Genética III - mit

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Genética III: Genética Humana
§1. Genética Humana
Genealogias são usadas para mostrar a hereditariedade das doenças genéticas humanas.
Uma genealogia em que é possível traçar o padrão de hereditariedade de uma característica genética.
Modos de hereditariedade de doenças genéticas
1) Herança ligada ao X (ligação sexual) (característica recessiva ligada ao X)
a) Genealogia:
Em características ligadas so X com um fenótipo recessivo, as fêmeas são as portadoras. As fêmeas
portadoras possuem o alelo mutante, mas não exibem a característica.
b) Elementos de uma característica herdada ligada a X:
1. Afeta predominantemente os machos – o macho precisa de apenas 1 cópia do alelo mutante para
exibir a característica.
(a característica é rara em fêmeas – elas precisam ser m/m para exibir a carcterística – ocorre se
o macho afetado casar-se com uma fêmea portadora)
2. Os machos afetados (m/y) não transmitem a característica aos filhos (não transmitem o alelo
mutante)
3. A característica “pula” gerações – As fêmeas são portadoras não afetadas – carregam o alelo
mutante, mas não exibem a característica, assim parecendo ser fenotipicamente normais.
4. As fêmeas portadoras podem transmitir a característica (alelo mutante) a 1/2 dos filhos e 1/2 das
filhas.
5. As fêmeas afetadas transmitem o alelo mutante a todos os filhos e filhas (as filhas tornam-se
portadoras)
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Por que os machos são predominantemente afetados por características ligadas ao sexo?
- Precisam apenas de 1 cópia mutante do gene para exibir a característica
Machos:
Xm
m
machos afetados não possuem uma cópia boa do gene
Y
Fêmeas:
gene
m
Xm as fêmeas portadoras ainda possuem uma cópia boa do
+
X+
Exemplos: daltonismo, hemofilia
Os genes que são afetados nessas doenças são transportados nos cromossomos X.
2) Herança Autossômica Dominante
Autossomos (cromossomos não sexuais)
Os humanos têm 22 pares de autossomos e 1 par de cromossomos sexuais
a) Genealogia de uma característica autossômica dominante
b) Elementos de uma Característica Autossômica Dominante (por ex., Doença de Huntington)
1. Os heterozigotos são afetados – é necessária apenas 1 cópia do alelo para ser afetado por essa
característica
2. A característica está presente em todas as gerações (não “pula”)
3. Afeta machos e fêmais igualmente
4. Os indivíduos afetados m/+ transmitem a característica a 50% da progênie. Se o afetado for m/m
TODOS os filhos(as) herdarão a característica.
5. Indivíduos não afetados nunca transmitem a característica.
Doença de Huntington – degeneração cerebral – ocorre aos 40-50 anos de idade.
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A doença de Huntington é uma doença que exibe penetrância completa – o que significa que se você
possuir o alelo mutante – sempre terá o fenótipo da doença.
Entretanto, para a maioria das doenças, se você for m/+ você terá certa probabilidade de apresentar a
doença.
Isto ocorre em virtude da penetrância incompleta – possuir o alelo mutante não significa que você
sempre terá o fenótipo da doença. Heterozigotos (m/+) exibem a característica com probabilidade p <
100%
Exemplos de doenças que mostram penetrância incompleta:
Câncer de cólon: ~80% dos indivíduos com genótipo m/+ desenvolverão câncer
Diabetes tipo I (diabetes de ínicio na juventude): exibe ~30% de penetrância
Câncer de Mama: ~85% dos indivíduos com alelo mutante desenvolver câncer de mama.
Dois genes implicados: CAMA1, CAMA2 (CÂncer de MAma). Genes encontrados no cromossomo nº
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É herdado de forma autossômica dominante.
Usa ligação a outros genes para rastrear e encontrar esses genes mutantes
Exemplo: Genealogia exibindo a hereditariedade de um gene mutante (m)
Como o fenótipo do alelo mutante A é sempre visto com o fenótipo do alelo mutante do gene de doença
(m), podemos dizer que A está ligado a m, portanto próximo a ele no cromossomo. Da mesma forma, B
deve estar ligado ao alelo de tipo selvagem.
Se A for visto com o fenótipo de tipo selvagem ou B for visto com o fenótipo mutante (doença),
podemos presumir que houve recombinação.
3) Herança Autossômica Recessiva
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a) Genealogia:
b) Elementos de uma característica autossômica recessiva:
1. Não está presente em todas as gerações; em uma grande genealogia pode haver apenas 1 ou 2
pessoas afetadas
2. Pais não comumente afetados – 1/4 da progênie afetada
3. Os filhos dos indivíduos afetados nem sempre são atingidos (não é comumente transmitida para a
próxima geração)
4. Afeta machos e fêmeas igualmente
Este tipo de hereditariedade foi estudada por: Archibald Garrod (Médico ~1900’s)
Garrod estudou pacientes com a doença alcaptonúria –
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o fenótipo da alcaptonúria: a urina da pessoa torna-se preta na exposição ao ar
estudou pacientes com alcaptonúria e descobriu que 8/17 eram filhos de casamentos entre primos
de primeiro grau
isto levou Garrod a crer que a alcaptonúria era uma doença genética
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- A endogamaia aumenta a chance que um alelo de doença (m), raro na população, torne-se
heterozigoto (m/m).
- Muitas doenças raras são o resultado da endogamia; por ex., casos de albinismo são causados por
casamentos entre primos de primeiro grau.
Garrod investigou porque a urina dos alcaptonúricos tornava-se preta mediante a exposição ao ar.
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l
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Descobriu que pacientes com alcaptonúria excretavam grandes quantidades de ácido
homogentísico (AHO), que se torna preto ao ser exposto ao ar.
Ele formulou a hipótese que o AHO era produzido pela quebra de proteínas, em especial os
aminoácidos fenilalanina e tirosina
O AHO oxidiza (mediante exposição ao ar) e transforma-se em uma substância preta
Garrod testou sua hipótese alimentando seus pacientes com:
1.
2.
3.
4.
Dieta rica em proteínas
resultado: maior quantidade de AHO na urina
Fenilalanina
resultado: aumentou o AHO na urina
Tirosina
resultado: aumentou o AHO na urina
AHO
resultado: aumento quantitativo de AHO na urina
Garrod propôs que havia um caminho nos humanos que envolvia a quebra de aminoácidos e também
sugeriu que a alcaptonúria (doença genética) ocorria em virtude de um bloqueio na quebra de AHO.
Proteínas
Fenilalanina
Tirosina
AHO
XX Produto Z
Garrod formulou a hipótesde de que a doença ocorria em virtude de uma falha bioquímica. O AHO é
gerado pois a enzima para sintetizá-lo não está presente em pacientes com alcaptonúria.
Hipótese: Doença Genética em virtude de Falha Bioquímica.
Garrod percebeu que os genes podiam codificar as enzimas, que criam reações bioquímicas.
Ele chamou as doenças como a alcaptonúria de "Erros inatos do metabolismo.
O trabalho de Garrod levou ao trabalho de Beadle e Tatum, que em 1942 desenvolveram a noção de
que um gene correspondia a uma enzima.
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