Osteoporose Saiba mais

Nº46
A osteoporose é a mais prevalente
doença metabólica do osso entre os
países desenvolvidos e é definida
como patologia esquelética
sistêmica, caracterizada por baixa
massa e deterioração da
microarquitetura do tecido ósseo,
conduzindo ao aumento na
fragilidade óssea e suscetibilidade a
fraturas não traumáticas. Em
consequência de ser uma patologia
silenciosa, que pode progredir sem
detecção, por décadas, é
considerada um dos principais e
crescentes problemas de saúde em
todo o mundo, afetando milhões de
pessoas e atingindo a qualidade de
vida de idosos.
Entende-se por massa óssea, a
diferença entre a quantidade máxima
de densidade mineral adquirida
durante o crescimento, ou seja, até o
fim da puberdade quando se observa
o pico de massa óssea e a perda
verificada durante a senilidade. O
osso é um tecido altamente ativo
metabolicamente, em que os
processos osteoblásticos (formação
óssea) e osteoclásticos (reabsorção
óssea) são contínuos ao longo da
vida. A ação conjunta de osteoblastos
e osteoclastos no processo de
remodelação asseguram a
manutenção da estrutura óssea
normal; em contraposição, a perda de
homeostase óssea pode resultar em
uma diminuição da massa óssea,
levando à osteoporose ou a um
defeito na mineralização do osso.
A osteoporose afeta principalmente
mulheres pós-menopáusicas, mas
também homens, sendo que a
incidência no sexo masculino tem
aumentado, mostrando a
necessidade da inclusão dos homens
nos programas de prevenção. A
fratura é o seu efeito clínico mais
importante; a incidência aumenta
com a idade e é maior em brancos do
que em negros. As fraturas
osteoporóticas podem afetar
qualquer ponto do esqueleto, exceto o
crânio. Mais comumente, ocorrem na
porção distal do antebraço, coluna
vertebral lombar e torácica e porção
proximal do fêmur. Enquanto fraturas
de quadril e rádio constantemente
chegam à atenção clínica, fraturas
vertebrais têm apresentação clínica
variável, pois a maioria delas é
assintomática. As fraturas de quadril
contraem os maiores custos diretos
para os serviços de saúde e
principalmente, ocorrem em idosos,
provocando substancial morbidade e
mortalidade. Por outro lado, as
fraturas osteoporóticas de vértebra e
antebraço são de significância
econômica menor, mas também
provocam importante morbidade. A
qualidade de vida começa a ser
prejudicada progressivamente com o
aumento do número e gravidade das
fraturas vertebrais. Além disso, o risco
futuro de fraturas é grandemente
aumentado em pacientes com uma ou
mais fraturas vertebrais.
Com o acúmulo de conhecimentos
adquiridos sobre a patogênese da
osteoporose, dois processos
parecem ser os principais
determinantes dessa doença, ou seja,
a aquisição de massa óssea durante
adolescência e a perda óssea após a
sexta década de vida. Ambos os
processos são geneticamente
controlados, mas fatores ambientais,
tais como a dieta e o estilo de vida
interagem com os genéticos durante o
tempo todo, podendo interferir
inclusive na penetrância do gene, ou
seja, na sua capacidade de provocar
a consequência deletéria, por
exemplo. A genética interfere na
modulação da densidade, do
tamanho e da forma do osso,
podendo estar associada a até 70%
da variação individual na densidade
mineral óssea, principal determinante
do risco da fratura. A maior parte dos
genes, atuantes nesse processo e
identificados até o momento,
apresenta caráter polimórfico. Definese polimorfismo genético como um
traço mendeliano que existe numa
população e é determinante por no
mínimo dois fenótipos, nenhum dos
quais ocorrendo em frequência
menor que 1%. Durante décadas, as
proteínas foram o principal objeto de
estudos dos polimorfismos genéticos.
Todavia, com o advento das técnicas
de genética molecular,
principalmente a reação em cadeia da
polimerase (PCR) e o
sequenciamento, o DNA tornou-se o
principal alvo para estudos de
polimorfismos genéticos.
Quase a totalidade (90%) da matriz
óssea consiste de colágeno do tipo 1,
que provê tanto a mineralização como
a força de tensão que dá elasticidade
ao osso. O colágeno tipo 1 é a
proteína mais abundante do tecido
conectivo, além de essencial para as
funções normais do osso e vasos
sanguíneos. Essas propriedades dos
produtos dos genes COL1A1 e
COL1A2 os tornam candidatos de
destaque, uma vez que os
polimorfismos nesses genes
parecem causar variação normal na
densidade mineral óssea (DMO) e a
resistência óssea.
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A fragilidade esquelética é amplamente determinada pela massa óssea e microestrutura do osso, sendo o pico de massa
óssea o maior fator quantificador de risco à fratura. Variações alélicas no gene receptor da vitamina D (VDR) têm sido
relatadas, em muitos estudos, como responsáveis pela alteração da homeostase de cálcio, com efeitos subsequentes
sobre o tamanho e a densidade óssea e consequentemente, maior prevalência e incidência de fraturas e perda de massa
óssea.
A falta ou o decréscimo de hormônios sexuais têm sido referidos como críticos no processo de osteoporose, uma vez que
eles participam da aquisição e manutenção do pico de massa óssea, tanto em homens como mulheres. Nas mulheres,
isso pode ocorrer devido à menopausa natural ou decorrente da retirada dos ovários, de forma precoce. Por outro lado, os
homens também perdem osso com o avanço da idade, por causa da redução na produção dos hormônios. Nessa relação,
os osteoclastos causam mais perda óssea do que os osteoblastos podem reconstituir, causando a redução do balanço
normal e reparo da remodelação óssea.
A presença de variantes polimórficas no gene do receptor de 1 estrógeno (ER1) tem sido bastante analisada com relação
ao seu papel na densidade mineral óssea (DMO), perda óssea e fraturas nas mulheres. Além disso, o declínio dos níveis
de estradiol após a menopausa conduz ao aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a interleucina 6
(IL-6), cujos níveis circulantes estão correlacionados à extensão de perda óssea. Polimorfismos funcionais nesse gene
parecem associados com os níveis de proteína C reativa e marcadores de reabsorção óssea em mulheres após a
menopausa.
Nos Estados Unidos, tem sido estimado que, pelo menos 90% de todas as fraturas de quadril e coluna entre mulheres
brancas idosas acrescidas de mais de 70% daquelas entre homens brancos idosos podem ser atribuídas à osteoporose.
De importância notória, os custos relacionados às fraturas de quadril podem dobrar nos próximos 20 anos, devido ao
aumento da expectativa de vida da população.
A prevenção e o tratamento da osteoporose são de grande importância para as organizações de saúde em todos os
países, pois metade de todos os pacientes acometidos de fraturas dificilmente retorna às condições de vida anteriores.
Como agravante, existe um aumento do índice de mortalidade dentro do primeiro ano da fratura, com implicações
significativas nos orçamentos de todas as nações. As abordagens amplas em estudos genéticos tendem a favorecer a
identificação dos alelos de risco para várias doenças complexas. Desse modo, a busca por esses marcadores pode ser o
melhor caminho a seguir na prevenção e melhor entendimento da etiopatogênese da osteoporose.
Outra contribuição da genética refere-se à farmacogenética de medicamentos empregados no tratamento da
osteoporose. O conceito de farmacogenética baseia-se na resposta diferencial à terapia farmacológica, em parte devida
à variação genética, que é comum e está representada pelos polimorfismos, responsáveis por entre 25% e 95% da
variação interindividual na resposta a drogas e consequente alteração da atividade enzimática, estabilidade proteica ou
afinidade de ligação a sítios específicos. A farmacogenômica é um termo mais geral e refere-se à interação entre a droga
e qualquer gene ou múltiplos sítios ao longo do genoma.
A variabilidade genética interindividual na resposta às drogas é um dos mais sérios problemas enfrentados na clínica
médica e influi na absorção, disponibilidade, metabolismo e excreção dos medicamentos. Desse modo, os testes de perfil
de risco para reações adversas demonstram ser um dos pilares na prática da medicina do novo milênio, com profundo
impacto na clínica laboratorial e na melhoria de vida do paciente. Há que se considerar, no entanto, que apesar dos
fatores genéticos parecerem preponderantes na eficácia e toxicidade do fármaco em uso, outros fatores contribuem para
a diversidade de resposta, como a idade, etnia, gênero, peso corpóreo, estado nutricional, função hepática e renal,
infecções, interações medicamentosas, doenças concomitantes, consumo de cigarro e álcool e fatores genéticos.
A maioria dos estudos publicados sobre farmacogenética da resposta aos bisfosfonatos tem se centrado em genes
candidatos relacionados com a DMO, remodelação óssea e risco de fraturas osteoporóticas, entre eles o gene receptor
da vitamina D (VDR), o gene do colágeno tipo 1 (COL1A1) e gene do receptor da lipoproteína de baixa densidade (LRP5).
Variação polimórfica no gene VDR parece contribuir na resposta individual ao etidronato e alendronato, em mulheres
caucasóides pós-menopáusicas. Do mesmo modo, polimorfismos no gene do COL1A1 demonstram interferir na
resposta ao tratamento. Variações no LRP5 também foram avaliadas quanto à sua influência na resposta ao alendronato
e risedronato, respectivamente, no entanto, não foi encontrada associação.
O estabelecimento da correlação entre a resposta aos fármacos e o perfil genético do paciente possibilita melhor
condução clínica, pela possibilidade de seleção do medicamento e suas dosagens, com base na capacidade herdada de
cada paciente em metabolizá-los, eliminá-los e, consequentemente responder ao tratamento preconizado.
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Agradecimento especial à mestre em Genética, Giullianna Tayar, cuja dissertação de mestrado “Envolvimento da
Genética na Osteoporose”, defendida no programa de pós-graduação em Genética, da Universidade Estadual Paulista
(UNESP), em 2005, forneceu informações significativas para este texto.
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Autor: Profª Drª Nívea D. Tedeschi Conforti - Editoração: Natasha Vilhena - Produção: Aldeia Brasil
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