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Interbio v.8 n.1 2014 - ISSN 1981-3775
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DE COMPRIMIDOS DE HIDROCLOROTIAZIDA:
MEDICAMENTOS DE REFERENCIA, GENÉRICO E SIMILAR COMERCIALIZADOS
NA CIDADE DE DOURADOS - MS.
EVALUATION OF QUALITY OF HYDROCHLOROTHIAZIDE TABLETS: DRUG
REFERENCE, GENERIC AND SIMILAR MARKETED IN THE CITY OF DOURADOS
– MS.
MESSA, Rodrigo Viana1; FARINELLI, Brunna Charlla Feitosa2; MENEGATI,Célia de
Fátima Menegati2
Resumo
A hipertensão arterial é uma das doenças que mais acometem a população brasileira, um estudo divulgado pela
Sociedade Brasileira de Hipertenção (BRASIL, 2011) estima que no Brasil existam de 20 a 25 milhões de
pessoas com hipertensão. A terapia medicamentosa com anti-hipertensivos é fundamental para o tratamento dos
pacientes, sendo assim a qualidade dos medicamentos empregados é de extrema importância para o sucesso do
tratamento. O presente trabalho tem como objetivo avaliar a qualidade de comprimidos do anti-hipertensivo e
diurético hidroclorotiazida de três laboratórios, através da análise das características físicas de peso médio,
dureza, friabilidade e desintegração. As amostras foram designadas como: A (medicamento de referência), B
(medicamento genérico) e C (medicamento similar). Os resultados obtidos indicaram que as amostras A e B
(Referência e Genérico) foram aprovadas nos ensaios realizados, estando de acordo com as especificações da
Farmacopéia Brasileira, por outro lado a amostra C (Similar), foi aprovada nos ensaios de peso médio, dureza e
friabilidade, no entanto foi reprovada no teste de desintegração, que afeta diretamente a absorção, a
biodisponibilidade e a ação terapêutica do fármaco. Pode-se concluir que, apesar dos altos padrões de qualidade
exigidos, trabalhos que avaliem a qualidade de medicamentos no Brasil são de extrema importância
farmacológica e terapêutica.
Palavras-chave: Hipertensão, Hidroclorotiazida, Comprimidos, Controle de qualidade.
Abstract
Hypertension is one of the diseases that most affect the population, a study released by the Brazilian Hipertenção
(BRAZIL, 2011) estimates that in Brazil there are 20 to 25 corns of people with hypertension, and drug therapy
with antihypertensive drugs is critical for the treatment of patients, so the quality of medicines used in the
treatment, it is extremely important for successful treatment, so this work aims at assessing the quality of pills
antihypertensive and diuretic hydrochlorothiazide three laboratories, the beams of the analysis of the physical
characteristics of average weight, hardness, friability and disintegration. The samples were designated as A (drug
references), B (generic) and C (similar drug). With these results we can see that the samples A and B (Generic
and reference) were approved in the tests, which is in accordance with the specifications of the Brazilian
Pharmacopoeia, on the other hand the sample C (Similar), met the test weight, hardness and friability,
disintegration test in reproving that directly affects the absorption, bioavailability and therapeutic action of the
drug, concluding that despite the high quality standards required, studies assessing the quality of medicines in
Brazil is of utmost importance.
Keywords: Hypertension, Hydrochlorothiazide, Tablets, Quality control
1
Discente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS.
[email protected]
2
Docente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS.
[email protected]; [email protected]
MESSA, Rodrigo Viana; FARINELLI, Brunna Charlla Feitosa; MENEGATI,Célia de Fátima Menegati
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Introdução
A hidroclorotiazida é um fármaco da
classe dos tiazidicos, eficaz por via oral,
sendo
bem
absorvida
pelo
trato
gastrintestinal e eliminada pela urina,
principalmente por secreção tubular, agindo
diretamente sobre o mecanismo de
reabsorção de eletrólitos no túbulo
contornado distal, aumentando a excreção
de sódio, cloreto, potássio e água. A
hidroclorotiazida é usada em edemas e no
tratamento da hipertensão arterial isolada ou
em conjunto com outros fármacos (RANG
et al.,2003).
Figura - 1: Estrutura química da hidroclorotiazida
No
mercado
Brasileiro
a
hidroclorotiazida é comercializada na forma
de comprimidos, nas concentrações de 25 e
50 mg, e 12,5mg em associações, O
Clorana®
(Sanofi-Aventis)
é
o
medicamento
inovador,
sendo
que
encontram disponíveis diversos produtos
Genéricos e Similares.
Segundo Storpirtis et al., (2004) o
medicamento inovador é aquele cuja
eficácia e segurança foram determinadas por
meio de ensaios clínicos durante o
desenvolvimento do produto, após a
expiração da patente passa também a ser
considerado medicamento de referência.
Os medicamentos Genéricos foram
introduzidos no Brasil através da Lei n°
9.787, de 10 de fevereiro de 1999, e é
definido como sendo similar a um produto
de referência ou inovador, que pretende ser
intercambiável com esse, tem sua eficácia,
segurança e qualidade estabelecida pela
bioequivalência que compara a biodisponibildade
do
medicamento
de
referência e do genérico (Brasil, 1999).
De acordo com a RDC n°17, de 02
de março de 2007 (BRASIL, 2007), o
medicamento similar é aquele que contém o
mesmo princípio ativo, a mesma
concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação
terapêutica, e é equivalente ao medicamento
de referência, podendo diferir o excipiente e
veículo, identificado por nome comercial, e
não intercambiável com o medicamento de
referência.
Com a diversidade de produtos
oferecidos no mercado nacional, a qualidade
é muito discutida e tema de estudos. Em
vários estudos publicados têm sido relatado
problemas relacionados à qualidade de
medicamentos, especialmente quanto aos
ensaios
de
desintegração,
dureza,
friabilidade e peso médio, que podem
comprometer a eficácia terapêutica do
medicamento. Entre os trabalhos realizados
podem ser citados, a avaliação de
comprimidos
de
ácido
ascórbico
comercializados nas farmácias de Timóteo –
MG (DE LIMA et al., 2011), bem como a
avaliação da qualidade de comprimidos de
propranolol e enalapril distribuídos no
sistema público de saúde de uma cidade do
sul do Brasil (BIANCHIN et al., 2012).
Segundo Ansel et al., (2000) muitos
fatores podem comprometer a qualidade dos
medicamentos como a utilização de matériaprima e material de embalagem de qualidade
duvidosa, adoção de processos de fabricação
inadequados, e fatores que podem afetar a
sua estabilidade (temperatura, armazenamento e transporte).
Diante dos fatos é muito importante
avaliar a qualidade dos medicamentos
fabricados por laboratórios farmacêuticos no
Brasil, uma vez que estes produtos
encontram-se disponíveis à população em
farmácias e drogarias. O objetivo do
presente trabalho é avaliar, a qualidade de
comprimidos de hidroclorotiazida, provenientes de três laboratórios, (medicamento
de referência, genérico e similar) através dos
testes de peso médio, dureza, friabilidade e
tempo de desintegração.
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Material e Métodos
Para a realização deste trabalho
foram utilizados comprimidos de 25mg de
hidroclorotiazida, provenientes de três
laboratórios, obtidos em uma Drogaria da
cidade de Dourados - MS. De cada
laboratório
foram
adquiridos
60
comprimidos de um mesmo lote de
fabricação. As amostras foram identificadas
como: A (referencia), B (Genérico) e C
(Similar). Os testes foram realizados no
laboratório de tecnologia farmacêutica e no
laboratório de controle de qualidade da
farmácia escola do Centro Universitário da
Grande Dourados (UNIGRAN).
As
amostras, de cada laboratório, foram
submetidos aos seguintes testes:
Peso Médio
A Farmacopéia Brasileira relata que
o ensaio realizado para estabelecer o peso
médio, consiste em pesar individualmente,
20 comprimidos, em balança analítica, e
dividir o peso total pela quantidade de
unidades pesadas, obtendo o peso médio.
Para estar dentro dos parâmetros aceitáveis
o peso médio não pode ter mais que duas
unidades fora dos limites especificados e
nenhuma poderá estar acima ou abaixo da
porcentagem indicada, para comprimidos de
80mg ou menos a variação aceitável é de ±
10,0%. A análise foi realizada de acordo
com a descrição da Farmacopéia Brasileira
(F. Bras. 5ª ed., 2010).
Dureza
O teste de dureza se aplica,
principalmente,
a
comprimidos
não
revestidos, permitindo determinar a
resistência do comprimido ao esmagamento
ou a ruptura sob pressão radial, através de
um aparelho denominado durômetro. A
análise foi realizada conforme descrita na
Farmacopéia Brasileira (2010), onde 10
comprimidos,
foram
submetidos,
individualmente, à ação de um aparelho que
media a força, aplicada diametralmente,
necessária para esmagá-lo. O resultado foi
expresso como a média dos valores obtidos
nas determinações. Este teste, de acordo
com a especificação supracitada, é somente
informativo. A dureza foi determinada
utilizando um durômetro da marca NOVA
ÉTICA, modelo 298DGP.
Friabilidade
A friabilidade é realizada no
Friabilômetro, aparelho que consiste em um
cilindro rotativo, que gira em torno de seu
eixo a uma velocidade de 25 rotações por
minuto. O teste determina a resistência dos
comprimidos à abrasão, quando submetidos
à ação mecânica e se aplica, unicamente, a
comprimidos não revestidos.
O teste consistiu em pesar, com
exatidão, um número determinado de
comprimidos, submetê-los à ação do
aparelho e retirá-los depois de efetuadas 100
rotações. Para comprimidos com peso médio
igual ou inferior a 0,65g, utilizar 20
comprimidos. Para comprimidos com peso
médio superior a 0,65g, utilizar 10
comprimidos. Os comprimidos foram
pesados e introduzidos no aparelho.
Ajustou-se a velocidade para 25 rotações
por minuto e o tempo do aparelho para 4
minutos. Decorrido o prazo, removeu-se
qualquer resíduo de pó da superfície dos
comprimidos e pesou-se novamente. De
acordo com a Farmacopéia Brasileira.
(2010),
nenhum
comprimido
pode
apresentar-se, ao final do teste, quebrado,
lascado, rachado ou partido. São
considerados aceitáveis os comprimidos
com perda igual ou superior a 1,5% do seu
peso. Se o resultado for duvidoso ou se a
perda for superior ao limite especificado,
repetir o teste por mais duas vezes,
considerando-se, na avaliação, o resultado
médio das três determinações. A friabilidade
foi realizada com um friabilômetro NOVA
ÉTICA, modelo 300.
Desintegração
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O teste de desintegração tem o
objetivo de submeter seis comprimidos a
condições
similares
encontradas
no
organismo humano. Realizado através do
aparelho desintegrador, que consiste de
sistema de cestas e tubos, recipiente
apropriado para o liquido de imersão (água
destilada) e de termostatos para manter o
líquido a 37°C. As amostras foram inseridas
e submetidas a um sistema em movimento,
ascendente e descendente, pretendendo
produzir os mesmos efeitos sofridos pelo
comprimido após ser ingerido e no trajeto
boca, estômago e intestino. O limite de
tempo ideal para a desintegração é de 30
minutos (F. Bras. 5ª ed., 2010). O teste de
desintegração foi realizado em um
desintegrador
301AC.
NOVA
ÉTICA,
modelo
Resultados e discussão
Na tabela 1 estão dispostos os
resultados obtidos nos ensaios de peso
médio, dureza e friabilidade, das amostras
analisadas.
No ensaio de desintegração as
amostras A e B, se desintegraram dentro do
tempo limite de 30 minutos estabelecido
pela Farmacopéia Brasileira (2010). Por
outro lado a amostra C foi reprovada, pois
uma das seis unidades analisadas não se
desintegrou no limite de tempo estabelecido.
Tabela 1 – Resultados obtidos nos ensaios de: peso médio, dureza, friabilidade.
A
B
C
Amostras
Peso médio (g)
0,110
0,109
0,108
DP
0,00259
0,00466
0,00502
2,35
4,27
4,65
CV
Dureza média (N)
30,66
51,77
62,61
DP
0,968
18,91
16,51
3,15
36,52
26,37
CV
Friabilidade (Perda de peso -%) 0,45
0,85
0,90
DP: desvio padrão, CV: coeficiente de variação (%)
O peso médio permite verificar se a
dose terapêutica do comprimido está correta,
pesos em desacordo com as especificações
são perigosos, pois podem gerar uma menor
dosagem: e com isso o comprimido não
produz a ação terapêutica esperada; ou uma
maior dosagem: o medicamento pode
apresentar efeitos colaterais, super-dosagem
(LACHMAN et al., 2001). De acordo com a
Farmacopéia Brasileira (2010) o limite de
variação
de
peso
permitido
para
comprimidos de até 80 mg é de ± 10,0%.
Todos os resultados encontrados estão de
acordo com a Farmacopéia Brasileira. O que
demonstra que o processo de fabricação, no
quesito peso médio encontra-se adequado
sugerindo que houve correto preenchimento
da matriz e regulagem dos punções superior
e inferior (MOISÉS, 2006).
A dureza é uma característica física
muito importante para comprimidos, pois
garante a integridade desta forma
farmacêutica, permitindo que ele suporte os
choques mecânicos nos processos de
revestimento, drageamento, embalagem e
transporte. Sua determinação é muito
importante, pois está relacionada com a
desintegração e consequentemente com a
dissolução do princípio ativo (FERRAZ et
al., 1998).
De acordo com a Farmacopéia
Brasileira (2010), o resultado da dureza é
expresso como a média dos valores obtidos
nas determinações. Como se pode observar
na Tabela 1, as amostras B e C apresentaram
valores elevados em relação ao coeficiente
de variação, indicando a ocorrência de
descalibração da força exercida pelas
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punções da máquina compressora, por isso
julga-se necessário a exigência de
programas de calibração e validação
periódicos destes equipamentos (BRASIL,
2003). Ainda assim, pode-se considerar
estes resultados aceitáveis, já que a literatura
oficial não traz padrões máximos para este
teste. Segundo Lehir (1997) o comprimido
deve apresentar dureza adequada para evitar
interferências no tempo de desintegração e
no teste de dissolução.
Segundo Tomokane (2005) a
produção de comprimidos envolve muitas
etapas mais nenhuma é tão importante para
a qualidade do comprimido, quanto a
compressão. Esse processo controla as
variáveis físicas de peso, dureza,
desintegração e friabilidade, que por sua vez
podem ser analisados por parâmetros
estabelecidos pela farmacopéia, servindo de
meio para a avaliação da qualidade de
comprimidos.
O teste de friabilidade permite
avaliar a resistência dos comprimidos ao
atrito mecânico, garantindo que se manterão
íntegros durante todos os processos de
acondicionamento, revestimento, emblistagem e transporte (MELO et al., 2005). São
considerados aceitáveis os comprimidos
com perda igual ou inferior a 1,5% do seu
peso (F. Bras. 5ª ed., 2010). Todos os
comprimidos analisados estão dentro dos
limites estabelecidos.
A análise de desintegração permite
verificar se comprimidos e cápsulas se
desintegram dentro do limite de tempo
especificado de 30 minutos (F. Bras. 5ª ed.,
2010).
A
não
desintegração
dos
comprimidos no tempo especificado, pode
fazer com que eles sejam eliminados da
forma como foram ingeridos, não sendo
absorvidos pelo organismo e não
produzindo o efeito terapêutico esperado
(MOISÉS, 2006). No teste de desintegração
dos comprimidos de hidroclorotiazida de
25mg, as amostras A e B se desintegraram
dentro do tempo especificado. Em relação à
amostra C, as seis unidades testadas
começaram a se desintegrar com 20 minutos
de teste, e uma unidade não se desintegrou
dentro do tempo limite, reprovando a
amostra.
Segundo Lin et al. (2001) a
desintegração de comprimidos pode ser
influenciada por diversos fatores incluindo
os excipientes utilizados e, principalmente, a
força de compressão aplicada. Conforme
relata Corá et al. (2008), com o aumento da
dureza os comprimidos tendem a se
desintegrar mais lentamente. Observando a
dureza média, o alto valor do coeficiente de
variação das amostras B e C (Genérico e
Similar) e o tempo de desintegração de
ambas (amostra B em 1,5 minutos e a
amostra C em 20 minutos), pode-se aferir
que, neste caso, a correlação entre a dureza e
a desintegração não se aplica, pois não
explica a reprovação da amostra C. Avaliase, então, que o que influenciou nos
resultados foi o uso dos excipientes, pois a
desintegração é um processo tempodependente que ocorre sob ação de um
desintegrante (MELIA; DAVIS, 1989).
Levando em conta que as amostras B
e C, são do mesmo laboratório e apresentam
os mesmos excipientes (celulose microcristalina, amido, dióxido de silício, talco e
estearato de magnésio) a discrepância nos
resultados só pode ser explicada pela
utilização de insumos de qualidade duvidosa
ou processo de produção inadequado no lote
do medicamento similar analisado.
O controle de qualidade de
medicamentos é essencial para garantir que
um medicamento não trará prejuízos à saúde
da população, pois se sabe que um mesmo
fármaco produzido na mesma concentração
e em uma mesma forma farmacêutica pode
apresentar discrepâncias nas características
físico-químicas quando comparadas com
marcas diferentes, devido a diversos fatores
como a qualidade das matérias-primas e
métodos de produção (PINTO et al., 2000).
Conclusão
Conforme foi observado, as amostras
A e B (Referência e Genérico), atenderam as
especificações da Farmacopéia Brasileira
para todos os testes aplicados. Por outro
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lado, a amostra C (Similar), cumpriu as
especificações para os testes de dureza,
friabilidade e peso médio, no entanto, foi
reprovada na análise de desintegração. Esta
reprovação pode ser computada devido a
processos inadequados de produção ou ao
uso de matérias-primas de qualidade
duvidosa.
Os medicamentos similares foram
instituídos no Brasil pela Lei n° 6360/76
(BRASIL, 1976), época em que havia a
necessidade de disponibilizar medicamentos
de baixo custo para a população, desta
forma, não foram estabelecidos critérios
técnicos rígidos para seu desenvolvimento e
registro.
Assim,
a
qualidade
do
medicamento similar se tornou alvo de
preocupação constante de médicos e
farmacêuticos, entretanto, com a publicação
da RDC n° 133/2003 (BRASIL, 2003) que
altera a forma de registro do medicamento
similar no Brasil, novos testes de
biodisponibilidade relativa e equivalência
farmacêutica, passaram a ser exigidas.
Apesar das novas regras para o
registro de medicamentos similares,
trabalhos que avaliam a qualidade de
medicamentos no Brasil são extremamente
importantes, pois apesar dos altos padrões
de qualidade exigidos, a Agência Nacional
de Vigilância Sanitária tem divulgado
constantemente listas de medicamentos
suspensos e apreendidos, por não possuírem
registros ou resultados negativos em testes
de qualidade.
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