Ácido Zoledrônico no tratamento da Osteoporose

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Ácido Zoledrônico no tratamento da Osteoporose
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I – Elaboração Final: 03/08/07
II – Autor: Dr Valfredo da Mota Menezes...
III – Previsão de Revisão: ___ / ___ / _____
IV – Tema: Tratamento da osteoporose
V – Especialidades Envolvidas: Endocrinologia, Reumatologia, Geriatria, Ginecologia e
Ortopedia.
VI – Questão Clínica: Em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, o tratamento com
ácido zoledrônico aumenta a densidade óssea, diminuindo a incidência de fraturas ósseas ?
Aumenta a aderência ao tratamento?
VII – Enfoque: Terapêutica
VIII – Introdução: A partir da quarta e quinta décadas, relacionado principalmente com a
diminuição dos estrógenos e facilitados pela diminuição da atividade física, deficiência em
vitamina D e hiper paratireoidismo secundário, ocorre aumento da atividade osteoclástica
(reabsorção ) e diminuição da atividade osteoblástica (formação) resultando em redução da
massa óssea. Essa redução provoca alterações da micro arquitetura do osso levando ao
enfraquecimento e facilitando o surgimento de fraturas. Isto é a osteoporose. Na maioria das
vezes só é descoberta devido a fraturas(vértebras, bacia, etc) causadas por pequeno
trauma.
A recomendação terapêutica em mulheres pós- menopáusicas é feita para aquelas que
apresentam:
a) fratura de vértebra devido a diminuição da densidade óssea;
b) densidade óssea consistente com osteoporose, i.e, T-score de -2,5 ou menor e
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c) densidade com T-score entre -2,0 a -2,5 com pelo menos um dos seguintes fatores: baixo
índice de massa corpórea, história de fratura por fragilidade óssea desde o inicio da
menopausa e história de fratura de bacia em um dos pais.
Muitos são os fármacos usados no tratamento da osteoporose ou de seus sintomas, mas,
atualmente, as drogas consideradas de primeira linha são os bifosfonatos. Essas drogas
surgiram como uma opção terapêutica para prevenção de complicações ósseas devido a
metástases de variados tumores e, nos últimos anos, começam também a ser usados no
tratamento de alterações ósseas devido a osteoporose. O bifosfonatos liga-se ao tecido
ósseo, principalmente nos locais de maior metabolismo, e inibe a atividade e a sobre vida do
osteoclasto, inibindo, dessa maneira, a reabsorção óssea.1 Dentre esses, os mais usados,
inclui o Alendronato com posologia em dose diária de10 mg ou dose semanal de 70 mg e o
Risedronato em dose diária de 5 mg ou dose semanal de 35 mg2,3
Porém, um dos grandes problemas da terapêutica medicamentosa na osteoporose é a falta
de aderência ao tratamento, devido, principalmente, ao alto custo da medicação, efeitos
adversos e multi drogas. Pacientes pouco aderentes a medicação apresentam pouca
melhora na densidade óssea, assim como maior número de fraturas quando comparados
com aqueles que são aderentes.4,5 Por esses motivos, novas formulações terapêuticas
buscam aumentar a aderência ao facilitar a posologia ou a via de administração. Dentre
essas novas formulações estão: 1. Denosumab, um anti corpo mono clonal, que inibe a ação
do RANKL(Ativador do receptor do fator nuclear KappaB ligand). Esse receptor é
fundamental para a diferenciação, a ativação e a sobre-vida do osteoclasto. Ensaio clinico
em desenvolvimento vem demonstrando que com apenas duas injeções sub-cutâneas por
ano(de 6/6 meses), ocorreram aumento na densidade óssea6. 2.Os bifosfonatos,
Ibandronato oral, em dose única mensal 7, o Ibandronato intra venoso, com injeção de 3/3
meses 8 e o Ácido zoledrônico, um bifosfonato injetável em uma dose única anual 9. Todos
esses ensaios procuram demonstrar, não apenas melhora na densidade óssea, mas
também maior aderência a medicação.
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IX – Metodologia:
•
Fonte de dados: PubMed
Cochrane library
CADTH
Busca manual de referencias
•
Palavras-chaves: 1.zoledronic acid and randomized
2. osteoporosis
3. #1 AND #2
4. zoledronic acid AND systematic review
•
Desenhos dos estudos buscados: Ensaio clínico randomizado e/ou Revisão
sistemática
•
Período pesquisado: 7 anos
•
População incluída : Mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, isto é, com
densidade óssea de -2,5 ou menos ou, ainda, com densidade óssea menor que -2 e
com história de fratura óssea por fragilidade óssea desde o início da menopausa ou
história de fratura de bacia em um dos pais.
•
Estudos Incluídos:Revisão Sistemática e/ou ensaio clínico randomizado, duplo
cego, avaliando o uso do ácido zoledrônico no tratamento da osteoporose,
comparando-o com qualquer outra medicação ou com placebo.
•
Resultados da busca bibliográfica:
X – Principais estudos encontrados:
a) Reid IR, Brown JP, Burckhardt PB, Horowitz Z, Richardson P et al. Intravenous
Zoledronic acid in posmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J
Med
2002;346(9):653-61
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b) Black DM; Delmas PD.; Eastell R; Reid IR; Boonen S; et al. Once-Yearly Zoledronic
Acid for Treatment of Posmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 2007;356(18):180922
c) McClung R; Recker R; Miller P; Fiske D; Minkoff J; et al. Intravenous zoledronic
acid
5mg in the treatment of posmenopausal women with low bone density
previously
treated with alendronate. Bone 2007;41:122-28
d) Devogelaer JP, Brown JP, Burckhardt P, Meunier JP, Goemaere S et al. Zoledronic
acid efficcy and safety over five years in posmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int
2007 may22[epub ahead of print] Abstract
Estudos não incluídos:
1. Reid IR, Brown JP, Burckhardt PB, Horowitz Z, Richardson P et al. Intravenous
Zoledronic acid in posmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J
Med
2002;346(9):653-61
2. McClung M; Recker R; Miller P; Fiske D; Minkoff J; et al. Intravenous zoledronic
acid
5mg in the treatment of posmenopausal women with low bone density
previously
treated with alendronate. Bone 2007;41:122-28
3. Devogelaer JP, Brown JP, Burckhardt P, Meunier JP, Goemaere S, et al.
Zoledronic acid efficcy and safety over five years in posmenopausal osteoporosis.
Osteoporos Int 2007 may22[epub
ahead of print] Abstract
Estudo Incluído:
Black Deninis M; Delmas Pierre D.; Eastell Richard; Reid Ian R; boonen Steven; et al.
Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Posmenopausal Osteoporosis. N Engl J
Med 2007;356(18):1809-22
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Com o objetivo de avaliar se uma infusão anual de 5mg de ácido zoledrônico reduzia
o risco de fratura vertebral, fratura de bacia e outros tipos de fraturas, esse ensaio clínico,
randomizado, duplo cego, usando o placebo como controle, incluiu 7765 mulheres com
idade entre 65 e 89 anos com osteoporose comprovada pela densidade óssea do colo do
fêmur de T score de -2,5 ou menor, com ou sem evidências de fraturas vertebral, ou T score
de -1,5 ou menor com evidencias radiológicas de, no mínimo, duas fraturas vertebrais
médias ou uma fratura moderada. As pacientes foram estratificadas em dois grupos, um
grupo no qual era permitido o uso de alguma medicação para osteoporose tais
como:”raloxifeno, calcitonina, tibolone, tamoxifen, dehidro-epiandrosterona, iprivalone,
medroxiprogesterona e terapia hormonal”(estrato 2) e outro no qual nenhuma medicação era
permitida, além da do estudo (estrato 1). Foram excluídas as mulheres que previamente
usaram hormônios de paratireoide, esteroides anabolizantes, hormonio de crescimento,
corticoide injetavel ou estrôncio renalate; mulheres com cálcemia acima de 2,75 mmol/l ou
abaixo de 2,00mmol/l, assim como aquelas com clearence de creatinina menor que 30,0
ml/min.
O principal desfecho analisado foi nova fratura vertebral (estrato 1) e fratura de bacia
em ambos os estratos. Desfechos secundários incluía: alguma fratura não vertebral, ou
alguma fratura clínica ou fratura vertebral clínica (sintomática); mudança na densidade óssea
da bacia, colo do fêmur e espinha lombar, assim como modificações nos marcadores
sorológicos de reabsorção óssea e efeitos adversos.
A amostra tinha poder de 90% para detectar uma redução de 50% de fratura vertebral
no grupo do ácido e toda análise foi realizada por “Intenção de tratar” (ITT), porém
analisando apenas as fraturas vertebrais nas mulheres que não usaram qualquer outro
tratamento no início do estudo (estrato 1)
Os grupos receberam três infusões intra-venosa, durante 15 minutos, de 5mg de
ácido. zoledrônico(n=3889) ou placebo (n=3876) anualmente no início do estudo, aos 12
meses e aos 24 meses e foram acompanhadas durante 36 meses.
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Após três anos, a incidência de fraturas vertebral no grupo placebo foi de 10,9%,
enquanto no grupo do ácido foi de apenas 3,3% (RR de 0,30; 95% CI, 0,24 a 0,38). No
grupo do acido ocorreu também redução (1,4%) na incidência de fratura de bacia quando
comparado com o grupo placebo(2,5%). Fraturas não vertebrais (25%), qualquer fratura
clínica (33%) e fratura vertebral clínica (77%), todas foram reduzidas no grupo do ácido
quando comparada ao placebo. O grupo do ácido apresentou também significativo aumento
na densidade óssea da bacia (6%), coluna lombar (6,7%) e colo do femur(5,1%) em
comparação ao placebo. Eventos adversos ocorreram em maior proporção no grupo do
ácido (95,5% vs. 93,9%), entre eles: aumento da creatinina (1,2% vs.0,4%), arritmia (6,9%
vs. 5,3%) e, nas arritmias, fibrilação atrial (1,3% vs. 0,5%). No grupo do ácido zoledrônico
ocorreram também aumento da incidência de febre, mialgia, sintomas gripais, cefaleia e
artralgia. Uma paciente em cada grupo desenvolveu necrose de mandíbula.
Comentário: Esse estudo, financiado pelo fabricante, comprovou sua hipótese de que
uma única dose anual de 5mg intra-venosa de ácido zoledrônico diminui a incidência
de fraturas em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, aumenta a densidade
óssea e diminui os níveis sorológicos de marcadores de reabsorção óssea.
Demonstrou, também, que o uso do ácido está associado com aumento na incidência
de fibrilação atrial, aumento da creatinina no soro, hipocalcemia, assim como de
sintomas gerais como febre, mialgia, artralgia etc.
XI – Discussão: O estudo de Black DM et al comprova que o ácido zoledrônico em dose
única anual melhora os parâmetros ósseos relacionados com a osteoporose em mulheres
pós-menopáusicas mas, como todos os outros estudos, não incluídos ou referidos, utiliza o
placebo como comparação, perdendo uma ótima oportunidade de fazer a comparação com
outras drogas que também já comprovaram ação benéfica sobre esses mesmos parâmetros
ósseos,2,3,6,7,8 permanecendo a dúvida sobre qual delas é a melhor e dessa qual a mais
efetiva. Por outro lado, uma das propostas, não explicitadas como desfecho, era a de
analisar a aderência do uso anual ao ácido, porém, também nesse aspecto, sem uma
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comparação com outras drogas com posologias facilitadoras por intervalos maiores, como
semanal (alendronato e risedronato), mensal (Ibandronato oral ) ou tri-mensal (Ibandronato
intravenoso), ou o bi anual (Denosumabe sub cutâneo), ainda não aprovado, mas em fase
final dos estudos, permanecendo ainda a dúvida sobre a diferença, ou não, de aderência por
qualquer delas. Outro aspecto que pode influenciar na aderência é o fato de o uso do ácido
ser feito por infusão intravenosa com duração de cerca de 15 minutos, necessitando suporte
hospitalar, enquanto que tanto no Ibandronato intra-venoso quanto no Denosumabe subcutâneo a injeção não demora 30 segundos e, ambos, sem as complicações imediatas que
ocorrem com o ácido tais com febre, artralgia etc..Além disso também, todo o suporte
hospitalar necessário para o acompanhamento dos pacientes em relação à possibilidade de
aumento da creatinina e/ou necrose tubular
10
, assim como de possível hipocalcemia,9,11
poderão diminuir a aderência a essa droga ao aumentar seu custo. Uma outra complicação
grave relatada com o uso, não só do ácido zoledronico, mas com os bifosfonatos, é a
necrose de mandíbula, que ocorre principalmente em pacientes que usam o bifosfonatos em
tratamento de câncer com repercussão óssea.12,13
XII – Conclusões da Revisão:
•
O ácido zoledrônico, em dose única anual de 5mg, diminui a incidência de fraturas
e aumenta a densidade óssea em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose,
quando comparado com placebo.
•
Complicações, tais como: fibrilação atrial, necrose tubular e necrose de mandíbula,
causam preocupação e podem aumentar o custo da medicação.
•
Embora uma única infusão anual seja uma ótima opção para a aderência ao
tratamento, alguns estudos mostraram que outras opções existentes apresentam,
provavelmente, os mesmos efeitos benéficos sobre o metabolismo ósseo e,
possivelmente também, boa aderência ao tratamento, aspectos sobre os quais só
saberemos quando forem realizados os necessários ensaios clínicos comparando
as diferentes drogas e as diferentes posologias.
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XIII – Recomendação final:
Considerando a existência no mercado de drogas com efeitos similares às do ácido
zoledrônico e com posologias e intervalos de medicação facilitadores de aderência e,
por considerar que a utilização dessa nova medicação será feita principalmente em
pacientes idosas e, considerando ainda os aspectos relativos aos seus efeitos
adversos, concernentes ao sistema renal e cardíaco, a Consultoria de Medicina
Baseada em Evidências, embora reconheça os aspectos promissores do novo
medicamento, recomenda a sua não incorporação até que novos estudos sejam
divulgados garantindo a sua segurança.
XIV –Referências Bibliográficas:
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