Ácido Zoledrônico no Tratamento da Osteoporose

Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências do
Sistema Unimed
Ácido Zoledrônico no tratamento da
Osteoporose
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Sistema Unimed
I – Elaboração Final: 03/08/2007
II – Autores: Dr Alexandre Pagnoncelli∗, Dr Carlos Augusto Cardim de Oliveira*,
Dra Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dra Izabel Cristina Alves Mendonça*, Dr
Jurimar Alonso*, Dr Luiz Henrique P. Furlan*, Dra Silvana M Bruschi Kelles*, Dr
Valfredo da Mota Menezes*.
Declaração de isenção de conflito de Interesses
Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências
declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou
empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria
farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara
Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema
Unimed.
III – Previsão de Revisão: ___ / ___ / _____
IV – Tema: Tratamento da osteoporose
V
–
Especialidade
Envolvida:
Endocrinologia,
Reumatologia,
Geriatria,
Ginecologia e Ortopedia.
VI – Questão Clínica: Em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, o
tratamento com ácido zoledrônico aumenta a densidade óssea, diminuindo a
incidência de fraturas ósseas? Aumenta a aderência ao tratamento?
VII – Enfoque: Terapêutica
* Membro da CTNMBE
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VIII – Introdução: A partir da quarta e quinta décadas, relacionado principalmente
com a diminuição dos estrógenos e facilitados pela diminuição da atividade física,
deficiência em vitamina D e hiper paratireoidismo secundário, ocorre aumento da
atividade osteoclástica (reabsorção) e diminuição da atividade osteoblástica
(formação) resultando em redução da massa óssea. Essa redução provoca
alterações da micro-arquitetura do osso levando ao enfraquecimento e facilitando
o surgimento de fraturas. Isto é a osteoporose. Na maioria das vezes só é
descoberta devido a fraturas (vértebras, bacia, etc.) causadas por pequeno trauma.
A recomendação terapêutica em mulheres na pós-menopausa é feita para
aquelas que apresentam:
a) fratura de vértebra devido à diminuição da densidade óssea;
b) densidade óssea consistente com osteoporose, com T-score de -2,5 ou
menor ou
c) densidade com T-score entre -2,0 a -2,5 com pelo menos um dos
seguintes fatores: baixo índice de massa corpórea, história de fratura por
fragilidade óssea desde o inicio da menopausa e história de fratura de bacia em
um dos pais.
Muitos são os fármacos usados no tratamento da osteoporose ou de seus
sintomas, mas, atualmente, as drogas consideradas de primeira linha são os
bifosfonatos. Essas drogas surgiram como uma opção terapêutica para prevenção
de complicações ósseas devido a metástases de variados tumores e, nos últimos
anos, começam também a ser usados no tratamento de alterações ósseas devido
a osteoporose. O bifosfonato liga-se ao tecido ósseo, principalmente nos locais de
maior metabolismo, e inibe a atividade e a sobrevida do osteoclasto,
inibindo,diminuindo, dessa maneira, a reabsorção óssea1. Dentre esses, os mais
usados, inclui são o Alendronato com posologia em dose diária de10 mg ou dose
semanal de 70 mg e o Risedronato em dose diária de 5 mg ou dose semanal de
35 mg2,3.
Porém, um dos grandes problemas da terapêutica medicamentosa na
osteoporose é a falta de aderência ao tratamento, devido, principalmente, ao alto
custo da medicação, efeitos adversos e multidrogas. Pacientes pouco aderentes à
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medicação apresentam pouca melhora na densidade óssea, assim como maior
número de fraturas quando comparados com aqueles que são aderentes4,5. Por
esses motivos, novas formulações terapêuticas buscam aumentar a aderência ao
facilitar a posologia ou a via de administração. Dentre essas novas formulações
estão: 1. Denosumab, um anticorpo monoclonal, que inibe a ação do
RANKL(Ativador do receptor do fator nuclear KappaB ligand). Esse receptor é
fundamental para a diferenciação, a ativação e a sobrevida do osteoclasto. Ensaio
clínico em desenvolvimento vem demonstrando que, com apenas duas injeções
sub-cutâneas por ano,de 6 em 6 meses, ocorreram aumento na densidade
óssea6 2. Os bifosfonatos, Ibandronato oral, em dose única mensal 7, o
Ibandronato intra venoso, com injeção de 3/3 meses 8 e o Ácido zoledrônico, um
bifosfonato injetável em uma dose única anual 9. Todos esses ensaios procuram
demonstrar, não apenas melhora na densidade óssea, mas também maior
aderência à medicação.
IX – Metodologia:
•
Fonte de dados: PubMed, Cochrane library, CADTH, Busca manual de
referências.
•
Palavras-chaves: zoledronic acid and randomized, osteoporosis, #1 AND
#2, zoledronic acid AND systematic review.
•
Desenhos dos estudos buscados: Ensaio clínico randomizado e/ou
Revisão sistemática.
•
Período pesquisado: 7 anos.
•
População incluída e excluída: Mulheres pós-menopáusicas com
osteoporose, isto é, com densidade óssea de -2,5 ou menos ou, ainda, com
densidade óssea menor que -2 e com história de fratura óssea por
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fragilidade óssea desde o início da menopausa ou história de fratura de
bacia em um dos pais.
•
Resultados da busca bibliográfica: Revisão Sistemática e/ou ensaio
clínico randomizado, duplo cego, avaliando o uso do ácido zoledrônico no
tratamento da osteoporose, comparando-o com qualquer outra medicação
ou com placebo.
O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às
informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a
avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente.
Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for
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Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001
Grau de
Nível de
Tratamento/
Recomendação
Evidência
Prevenção – Etiologia
Diagnóstico
Revisão Sistemática (com
1A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
homogeneidade)
de Ensaios Clínicos Controlados e
de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério
Randomizados
Diagnóstico de estudos nível 1B, em
diferentes centros clínicos
A
1B
1C
2A
Ensaio Clínico Controlado e Randomizado
com Intervalo de Confiança Estreito
Coorte validada, com bom padrão de
referência Critério Diagnóstico testado
em um único centro clínico
Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou
Sensibilidade e Especificidade
nada”
próximas de 100%
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Estudos de Coorte
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 2
Coorte Exploratória com bom padrão de
B
2B
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico
Randomizado de Menor Qualidade)
Referência Critério Diagnóstico
derivado ou validado em amostras
fragmentadas
ou banco de dados
Observação de Resultados Terapêuticos
2C
(outcomes research)
Estudo Ecológico
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Revisão Sistemática (com homogeneidade)
3A
de Estudos Caso-Controle
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 3B
Seleção não consecutiva de casos, ou
3B
Estudo Caso-Controle
padrão de referência aplicado de forma
pouco consistente
C
D
4
Relato de Casos (incluindo Coorte ou
Estudo caso-controle; ou padrão de
Caso-Controle de menor qualidade)
referência pobre ou não independente
Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo
5
fisiológico ou estudo com animais)
X – Principais estudos encontrados:
a) Reid IR, Brown JP, Burckhardt PB, Horowitz Z, Richardson P et al.
Intravenous Zoledronic acid in posmenopausal women with low bone mineral
density. N Engl J Med
2002;346(9):653-61
b) Black DM; Delmas PD.; Eastell R; Reid IR; Boonen S; et al. Once-Yearly
Zoledronic Acid for Treatment of Posmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med
2007;356(18):1809-22
c) McClung R; Recker R; Miller P; Fiske D; Minkoff J; et al. Intravenous
zoledronic acid
5mg in the treatment of posmenopausal women with low bone
density previously treated with alendronate. Bone 2007;41:122-28
d) Devogelaer JP, Brown JP, Burckhardt P, Meunier JP, Goemaere S et al.
Zoledronic acid efficcy and safety over five years in posmenopausal osteoporosis.
Osteoporos Int 2007 may22[epub ahead of print] Abstract
Estudos não incluídos:
1. Reid IR, Brown JP, Burckhardt PB, Horowitz Z, Richardson P et al.
Intravenous Zoledronic acid in posmenopausal women with low bone mineral
density. N Engl J Med
2002;346(9):653-61
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2. McClung M; Recker R; Miller P; Fiske D; Minkoff J; et al. Intravenous
zoledronic acid 5mg in the treatment of posmenopausal women with low bone
density previously treated with alendronate. Bone 2007;41:122-28
3. Devogelaer JP, Brown JP, Burckhardt P, Meunier JP, Goemaere S, et al.
Zoledronic acid efficcy and safety over five years in posmenopausal osteoporosis.
Osteoporos Int 2007 may22[epub ahead of print] Abstract
Estudo Incluído:
Black Deninis M; Delmas Pierre D.; Eastell Richard; Reid Ian R; boonen
Steven; et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Posmenopausal
Osteoporosis. N Engl J Med 2007;356(18):1809-22
Com o objetivo de avaliar se uma infusão anual de 5mg de ácido
zoledrônico reduz o risco de fratura vertebral, fratura de bacia e outros tipos de
fraturas, esse ensaio clínico, randomizado, duplo cego, usando o placebo como
controle, incluiu 7765 mulheres com idade entre 65 e 89 anos com osteoporose
comprovada pela densidade óssea do colo do fêmur de T score de -2,5 ou menor,
com ou sem evidências de fratura vertebral, ou T score de -1,5 ou menor com
evidências radiológicas de, no mínimo, duas fraturas vertebrais médias ou uma
fratura moderada. As pacientes foram estratificadas em dois grupos, um grupo no
qual era permitido o uso de alguma medicação para osteoporose tais como:
”raloxifeno, calcitonina, tibolona, tamoxifen, dehidro-epiandrosterona, iprivalone,
medroxiprogesterona e terapia hormonal” (estrato 2) e outro no qual nenhuma
medicação era permitida, além da do estudo (estrato 1). Foram excluídas as
mulheres que previamente usaram hormônios de paratireoide, esteróides
anabolizantes, hormônio de crescimento, corticóide injetável ou estrôncio renalate;
mulheres com calcemia acima de 2,75 mmol/l ou abaixo de 2,00mmol/l, assim
como aquelas com clearence de creatinina menor que 30,0 ml/min.
O principal desfecho analisado foi nova fratura vertebral (estrato 1) e fratura
de bacia em ambos os estratos. Desfechos secundários incluíam: alguma fratura
não vertebral, ou alguma fratura clínica ou fratura vertebral clínica (sintomática);
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mudança na densidade óssea da bacia, colo do fêmur e espinha lombar, assim
como modificações nos marcadores sorológicos de reabsorção óssea e efeitos
adversos.
A amostra tinha poder de 90% para detectar uma redução de 50% de
fratura vertebral no grupo do ácido e toda análise foi realizada por “Intenção de
tratar” (ITT), porém analisando apenas as fraturas vertebrais nas mulheres que
não usaram qualquer outro tratamento no início do estudo (estrato 1)
Os grupos receberam três infusões intravenosas, durante 15 minutos, de
5mg de ácido Zoledrônico (n=3889) ou placebo (n=3876) anualmente: no início do
estudo, aos 12 meses e aos 24 meses e foram acompanhadas durante 36 meses.
Após três anos, a incidência de fraturas vertebrais no grupo placebo foi de
10,9%, enquanto no grupo do ácido foi de apenas 3,3% (RR de 0,30; 95% CI, 0,24
a 0,38). No grupo do ácido ocorreu também redução (1,4%) na incidência de
fratura de bacia quando comparado com o grupo placebo (2,5%). Fraturas não
vertebrais (25%), qualquer fratura clínica (33%) e fratura vertebral clínica (77%),
todas foram reduzidas no grupo do ácido quando comparado ao placebo. O grupo
do ácido apresentou também significativo aumento na densidade óssea da bacia
(6%), coluna lombar (6,7%) e colo do fêmur (5,1%) em comparação ao placebo.
Eventos adversos ocorreram em maior proporção no grupo do ácido (95,5% vs.
93,9%), entre eles: aumento da creatinina (1,2% vs.0,4%), arritmia (6,9% vs.
5,3%) e, nas arritmias, fibrilação atrial (1,3% vs. 0,5%). No grupo do ácido
zoledrônico ocorreram também aumento da incidência de febre, mialgia, sintomas
gripais, cefaléia e artralgia. Uma paciente em cada grupo desenvolveu necrose de
mandíbula.
Comentário: Esse estudo, financiado pelo fabricante, comprovou sua
hipótese de que uma única dose anual de 5mg intravenosa de ácido zoledrônico
diminui a incidência de fraturas em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose,
aumenta a densidade óssea e diminui os níveis sorológicos de marcadores de
reabsorção óssea. Demonstrou, também, que o uso do ácido está associado com
aumento na incidência de fibrilação atrial, aumento da creatinina no soro,
hipocalcemia, assim como de sintomas gerais como febre, mialgia, artralgia etc.
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XI – Discussão: O estudo de Black DM et al comprova que o ácido
zoledrônico em dose única anual melhora os parâmetros ósseos relacionados com
a osteoporose em mulheres pós-menopáusicas, mas, como todos os outros
estudos, não incluídos ou referidos, utiliza o placebo como comparação, perdendo
uma ótima oportunidade de fazer a comparação com outras drogas que também já
comprovaram ação benéfica sobre esses mesmos parâmetros ósseos2,3,6,7,8,
permanecendo a dúvida sobre qual delas é a melhor e dessas qual a mais efetiva.
Por outro lado, uma das propostas, não explicitadas como desfecho, era a de
analisar a aderência do uso anual ao ácido, porém, também nesse aspecto, sem
uma comparação com outras drogas com posologias facilitadoras por intervalos
maiores, como semanal (alendronato e risedronato), mensal (Ibandronato oral) ou
trimestral (Ibandronato intravenoso), ou o bianual (Denosumabe sub cutâneo),
ainda não aprovado, mas em fase final de estudos, permanecendo ainda a dúvida
sobre a diferença, ou não, de aderência por qualquer delas.
Outro aspecto que pode influenciar na aderência é o fato de o uso do ácido
ser feito por infusão intravenosa com duração de cerca de 15 minutos,
necessitando suporte hospitalar, enquanto tanto no Ibandronato intravenoso
quanto no Denosumabe sub-cutâneo a injeção não demora 30 segundos e, ambos,
sem as complicações imediatas que ocorrem com o ácido tais com febre, artralgia
etc. Além disso também, todo o suporte hospitalar necessário para o
acompanhamento dos pacientes em relação à possibilidade de aumento da
creatinina e/ou necrose tubular 10, assim como de possível hipocalcemia9,11
poderão diminuir a aderência a essa droga ao aumentar seu custo.
Outra complicação grave relatada com o uso, não só do ácido zoledrônico,
mas com os bifosfonatos, é a necrose de mandíbula, que ocorre principalmente
em pacientes que usam o bifosfonatos em tratamento de câncer com repercussão
óssea 12,13.
XII – Conclusões da Revisão:
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•
O ácido zoledrônico, em dose única anual de 5mg, diminui a incidência
de fraturas e aumenta a densidade óssea em mulheres pósmenopáusicas com osteoporose, quando comparado com placebo.
•
Complicações, tais como: fibrilação atrial, necrose tubular e necrose de
mandíbula, causam preocupação e podem aumentar o custo da
medicação.
•
Embora uma única infusão anual seja uma ótima opção para a
aderência ao tratamento, alguns estudos mostraram que outras opções
existentes apresentam, provavelmente, os mesmos efeitos benéficos
sobre o metabolismo ósseo e, possivelmente também, boa aderência ao
tratamento, aspectos sobre os quais só saberemos quando forem
realizados os necessários ensaios clínicos comparando as diferentes
drogas e as diferentes posologias.
XIV – Recomendação final:
Considerando a existência no mercado de drogas com efeitos similares às do
ácido zoledrônico e com posologias e intervalos de medicação facilitadores de
aderência e, por considerar que a utilização dessa nova medicação será feita
principalmente em pacientes idosas e, considerando ainda os aspectos relativos
aos seus efeitos adversos, concernentes ao sistema renal e cardíaco, a
Consultoria de Medicina Baseada em Evidências, embora reconheça os aspectos
promissores do novo medicamento, recomenda a sua não incorporação até que
novos estudos sejam divulgados garantindo a sua segurança.
XV – Bibliografia:
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14. ls of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence-Based
Medicine. Disponível em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html
Contatos com:
Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências
Viviam Siqueira Goor
Fone: (11) 3265-9794
e-mail: [email protected]
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