PROJETO INTEGRADO SUBMETIDO AO PROGRAMADE INICIAÇÃO CIENTÍFICA DO CENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ – RIBEIRÃO PRETO- SP Estudo controlado sobre alterações cognitivas em pacientes com Migrânea Crônica, utilizando ou não a medicação topiramato DOCENTES ENVOLVIDOS: PROF DRA KAREN DOS SANTOS FERREIRA (MEDICINA) DOCENTE DA DISCIPLINA DE NEUROLOGIA, DA FACULDADE DE MEDICINA DO CENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ DE RIBEIRÃO PRETO SÃO PAULO/ BRASIL. http://lattes.cnpq.br/6581544980937083 PROF DR MARCELO CEDRINHO CICIARELLI (MEDICINA) DOCENTE DA DISCIPLINA DE NEUROLOGIA, DA FACULDADE DE MEDICINA DO CENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ DE RIBEIRÃO PRETO SÃO PAULO/ BRASIL http://lattes.cnpq.br/3094270946677226 PROF FERNANDA BELINASSI BALARINI (PSICOLOGIA) DOCENTE DA FACULDADE DE PSICOLOGIA DO CENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ DE RIBEIRÃO PRETO SÃO PAULO/ BRASIL http://lattes.cnpq.br/8248907193542314 RIBEIRÃO PRETO, MAIO / 2014 1 SUMÁRIO INTRODUÇÃO: Pacientes com dor crônica frequentemente relatam queixas cognitivas, que dificultam situações sociais e atividades da vida diária. Sendo a migrânea, uma das principais síndromes dolorosas crônicas em nossa população, e, considerando-se a escassez de estudos relacionando migrânea crônica e comprometimento cognitivo, objetivou-se neste estudo realizar esta avaliação. OBJETIVOS: Avaliar em pacientes com migrânea crônica utilizando ou não a medicação topiramato, a presença de déficits cognitivos em comparação com grupo controle. MÉTODOS: A pesquisa será desenvolvida com pacientes atendidos em consultas neurológicas de ambos os sexos, com idade mínima de 18 anos e máxima de 50 anos, que tenham migrânea crônica com ou sem aura de acordo com os critérios da International Headache Society, utilizando ou não topiramato como medicação preventiva. Serão avaliados através de questionário a frequência de crises de cefaleia, intensidade de crises de cefaleia, dose de medicações utilizadas, diagnóstico de depressão e ansiedade. Posteriormente serão submetidos a uma avaliação neuropsicológica, através de baterias de testes específicos. RESULTADOS ESPERADOS: Espera-se detectar se existe uma baixa performance em testes cognitivos, para os pacientes com migrânea crônica, sem relação com outros fatores, tais como ansiedade, depressão e uso de medicações. 2 INTRODUÇÃO De um modo geral, cefaleia é um sintoma freqüente na população, sendo a sua prevalência ao longo da vida de 93% nos homens e 99% nas mulheres. Cefaleia é a principal razão para consultas neurológicas em atendimentos de ambulatório. Estima-se que 5 a 10 % da população procura um médico durante a vida devido a cefaleia (RASMUSSEN, 2001; BECKER, GLADSTONE; AUBE, 2007). As principais cefaleias primárias são a do tipo tensional e a migrânea. A migrânea é um tipo de dor craniana com duração de 4 a 72 horas, caracterizada por forte intensidade, latejante ou pulsátil, piorando com as atividades diárias, sendo unilateral em 2/3 dos casos, podendo ser acompanhada de sintomas tais como náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia. Pode haver cinco fases detectáveis numa crise típica de migrânea: pródromo ou sintomas premonitórios, aura, cefaleia, sintomas associados (náuseas, fotofobia) e pósdromo (fadiga, exaustão) (SPECIALI; SILVA, 2002; THE INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF HEADACHE DISORDERS, 2013) . Em 2004, foi publicada a segunda edição da Classificação Internacional de Cefaleias, que introduz o termo "migrânea crônica", mantido na terceira edição desta Classificação em 2013 (THE INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF HEADACHE DISORDERS, 2013). Esta cefaleia corresponde a uma migrânea que persiste por pelo menos 15 dias no mês, ao longo de pelo menos três menos consecutivos. O fato é que a cronificação da dor diz respeito não só a um período de tempo específico, mas também, a alterações na modulação de dor ao nível do tronco cerebral e encéfalo, desenvolvidas pelos pacientes com esta doença (SPECIALI; SILVA, 2002). Na América Latina, os estudos epidemiológicos sobre a migrânea crônica realizados revelaram as seguintes prevalências: 5,12% (Brasil), 6,9% (Cuba) e 7,76%(Colômbia) (GIAZOMOZZI; ET AL,2013). 2.1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA MIGRÂNEA CRÔNICA: A. Cefaleia em pelo menos 15 dias no mês por 3 meses consecutivos, preenchendo critérios B e C B. Em pacientes que apresentaram pelo menos 5 crises típicas fechando critérios para migrânea com ou sem aura. C. Em pelo menos 8 dias no mês apresentam: Cefaleia durando de 4 a 72 horas (sem tratamento ou com tratamento ineficaz) Dois de: localização unilateral, caráter pulsátil, intensidade moderada ou forte e exacerbada por atividades físicas. Pelo menos um dos seguintes: náusea e/ou vômitos, fotofobia e fonofobia D. Melhora com ergóticos e triptanos. E. Não atribuída a outro transtorno (THE INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF HEADACHE DISORDERS, 2013). 3 MIGRÂNEA CRÔNICA E QUEIXAS COGNITIVAS: Pacientes com dor crônica frequentemente relatam queixas cognitivas, que dificultam situações sociais e atividades da vida diária. Estudo publicado em 2013 objetivou avaliar sistematicamente e avaliar criticamente a literatura sobre a função da memória de trabalho em pessoas com dor crônica, através de uma meta-análise (BERRYMAN; ET AL, 2013). Apesar da grande heterogeneidade nos trabalhos revisados, houve resultado significativo consistente em favor de um melhor desempenho por controles saudáveis com relação a pacientes com dor crônica em testes cognitivos. É sugerido também que pesquisas futuras sejam realizadas, bem como métodos padronizados de testes. O mecanismo exato que sustenta a relação complexa entre a dor e memória ou atenção não foi completamente compreendido. Há uma relação direta entre atenção, retenção transitória de informações e memória imediata e a atividade de neurônios do córtex pré-frontal. Qual seria a base fisiológica deste achado? Em primeiro lugar, as mesmas redes neurais que são usadas para muitas funções cognitivas são também usadas para funções nociceptivas. Em segundo lugar, sensações corporais podem levar o indivíduo a um estado de hipervigilância e desviar a atenção de de outras tarefas cognitivas. Isso dificulta uma resposta eficaz às novas informações. Estes achados sustentam o ''modelo neurocognitivo da dinâmica de atenção à dor '' (BERRYMAN; ET AL, 2013). Estudos envolvendo Ressonância magnética convencional demonstraram que pacientes com migrânea tem risco aumentado de lesões isquêmicas em substância branca, chamadas algumas vezes de "substrato de migrânea". Este risco existe para pacientes com e sem aura, sendo aumentado em pacientes com migrânea com aura e migrânea crônica. Assim, efeitos cumulativos da migrânea no sistema nervoso central foram demonstrados, embora a implicação funcional destes achados ainda permanece obscura. À longo prazo, acredita-se que estas lesões causariam déficits cognitivos nestes pacientes (SCHWEDT; DODICK, 2009). Existem fatores confundidores importantes ao se avaliar um paciente com migrânea e queixas cognitivas. Em primeiro lugar, muitos destes pacientes apresentam transtorno depressivo ou ansioso envolvidos, comorbidade que frequentes em migranosos, que são relacionados a déficits atencionais e desempenho prejudicado em testes cognitivos. Em segundo lugar, algumas medicações utilizadas com frequência pelos pacientes com migrânea, assim como o topiramato, já foram comprovadamente descritas como causadoras de déficits cognitivos. Estudo publicado em 2013, avaliando trinta pacientes com migrânea crônica e 30 controles saudáveis, detectou baixa performance em testes cognitivos, para os pacientes com migrânea crônica, aparentemente sem relação com outros fatores (SANTOS-LASAOSA; ET AL, 2013). 3.1 TOPIRAMATO E QUEIXAS COGNITIVAS Medicações utilizadas para tratamento da dor crônica (tais como anticonvulsivantes) podem afetar o desempenho cognitivo. Mas seriam justificativa isolada para o déficit cognitivo encontrado em pacientes com cefaleia? Assim como em outras doenças crônicas, existem muitos fatores confundidores relacionados ao déficit cognitivo, como transtorno depressivo e ansioso (LEE; ET AL, 2013; SILBERSTEIN; ET AL, 2011)). Achados de Ressonância magnética funcional (FMRI) em pacientes e controles usando Topiramato, encontraram déficits em áreas da rede de linguagem. Estes dados sugerem um mecanismo pelo qual TPM prejudica o processamento cognitivo durante a função da linguagem, seja tanto para uso crônico quanto para dose única (YAMADA; ET AL, 2013). Outro estudo duplo-cego controlado publicado em 2011, detectou que o topiramato causa déficits cognitivos dose-dependentes, a partir de 06 semanas de uso (LORING; ET AL, 2011). 4 TESTES COGNITIVOS: Montreal Cognitive Assessment (Moca) (FREITAS ; ET AL, 2010) constitui um instrumento breve de rastreio cognitivo. Originalmente desenhado para o rastreio do comprometimento cognitivo leve, o processo de construção do teste prolongou-se ao longo de cinco anos, tendo sido efetuados sucessivos aperfeiçoamentos à sua estrutura. A versão final deste instrumento representa um método rápido, prático e eficaz na distinção entre desempenhos de adultos com desempenho cognitivo normal e adultos com déficit cognitivo. O Moca é constituído por um protocolo de uma página, cujo tempo de aplicação é de aproximadamente 10 minutos, avaliando oito domínios cognitivos (atenção, funções executivas, cálculo, linguagem, memória de trabalho e evocação, abstração, orientação, processamento visuo-espacial) contemplando diversas tarefas em cada domínio. Deste modo, O Moca configura-se como um instrumento mais sensível aos estádios de déficit leve e mais adequado ao rastreio cognitivo da população com escolaridade mais elevada. Teste das Trilhas Coloridas (TTC) (RABELO; ET AL, 2010): avalia atenção visual e flexibilidade mental. Consiste em duas etapas: 1 e 2. O participante deve ligar, com o uso de um lápis, 25 estímulos-alvo em uma folha de papel, em menor tempo possível. Na etapa 1, os estímulos consistem em números de 1 a 25, devendo ser ligados na ordem crescente (1, 2, 3, 4, etc.). Na etapa 2, os números (1 a 25) se apresentam em duas cores (rosa e amarelo), devendo ser ligados de forma alternada entre elas. A pontuação final consiste no tempo necessário pelo participante para completar cada uma das etapas. Tempo aproximado de aplicação: 5 minutos. Teste de Stroop (STROOP, 1935): avalia atenção seletiva e controle inibitório para interferência de estímulos. Consiste em 3 cartões, sendo o primeiro composto por bolinhas coloridas (verde, azul, amarelo e vermelho), o segundo por palavras neutras escritas com as mesmas cores das bolinhas e, o terceiro, com nomes de cores escritos em cores que conflitam com o da escrita. O participante deve verbalizar as cores impressas no cartão o mais rápido que conseguir. Tempo aproximado de aplicação: 5 minutos. Subteste Dígitos da WAIS-III (NASCIMENTO, 2000): avalia a atenção auditiva (ordem direta) e a memória operacional (ordem inversa). Na etapa “ordem direta”, aplicada primeiramente, são apresentadas oralmente oito séries de números que devem ser repetidas pelo participante, na mesma ordem lida pelo autor. Na etapa “ordem inversa”, sete séries de números são apresentadas oralmente pelo examinador, as quais devem ser repetidas na ordem contrária pelo participante. Em ambas etapas, há um aumento gradual do número de dígitos em cada série. A interrupção de cada etapa se dá quando o participante fracassa em duas tentativas do mesmo item. Subteste Vocabulário da WAIS-III (NASCIMENTO, 2000): avalia o desenvolvimento da linguagem pela definição de vocábulos. Constitui-se em 33 palavras, cujos significados devem ser fornecidos oralmente pelo participante. A tarefa é interrompida após 6 erros consecutivos. Tempo aproximado de aplicação: 10 minutos. Subteste Raciocínio Matricial da WAIS-III (NASCIMENTO, 2000): avalia o raciocínio abstrato não verbal. É composto por 26 itens, que seguem uma seqüência lógica de figuras apresentadas de forma incompleta, sendo necessário que o participante escolha, dentre 5 alternativas possíveis, aquela que melhor preenche a seqüência lógica. Tempo aproximado de aplicação: 15 minutos. RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test) (MALLOY-DINIZ; ET AL, 2000): avalia os processos de aprendizagem, evocação e reconhecimento da memória episódica verbal. É composto por uma lista de 15 palavras (Lista A), lidas em voz alta para o participante, por cinco vezes consecutivas. Um teste de evocação espontânea segue cada uma das tentativas. Após a quinta tentativa, uma lista de interferência, também constituída por 15 palavras (Lista B), é lida ao participante, sendo seguida de evocação espontânea da mesma. Logo após, pede-se ao participante que tente se recordar das palavras da Lista A, sem que essa seja reapresentada. Após intervalo de 20 minutos, o qual é preenchido com outras atividades, solicita-se ao participante que tente se recordar, novamente, das palavras da Lista A. Por fim, segue-se a fase de reconhecimento, na qual o participante deve indicar as palavras da Lista A, misturadas dentre outras 35 palavras, sendo 15 da Lista B. 5 PROBLEMA Pacientes com dor crônica frequentemente relatam queixas cognitivas, que dificultam situações sociais e atividades da vida diária. Apesar da grande heterogeneidade nos trabalhos revisados, houve resultado significativo consistente em favor de um melhor desempenho por controles saudáveis com relação a pacientes com dor crônica em testes cognitivos. É sugerido também que pesquisas futuras sejam realizadas, bem como métodos padronizados de testes. 5.1 JUSTIFICATIVA Sendo a migrânea, uma das principais síndromes dolorosas crônicas em nossa população, e, considerando-se a escassez de estudos relacionando migrânea crônica e comprometimento cognitivo, objetivou-se, neste estudo, realizar esta avaliação. 5.2 OBJETIVOS Objetivos Avaliar em pacientes com migrânea crônica utilizando ou não a medicação topiramato, a presença de déficits cognitivos em comparação com grupo controle. Avaliar a presença de fatores que possam influenciar na avaliação, tais como sintomas depressivos e ansiosos, através d eanálise estatística adequada. 6 MÉTODOS A pesquisa será desenvolvida revisando-se prontuários de pacientes atendidos em consultas neurológicas, no Ambulatório de Neurologia da Faculdade de Medicina do Centro Universitário Barão de Mauá. Serão incluídos pacientes de ambos os sexos, com idade mínima de 18 anos e máxima de 50 anos, que tenham migrânea crônica com ou sem aura de acordo com os critérios da IHS, em dois grupos: utilizando ou não topiramato como medicação preventiva, que concordarem em assinar o termo de consentimento esclarecido. Estes pacientes serão recrutados por contato telefônico, sendo realizada entrevista pessoalmente para avaliação de dados demográficos e dados clínicos, além de testes neuropsicológicos para avaliação cognitiva. (anexos 1 e 2) Será recrutado um grupo controle de pacientes pareados por sexo e idade, sem diagnóstico de migrânea, utilizando quaisquer outras medicações que não sejam o topiramato. 6.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 1. Pacientes homens ou mulheres maiores que 18 anos e menores que 50 anos. 2. Presença de migrânea crônica com ou sem aura, segundo os critérios diagnósticos da Classificação Internacional das Cefaléias - 2013 3. Uso ou não da medicação Topiramato para tratamento da Cefaleia. 6.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: 1. Pacientes com menos de 18 anos ou mais de 50 anos. 2. Alterações mentais que impeçam de responder os testes cognitivos. 3. Não concordância em assinar o Termo de consentimento informado. 6.3 DADOS CLÍNICOS Serão avaliados através de questionário a idade, sexo, diagnóstico da cefaleia, frequência de crises de cefaleia, intensidade de crises de cefaleia, dose de medicações utilizadas, uso de analgésicos, diagnósticos médicos prévios, uso de outras medicações, diagnóstico de depressão (Inventário de Beck para Depressão) e ansiedade (Inventário de Beck para Ansiedade), avaliação de impacto na qualidade de vida pelo Questionário Midas(FRAGOSO, 2002). Posteriormente serão submetidos a uma avaliação neuropsicológica que incluirá o teste Moca (Montreal Cognitive Assessment) validado para o português, Teste das Trilhas Coloridas, Teste Stroop Victoria (para atenção e memória de trabalho), Subteste de dígitos, vocabulário e raciocínio matricial da WAIS III, RAVLT . 6.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA Com os dados assim obtidos será construído um banco de dados e posterior análise dos achados através do programa SPSS versão 18.0 (SAS/ STAT USER´S GUIDE, 1999). Serão aplicados os testes de Kolmogorov-Smirnov para definir o tipo de distribuição das variáveis; para aquelas que tiverem uma distribuição normal serão usados testes paramétricos como o teste t de Student e variáveis que não apresentarem distribuição normal serão avaliadas com testes não paramétricos de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis. Na análise das variáveis categóricas, será aplicado o teste X2 ou o teste exato de Fisher, conforme a frequência esperada nas células. 7 ASPECTOS ÉTICOS Para que se obtenha aprovação ética do presente estudo será este submetido ao Comité de Ética do Centro Universitário Barão de Mauá. Os riscos envolvidos para o participante serão mínimos. Será mantida privacidade e confidencialidade sobre as informações obtidas bem como sigilo sobre os nomes dos sujeitos envolvidos. 8 CRONOGRAMA ATIVIDADES Rastreio dos prontuários Coleta dos dados e informatização Análise estatística dos dados Aprimoramento bibliográfico Reuniões com o Orientador Conclusão e redação *a partir da aprovação do projeto 01-04* MESES 04-06 06-10 X X X X X X X X X X X X X 10-12 X X X X 9 CUSTOS/ ORÇAMENTO: Os gastos com esta pesquisa serão de responsabilidade dos pesquisadores envolvidos. ATIVIDADE / MATERIAL Papel sulfite - 500 folhas Cartucho impressao HP 21 preto R$12,00 R$36,00 CD graváveis 3 unidades Canetas e lápis R$ 5,00 R$10,00 Total R$ 63,00 10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: BECKER, W.J.; GLADSTONE, J.P.; AUBE, M. Migraine prevalence, diagnosis, and disability. Can J Neurol Sci, 2007. 34(4): p. S3-9. BERRYMAN, C.; STANTON, T.R.; BOWERING, K.J.; ET AL. Evidence for working memory deficits in chronic pain: A systematic review and meta-analysis. Pain, 2013. 154: 1181–1196. FRAGOSO, Y D. Midas (Migraine Disability Assessment): a valuable tool for work-site identification of migraine in workers in Brazil . Med J ,120(4):118-121, July-Aug. 2002 FREITAS, S.; SIMÕES, M.R.; MARTINS, C.; ET AL. Estudos de validação do Montreal Cognitive Assessment (Moca) para a população portuguesa. Aval Psi, 2010. 9 (3): 345-57. GIAZOMOZZI, A.R.; VINDAS,A.P.; JUNIOR, A.A.; et al. Latin American consensus on guidelines for chronic migraine treatment. Arq Neuropsiquiatr. 2013 Jul;71(7). LEE, S.; SZIKLAS, V.; ANDERMANN, F. The effects of adjunctive topiramate on cognitive function in patients with epilepsy. Epilepsia. 2003;44:339–347. LORING, D.W.; WILLIAMSON, D.J.; MEADOR, K.J., ET AL. Topiramate dose effects on cognition: a randomized double-blind study. Neurology. 2011;76:131–137 MALLOY-DINIZ, L.F.; DA CRUZ, M.F.; TORRES, V.; COSENZA, R. 2000. O teste de Aprendizagem Auditivo-Verbal de Rey: Normas para uma população brasileira. Revista Brasileira de Neurologia, 36(3):79-83. NASCIMENTO, E. Validação e adaptação do teste WAIS-III para um contexto brasileiro. 2000. Tese de Doutorado, Universidade de Brasília, Brasília. RABELO, I. S.; PACANARO, S. V.; ROSSETTI, M. O.; LEME, I. F. A. S. Teste das Trilhas Coloridas: manual profissional. São Paulo: Casa do Psicólogo, 2010. RASMUSSEN, B.K. Epidemiology of headache. Cephalalgia, 2001. 21(7): p. 774-7. SANTOS-LASAOSA, S.; VILORIA-ALEBESQUE, A.; MORANDEIRA-RIVAS, C.; ET AL. Mnemonic complaints and chronic migraine. Rev Neurol, 2013. 57(4):145-9. SAS/ STAT User´s Guide, Version 8, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1999. R version 2.8.0 copyright © 2008. the r foundation for statistical computing. SCHWEDT, T.J.; DODICK, D.W. Advanced neuroimagem of migraine. Lancet neurol, 2009. 8 : 560-68. SILBERSTEIN, S.D.; HULIHAN, J.; KARIM, M.R.; ET AL. Efficacy and tolerability of topiramate 200 mg/d in the prevention of migraine with/without aura in adults: a randomized, placebo-controlled, double-blind, 12-week pilot study. Clin Ther 2006;28:1002-1011. SPECIALI, J.G. ; SILVA, W.F. Cefaléias, 2002. São Paulo: Lemos editorial. 493. STROOP, R. Studies interference in serial verbal reactions. Journal of experimentam psychology, 1935. 18: 643-62. THE INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF HEADACHE DISORDERS: 3ND EDITION. Cephalalgia, 2013. 33 Suppl 9: p. 644-658. YAMADA, C.L.; CENTENO, M.; VOLLMAR, C.; ET AL .The effect of topiramate on cognitive fMRI. Epilepsy Res. Jul 2013; 105(1-2): 250–255. ANEXO 1: PROTOCOLO DE PESQUISA Nome:_____________________________________________________ Data:__________ SEXO______ IDADE_________________ESTADO CIVIL____________________ Altura:__________ Peso:___________ * DIAGNÓSTICO DA CEFALEIA______ __________________ 1. HÁ QUANTO TEMPO O PACIENTE TEM CEFALEIA______________________________ (ANOS OU MESES) 2.QUAL É A FREQÜÊNCIA DA CEFALEIA _____________________(DIAS NO MÊS) 3. QUAL É A CARACTERÍSTICA DA CEFALEIA (PULSATIL , APERTO, PONTADA)____________________ 4. DE 0 A 10, QUAL A INTENSIDADE MÁXIMA DE SUA CRISE SEM DOR 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 DOR MÁXIMA 5.HÁ NÁUSEAS?_________________ FOTOFOBIA?_____________________FONOFOBIA?________________ 6. QUAIS MEDICAÇÕES UTILIZA? (TODAS) 7. UTILIZA TOPIRAMATO? __________ DOSE DE TOPIRAMATO UTILIZADA ________________(MG AO DIA) HÁ _____________________ (MESES) 8..QUAL É A FREQÜÊNCIA DO USO DE ANALGÉSICOS _____________________(DIAS NO MÊS) 9. A DOR ATRAPALHA AS SUAS ATIVIDADES DO DIA A DIA? ______________________ 10.O PACIENTE FALTA AO TRABALHO POR CAUSA DE DOR DE CABEÇA ? ______________________ 11.COMORBIDADES 12. USO CAFEÍNA? _____________ BEBIDA ALCÓLICA? _________________ 13. TEM QUEIXAS DE MEMÓRIA? _______________SE SIM, ESTE PROBLEMA ATRAPALHA SEU TRABALHO?______________________ SUA RELAÇÃO COM OUTRAS PESSOAS? ____________________________ 14. Questionário MIDAS ANEXO 2 ANEXO 3: PROTOCOLO DE PESQUISA EM DORCENTRO UNIVERSITÁRIO BARÃO DE MAUÁ TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Confirmo por este meio que fui informado (a) sobre a natureza do estudo intitulado Estudo controlado sobre alterações cognitivas em pacientes com Migrânea Crônica, em uso ou não de Topiramato, os processos a serem seguidos, os benefícios e riscos envolvidos neste estudo. Confirmo igualmente ter recebido, lido e compreendido a informação constante do documento INFORMAÇÃO AO PACIENTE sobre o mesmo estudo, tendo tido oportunidade de ser esclarecido (a) quanto às dúvidas e questões por mim colocadas. Estou ciente de que os resultados deste estudo serão processados e publicados num relatório de pesquisa e compreendi que posso retirar-me em qualquer momento do estudo, sem que tenha qualquer penalidade ou perda de benefícios. Assim, eu,___________________________________________________________ abaixo assinado, tendo recebido as informações e ciente dos meus direitos, concordo em participar desse estudo. Ribeirão Preto ,_____ de _________________ de ________. ____________________________________________________ Assinatura do voluntário