ARTIGO ORIGINAL

ARTIGO ORIGINAL
AUTOANTICORPOS CONTRA ANTÍGENOS CELULARES E SUA CORRELAÇÃO COM O GENÓTIPO
VIRAL EM PACIENTES COM INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C (HCV)1
AUTOANTIBODIES AGAINST CELLULAR ANTIGENS AND ITS RELATIONSHIP TO VIRUS GENOTYPE IN HEPATITIS C
VIRUS (HCV) INFECTED SUBJECTS
Ana Maria Almeida SOUZA2, Dilma Costa de Oliveira NEVES3, Ismaelino Mauro Nunes MAGNO4 e Juarez Antonio Simões
QUARESMA5
RESUMO
Objetivo: estabelecer relação entre a presença de fator anti-núcleo em células HEp-2 (FAN HEp-2) e o genótipo viral em
pacientes portadores de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Método: estudo transversal analítico de prontuários de
51 pacientes, com anti-HCV positivos, atendidos no Núcleo de Medicina Tropical/Universidade Federal do Pará e grupo
controle constituído de doadores de sangue. Foi realizada sorologia para anti-HCV, Reação de Polimerase em Cadeia
em Tempo Real RPCTR, genotipagem e dosagens bioquímicas e pesquisa de FAN HEp-2. Os dados foram submetidos a
testes estatísticos com auxílio do Programa BioEstat 5.0, sendo aceito como significante o valor de p < 0,05. Resultados:
dos 51 pacientes portadores de HCV, 28.9% (13) apresentaram FAN positivo, 88.2.% (45) com genótipo tipo 1 e 11,8%
(6) com genótipo tipo 3. Os pacientes que se apresentaram com anticorpos detectáveis não apresentaram níveis de
AST, ALT, AST/ALT, γ-GT e fosfatase alcalina, significativamente, diferente daqueles com auto-anticorpos negativos.
Conclusão: o estudo demonstra que os auto-anticorpos presentes na amostra possuem padrão citoplasmático e estão
relacionados ao genótipo tipo1.
DESCRITORES: hepatite C, anticorpos, genótipo
INTRODUÇÃO
A hepatite C constitui um grave problema
mundial de saúde pública1,2. Denominada epidemia
silenciosa, calcula-se que 170 milhões de indivíduos no
mundo estejam contaminados pelo vírus da hepatite C
(HCV). No Brasil, estima-se que o número de vítimas
da enfermidade é bem maior do que o estimado pelo
Ministério da Saúde 3 e a Região Norte responde por
5,9% dos portadores de hepatite C4. O HCV não é uma
partícula homogênea e apresenta uma taxa alta de
mutação, levando-o a uma heterogeneidade genômica
5,6
. No Brasil, o genótipo 1b ocorre em cerca de 30% a
40% dos casos; o 1a em cerca de 20%; 1a e 1b em 20%;
o 3a em cerca de 28%7.
A diversidade de resposta do hospedeiro
ao agente infeccioso tem estimulado a busca por
_________________________
Trabalho realizado no Núcleo de Medicina Tropical da Universidade Federal do Pará- UFPA. Belém, Pará, Brasil
Médica graduada pela Faculdade Estadual de Medicina do Pará. Mestre e Docente da Faculdade de Medicina/ICS/UFPA; Centro
Universitário do Pará- CESUPA
3
Médica graduada pela Universidade Federal do Pará- UFPA. Mestre e Docente do Centro Universitário do Pará- CESUPA
4
Graduado em Biomedicina pela Universidade Federal do Pará- UFPA. Doutor e Docente do Centro Universitário do ParáCESUPA
5
Médico graduado pela Universidade Federal do Pará- UFPA. Doutor e Docente do NMT/UFPA; Universidade do Estado do ParáUEPA
1
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justificativas de tais discrepâncias clínicas, sobretudo
na imunomodulação. Dentre as infecções mais bem
estudadas destaca-se a do HCV 8, 9, 10 e desde a sua
descoberta tornou-se evidente sua associação com
uma grande variedade de manifestações extrahepáticas, desordens reumáticas e auto-imunes11. A
infecção aguda pode passar clinicamente despercebida
ou evoluir para hepatite fulminante ou para infecção
crônica12.
A sorologia anti-HCV positiva13 requer a
confirmação pela Reação de Polimerase em Cadeia
(PCR) e a determinação do genótipo do HCV
que pode ser feita por PCR6 ou por serotipagem14.
As técnicas de hibridização buscam uma maior
especificidade no diagnóstico, principalmente, em
pacientes assintomáticos15.
A pesquisa dos anticorpos antinucleares pode ser
realizada por diferentes técnicas; a imunofluorescência
indireta é a mais utilizada, por sua sensibilidade,
reprodutibilidade e facilidade de execução. A sensibilidade
aumenta, significativamente, quando se utiliza como
substrato lâminas com células HEp-2 (células de carcinoma
de laringe humana), por causa da maior expressão de
antígenos na superfície dessas células comparados aos
expressos nas células de fígado ou de rins de camundongos,
que se utilizavam anteriormente16.
Os vírus podem ainda modificar proteínas do
hospedeiro, de forma a torná-las imunogênicas, ativando
o sistema imunológico e causando auto-reação14.
O padrão do Fator Anti-núcleo em células
HEp-2 (FAN HEp-2) indica uma probabilidade maior
ou menor de doença auto-imune e até mesmo sugere
o antígeno nuclear envolvido e, por conseqüência, a
afecção com ele mais relacionada1,16,17. De acordo com
o III Consenso Brasileiro de FAN em HEp-2 o padrão
citoplasmático fibrilar linear tem relevância clínica por
auto- anticorpo antimiosina nos casos de hepatite C18.
Apesar do padrão de fluorescência, na maioria
das vezes, não se pode identificar o anticorpo presente,
ele pode sugerir ao clínico qual o próximo passo a
ser dado na investigação da sua especificidade. Os
resultados encontrados devem estar em associação
com a clínica, os padrões de fluorescência e os títulos
alcançados com a diluição prévia16.
As últimas décadas foram de notáveis
conquistas no que se refere à prevenção e ao
controle das hepatites virais. A partir de 1991, com
a implantação dos testes de triagem pelo método
Enzyme Linked ImmunonoSorbent Assay (ELISA)
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para doadores de sangue, reduziu a prevalência da
hepatite pós-transfusional pelo HCV19,20.
Os trabalhos existentes demonstram a presença de
FAN HEp-2 em pacientes portadores do HCV, sendo que
tais estudos não foram ainda realizados na região Norte
do Brasil e sobretudo estabelecendo uma relação com o
genótipo do vírus responsável pela infecção. Considerando
que a positividade do FAN HEp-2 é um marcador de
autoimunidade e que o genótipo tipo 1 é um marcador
de resposta ao tratamento para a hepatite C, este trabalho
objetiva estabelecer relação entre a presença de FAN HEp2 e o genótipo viral em pacientes portadores de infecção
pelo HCV.
MÉTODO
Realizado estudo do tipo transversal analítico no
Núcleo de Medicina Tropical da Universidade Federal
do Pará (NMT/UFPA), com 51 pacientes oriundos
da Fundação de Hemoterapia e Hematologia do Pará
(HEMOPA) com sorologia positiva para HCV e 100
doadores com sorologia negativa. Foram revisados os
prontuários dos 51 pacientes, independente do sexo, idade
e sinais e sintomas de hepatite e utilizada as amostras de
soro dos mesmos, existentes na soroteca do Laboratório de
Patologia Clínica do NMT/UFPA.
As amostras de soro dos 51 pacientes foram
submetidas à reconfirmação do diagnóstico de
hepatite C no Laboratório de Patologia Clínica/NMT/
UFPA, mediante pesquisa sorológica de anti-HCV
pelo teste ELISA, técnicas moleculares de Reação de
Polimerase em Cadeia em Tempo Real (RT-PCR) e
identificação do genótipo viral (genotipagem) pelo
método de restriction fragment length polymorphism
(RFLP). No grupo controle foram incluídos 100
doadores de sangue com sorologias negativas para
vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 e 2,
Human T lymphotropic virus (HTLV) type 1 and 2, Sífilis,
Doenças de Chagas, Hepatite B e para Hepatite C e
exames bioquímicos normais.
Os soros de todos os participantes foram
submetidos à pesquisa de FAN HEp-2 pela técnica
de Imunofluorescência Indireta (IFI). Para a leitura
da titulação do FAN HEp-2 foi considerado o
estabelecido no II Consenso Brasileiro de Fator Antinuclear em células HEp-218.
Foram utilizados o teste Qui-quadrado e o
teste G nas comparações de n amostras independentes,
cujas proporções observadas nas diversas modalidades
10
estão dispostas em tabelas de contigência l x c.
O teste t foi usado para comparar as medidas de
tendência central das variáveis quantitativas. Os testes
estatísticos foram realizados com auxilio do programa
Bioestat 5.0, sendo significante p-valor < 0,05 para o
intervalo de confiança (IC) de 95% e nível α 5%.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa em Seres Humanos (CEP) do NMT/UFPA, sob
protocolo de nº 050/2009–CEP/NMT.
RESULTADOS
Na distribuição dos pacientes por sexo foi
observada uma predominância do sexo masculino
(66,7%) em relação ao feminino (33,3%). A faixa
etária predominante foi a de 30 a 50 anos de idade
(62,8%), seguida da faixa compreendida entre 51 e
60 anos (19,6%).
Foi observada uma diferença significativa
(p<0,0001) entre a prevalência do genótipo viral tipo
1 (88,2%) e do tipo 3 (11,8%). Em apenas 25,5% dos
pacientes a pesquisa do FAN HEp-2 foi positiva com
diferença significante (p<0,0008) em relação aos
negativos (74,5%). Todos os FAN HEp-2 positivos
apresentaram padrão citoplasmático (Tabela I).
A análise dos parâmetros bioquímicos
identificou uma distribuição semelhante dos achados
entre os pacientes com genótipo viral tipo 1 e 3,
não atestando significância estatística para AST
(p=0,7907), ALT (p=0,5355), AST/ALT (p=6110),
γ-GT (p=0,2194) e fosfatase alcalina (0,8349). (Tabela
II).
Observadou-se distribuição semelhante dos
parâmetros bioquímicos entre os pacientes com
FAN positivo e negativo, não havendo significância
estatística para AST (p = 0,1704), ALT (p = 0,5347),
AST/ALT (p = 0,5732), γ-GT (p = 0,4369) e fosfatase
alcalina (p = 0,6431) (Tabela III).
O padrão citoplasmático de FAN HEp-2 foi
encontrado em 100% dos pacientes infectados com
FAN HEp-2 positivo e em 2% dos não infectados. Foi
observada u’a maior prevalência de FAN HEp-2 negativo
tanto em pacientes infectados (74,5%) como nos não
infectados (98%), sendo essa diferença, estatisticamente
significativa (p<0,0001) o que pode representar uma não
associação entre positividade de FAN HEp-2 com padrão
citoplasmático e infecção pelo HCV (Tabela IV).
Na comparação dos resultados do FAN HEp-2
com padrão citoplasmático com os genótipos virais
foi observado que o resultado negativo é superior ao
positivo em ambos os genótipos virais, sendo 71,1%
para o genótipo viral tipo 1 e 100% para o genótipo
viral tipo 3, não tendo esta diferença significância
estatística (p=0,2573) (Tabela V).
TABELA I. Distribuição dos pacientes conforme os resultados laboratoriais de FAN HEp-2 citoplasmático e genotipagem, janeiro
2009 a maio 2010, Belém–Pará-Brasil
N
%
Tipo 1
45
88.2
Tipo3
6
11.8
Total
51
100.0
Positivo (citoplasmático)
13
25.5
Negativo
38
74.5
Total
51
100.0
Exames laboratoriais
Teste estatístico (χ2)
Genótipo viral – HCV (a)
p < 0.0001
FAN HEp-2 (b)
p = 0.0008
Fonte: Protocolo da pesquisa.
(a) HCV – vírus da hepatite C
(b) FAN HEp-2 – fator antinúcleo em células humanas HEp-2
11
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TABELA II. Distribuição dos genótipos dos pacientes de acordo com os parâmetros bioquímicos, janeiro 2009 a maio 2010,
Belém–Pará-Brasil
Parâmetros
bioquímicos
AST(a)
ALT(b)
γ-GT(c)
Fosfatase alcalina (d)
Genótipo viral – HCV
Genótipo 1
Genótipo 3
µ ± DP
35.3 ± 21.9
37.2 ± 32.1
40.3 ± 38
112.6 ± 44.3
µ ± DP
32.8 ± 13.7
28.8 ± 13.6
30.2 ± 13.8
108.7 ± 37.6
Teste estatístico
(Teste t)
p = 0,7907
p = 0,5355
p = 0,2194
p = 0,8349
Fonte: Protocolo da pesquisa.
(a) AST- asparato aminotransferase <40 U/l
(b) ALT-alamina aminotransferase 10–40 U/l
(c) γ-GT-gama glutamil transferase: para homens 10-50 U/l; para mulheres 7-32 U/l
(d) Fosfatase alcalina: 40-150 U/l
TABELA III. Distribuição do FAN HEp-2 citoplasmático dos pacientes de acordo com os parâmetros bioquímicos, janeiro 2009
a maio 2010, Belém–Pará-Brasil
Auto anticorpos
Parâmetros
bioquímicos
Positivo
µ ± DP
41.9 ± 23.8
40.8 ± 29
34 ± 21
107.3 ± 34.5
AST(a)
ALT(b)
γ-GT(c)
Fosfatase alcalina(d)
Negativo
µ ± DP
32.6 ± 19.7
34.6 ± 31.2
40.9 ± 40
113.8 ± 46.2
Teste estatístico
(Teste t)
p = 0,1704
p = 0,5347
p = 0,4369
p = 0,6431
Fonte: Protocolo da pesquisa.
(a) AST- asparato aminotransferase <40 U/l
(b) ALT-alamina aminotransferase 10–40 U/l
(c) γ-GT-gama glutamil transferase: para homens 10-50 U/l; para mulheres 7-32 U/l
(d) Fosfatase alcalina: 40-150 U/l
TABELA IV. Distribuição do FAN HEp-2 citoplasmático segundo a presença ou ausência de infecção por HCV, janeiro 2009 a
maio 2010, Belém–Pará-Brasil
Pacientes
FAN HEp-2
Positivo
Negativo
Total
Infectados
N
13
38
51
%
25,5
74,5
100.0
Não infectados
N
%
2
2
98
98
100
100.0
Teste estatístico
(Teste G)
p < 0,0001
Fonte: Protocolo da pesquisa
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TABELA V. Distribuição do FAN HEp-2 citoplasmático de acordo com o genótipo viral, janeiro 2009 a maio 2010, Belém–ParáBrasil
Grupos estudados
FAN
(citoplasmático)
Genótipo 1
Teste estatístico
(Teste G)
Genótipo 3
n
%
N
%
Positivo
13
28.9
0
0.0
Negativo
32
71.1
6
100.0
Total
45
100.0
6
100.0
p=0,2573
Fonte: Protocolo da pesquisa
DISCUSSÃO
o sistema imunológico e causando auto-reação14.
As inflamações do fígado provocadas pelos vírus
hepatotrópicos atingem milhões de pessoas e representam
significativos problemas de saúde pública em todo o
mundo. No Brasil, a Região Norte responde por 5,9% dos
portadores de VHC 4.
Os achados de FAN HEp-2 positivo em
indivíduos sadios foram também observados em 394
pacientes sem evidência de auto-imunidade 25.
A agressão hepática por auto-imunidade é um
fenômeno reconhecido em várias doenças do fígado,
inclusive naquelas de etiologia viral. Além do agente
agressor e de sua interação com o sistema imunológico do
hospedeiro, outros fatores estão aparentemente envolvidos
no surgimento de auto-imunidade hepática, como se
supõe acontecer na hepatite auto-imune em indivíduos
geneticamente suscetíveis 21.
O predomínio do padrão citoplasmático em
FAN HEp-2 positivo neste estudo também foi descrito
por Bichara (2009)22 ao analisar a prevalência de
ANA HEp-2 em 3 grupos de pacientes infectados
pelo vírus HIV, pelo bacilo de Hansen e co-infectados
com Hansen/HIV e Bichara (2011)23 estudando a
prevalência de ANA-HEp-2 em 3 grupos de pacientes
infectados pelo vírus do Dengue e HTLV-1/2, nesses
estudos em todos os grupos houve predomínio do
padrão citoplasmático.
O predomínio do padrão de FAN HEp-2 do
tipo citoplasmático indica que determinados padrões
de fluorescência são mais específicos de doença autoimune, enquanto outros ocorrem em indivíduos com
enfermidades não auto-imunes, por ser o citoplasma
celular rico em proteínas para as quais auto-anticorpos
naturais apresentam afinidade moderada, é comum
observar positividade para FAN em indivíduos sadios,
cujo significado ainda não é entendido completamente 24.
Os vírus podem ainda modificar proteínas do
hospedeiro, de forma a torná-las imunogênicas, ativando
13
Nas infecções agudas espera-se que a resposta
auto-imune diminua a medida que os vírus são eliminados.
Entretanto, alguns trabalhos14,26sugerem que em indivíduos
geneticamente susceptíveis, as reações auto-imunes possam
persistir apesar do clareamento viral uma vez que o gatilho
imunológico foi ativado e não houve desativação.
Apesar dos vírus desencadearem auto-reatividade os
anticorpos que aparecem na fase inicial da infecção são
transitórios e, aparentemente, não estão relacionados
à gravidade da doença ou risco de cronificação. Nesta
situação, os auto-anticorpos parecem ser mais um
epifenômeno da agressão hepatocelular do que um
marcador prognóstico com implicações na patogênese da
doença27,28. A participação dos auto-anticorpos no processo
de transição para cronicidade das hepatites agudas virais é
questionada no estudo de 29, porém os resultados não são
convincentes.
Neste estudo, a presença dos auto-anticorpos
em 25.5% dos pacientes, com infecção pelo HCV, não foi
relacionada com a gravidade da doença por serem recém
diagnosticados e sem sintomas clínicos da infecção.
Na relação entre a presença de auto-anticorpos
e níveis de aminotransferases não foi observada
diferença significante. Em estudo que avaliou
156 pacientes com hepatites agudas virais com
imunocomplexos circulantes em 20,6% dos pacientes
também não foi observada associação entre a presença
de imunocomplexos e o nível de aminotransferases
ou bilirrubina25.
De acordo com De Larañaga (2000) 14 , na
hepatite aguda viral as respostas auto-imunes podem ser
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demonstradas através de altos títulos de anticorpo contra
proteína especifica do fígado (anti-LSP) na fase inicial
de doença, entretanto ainda não se confirmou a relação
entre a presença deste auto-anticorpo e lesão tecidual.
A presença do anticorpo antimúsculo liso também foi
descrito. Essas reações auto-imunes podem contribuir para
o dano hepatocelular, mas correlações com os aspectos
histopatológicos ainda não foram descritas.
Em estudo realizado em Goiânia–Brasil foi
observada uma maior prevalência do genótipo 1, seguida
do genótipo 3 em doadores de sangue e hemofílicos24
estando esses resultados semelhantes aos achados desta
pesquisa.
Em um estudo realizado na França, em 13 pacientes
lúpicas infectadas pelo vírus C, oito apresentavam o RNA
viral, sendo o genótipo 1 presente em cinco (62,5%) casos,
seguido do genótipo 3 (37,5%)30, dados que se assemelham
aos do presente estudo, embora o estudo não tenha incluído
pacientes com outras infecções associadas ao HCV. É
importante ressaltar que estudos sobre genotipagem do
HCV em indivíduos com doenças reumáticas são raros.
A menor freqüência de positividade para o
FAN HEp-2 nos pacientes com genótipo 1 e total
ausência no genótipo 3 não mostrou significância
estatística. Embora, 88,2% dos pacientes possuam
genótipo 1 não foi avaliado no presente estudo a
associação com a terapia antiviral, pois todos estavam
em fase de pré-tratamento.
CONCLUSÃO
O estudo demonstra que os auto-anticorpos
presentes na amostra possuem o padrão citoplasmático
e estão relacionados ao genótipo tipo1. Embora tenha
sido observada maior prevalência da negatividade
tanto em pacientes infectados pelo HCV quanto em
não infectados.
SUMMARY
AUTOANTIBODIES AGAINST CELLULAR ANTIGENS AND ITS RELATIONSHIP TO VIRUS GENOTYPE IN
HEPATITIS C VIRUS (HCV) INFECTED SUBJECTS
Ana Maria Almeida SOUZA, Dilma Costa de Oliveira NEVES, Ismaelino Mauro Nunes MAGNO e Juarez Antonio Simões
QUARESMA
Objective: This paper aims to establish a relationship between anti-nuclear fator (HEp-2) and virus genotypes in Hepatitis
C virus infected sunjects. Methods: This is a single-center, transversal analytical study that enrolled 51 out-patients at
the Núcleo de Medicina Tropical (Tropical Medicine Center) of the Universidade Federal do Para (Federal University
of Para) in Brazil, compared to a control group of blood donors. HCV serology, real-time polymerase chain reaction,
genotyping, biochemistry and anti-nuclear fator (HEp-2) analysis were carried out for each patient. Statiscal analysis
were made in Bioestat 5.0 software, considering α ≤ 0,05 and power of 80%. Results: Out of 51 HCV subjects, 28.9%
(13) also had anti-nuclear factor (HEp-2), 88.2.% (45) HCV type 1 and 11,8% (6) HCV type 3. There was no significant
difference in aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), AST/ALT ratio, gamma glutamyl transpeptidase
(GGT) e alcaline phosphatase (ALP) serum levels between patients presenting with anti-nuclear factor (HEp-2) and the
ones without it. Conclusion: Autoantibodies present in this sample showed a cytoplasmic pattern and were related to
HCV type 1.
KEY WORDS: Hepatitis C, Autoantibodies, Genotype.
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Revista Paraense de Medicina - V.27 (4) outubro-dezembro 2013
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Endereço para correspondência
Ana Maria Almeida Souza
Rodovia Mario Covas, 1426, Condomínio Green Garden casa 41, Coqueiro,
Ananindeua-Pará-Brasil.
CEP: 67.013.185
E-mail: [email protected].
Recebido em 08.07.2013 – Aprovado em 30.10.2013
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