras possuem o alelo mutante, mas não exibem o traço.
b) Características de um traço herdado ligado ao X:
1) Afeta predominantemente os homens – eles precisam de apenas uma cópia do alelo mutante
para exibir o traço.
(o traço é raro nas mulheres – elas precisam ser m/m para exibi-lo – ocorre se o homem
afetado se casar com a mulher portadora).
2) Homens afetados (m/y) não transmitem o traço aos filhos do sexo masculino (não transmitem o
alelo mutante).
3) O traço “pula” gerações – as mulheres são portadoras não afetadas –, carrega o alelo mutante,
mas não exibe o traço, portanto eles parecem fenotipicamente normais.
4) As mulheres portadoras podem transmitir o traço (alelo mutante) para ½ dos filhos e ½ das
filhas.
5) As mulheres afetadas transmitem o alelo mutante para todos os filhos e filhas (as filhas se
tornam portadoras)
Por que os homens são predominantemente afetados por traços ligados ao sexo?
- É preciso apenas uma cópia mutante de um gene para exibir o traço
Homens:
m
Xm homens afetados com ausência de uma boa cópia de genes
Y
Mulheres:
m
Xm mulheres portadoras ainda têm uma cópia boa do gene
+
X+
Exemplos: daltonismo para verde e vermelho, hemofilia
Os genes que são afetados nessas doenças são portados em cromossomos X.
2) Herança Autossômica Dominante
Autossomos (cromossomos não sexuais)
Os seres humanos possuem 22 pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais
a) Árvore genealógica de um traço autossômico dominante
b) Características de um Traço Autossômico Dominante (Como Doença de Huntington)
1) Os heterozigotos são afetados – apenas uma cópia de alelo é necessária para ser afetado com
traço
2) O traço está presente em todas as gerações (ele não “pula” uma)
3) Afeta homens e mulheres igualmente
4) Indivíduos m/+ afetados transmitem traço de até 50% progênie. Se o afetado for m/m, TODOS
os filhos, meninos e meninas, recebem o traço.
5) Os indivíduos não afetados nunca transmitem o traço.
Doença de Huntington – degeneração cerebral – ocorre em indivíduos entre 40 e 50 anos de
idade.
A doença de Huntington é um mal que mostra penetrância completa – o que significa que, se você
possuir o alelo mutante, sempre terá o fenótipo da doença.
Entretanto, para a maior parte das doenças, se você for m/+, terá uma certa probabilidade de ter a
doença.
Isso se deve a uma penetrância incompleta – ter o alelo mutante não significa que você sempre
terá o fenótipo da doença. Os heterozigotos (m/+) mostram traço com probabilidade p < 100%
Exemplos de doenças que mostram penetrância incompleta:
Câncer de cólon: ~80% dos indivíduos com genótipo m/+ desenvolverão câncer
Diabetes do tipo I (diabetes com início na juventude): exibe penetrância de ~30%
Câncer de mama: ~85% dos indivíduos com alelo mutante desenvolvem câncer de
mama.
Dois genes implicados: BRCA1, BRCA2. Genes encontrados no cromossomo #17
Ele é herdado de modo dominante autossômico.
Use a ligação com os outros genes para rastrear e encontrar esses genes mutantes.
Exemplo: Árvore genealógica mostrando a herança de um gene mutante (m)
o alelo mutante A é transmitido com o alelo mutante m
o alelo mutante B é transmitido com o alelo selvagem m
Como o fenótipo de um alelo mutante A é sempre visto com o fenótipo de alelo mutante do gene
da doença (m), podemos dizer que A está sempre ligado a m, estando, portanto, próximo a ele no
cromossomo. Do mesmo modo, B deve estar ligado com o alelo selvagem.
Se A for visto com o fenótipo do tipo selvagem ou B for visto com o fenótipo mutante (doença),
podemos assumir que ocorreu a recombinação.
3) Herança Autossômica Recessiva
a) árvore genealógica:
b) Características de um traço recessivo autossômico:
1) Não está presente em todas as gerações, em uma árvore genealógica grande podem ser
apenas uma ou duas pessoas afetadas
2) Os pais normalmente não são afetados – ¼ da progênie é afetada
3) A prole dos afetados normalmente não é afetada (normalmente não é transmitida para a
geração seguinte)
4) Afeta homens e mulheres igualmente
Esse tipo de herança foi estudado por Archibald Garrod (médico inglês que viveu na época de
1900)
Garrod estudou pacientes com a doença alcaptonúria –
- o fenótipo da alcaptonúria é que a urina da pessoa fica negra ao ser exposta ao ar
- estudou pacientes com alcaptonúria e descobriu que 8/17 eram filhos de
casamentos entre primos de 1º grau
- isso levou Garrod a acreditar que a alcaptonúria era uma doença genética
- A endogamia aumenta as chances de que o alelo de uma doença (m), que é raro na
população, torne-se heterozigoto (m/m)
- Muitas doenças raras são o resultado de endogamia. Por exemplo: os casos de albinismo se
devem a casamentos entre primos de 1º grau.
Garrod pesquisou por que a urina dos alcaptonúricos ficava negra ao ser exposta ao ar.
- ele descobriu que os pacientes com alcaptonúria excretavam grandes
quantidades de ácido homogentísico (HGA), que fica negro ao ser exposto ao ar.
- ele considerou a hipótese de que o HGA fosse produzido a partir da quebra de
proteínas, especialmente os aminoácidos fenilalanina e tirosina
- O HGA se oxida (ao ser exposto ao ar) e vira uma substância negra
Garrod testou sua hipótese ao alimentar os pacientes:
1) Dieta alta em proteína à resultado: quantidades aumentadas de HGA na urina
2) Fenilalanina à resultado: aumento do HGA na urina
3) Tirosina à resultado: aumento do HGA na urina
4) HGA à resultado: aumento quantitativo do HGA na urina.
Garrod propôs que deveria haver caminhos nos seres humanos que envolviam a quebra de
aminoácidos, e também sugeriu que a alcaptonúria (doença genética) se devia a um bloqueio
na quebra do HGA.
Proteínas àà Fenilalanina à Tirosina àà HGA à XX Produto Z
Garrod sugeriu a hipótese de que a doença se devia a um defeito bioquímico. O HGA se
acumula em decorrência da ausência da enzima para quebrar o HGA nos pacientes com
alcaptonúria.
Hipótese: Doença Genética em decorrência de Defeito Bioquímico.
Garrod se deu conta de que os genes poderiam codificar enzimas, que criam reações
bioquímicas.
Ele chamou doenças como a alcaptonúria de “erros inatos de metabolismo”.
O trabalho de Garrod levou ao trabalho de Beadle e Tatum que, em 1942, desenvolveram a
noção de que um gene corresponde a uma enzima.