AlterAções ImunológIcAs e dA Função tIroIdeIA nA grAvIdez e no

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2015;29[2]:56-60
ARTIGO
DE REVISÃO
Alterações Imunológicas e da Função Tiroideia na Gravidez
e no Período Pós-parto
Joana Filipa Barreira1, Celestino Neves2, César Esteves2, Luís Delgado3, José Luís Medina2, Davide Carvalho2
RESUMO
A gravidez está associada a um estado de tolerância transitória e seletiva para os aloantigénios paternos, através de mecanismos placentários locais e de mecanismos
imunes sistémicos, influenciados por alterações hormonais. Este estado impede que haja rejeição do feto, que constitui um semienxerto, e permite a ocorrência de
microquimerismo fetal. No período pós-parto, as alterações imunes não são imediatamente revertidas, mas gradualmente retornam ao seu estado basal nos 12 meses
após o parto.
Ocorrem também adaptações fisiológicas da tiroide à gravidez, havendo uma estimulação da glândula pela hCG (Human Chorionic Gonadotrophin) e uma correlação
inversa entre esta e a TSH (Thyroid Stimulating Hormone); um aumento da T4 (Tiroxina) e da T3 (Triiodotironina) totais; um aumento do volume tiroideu, especialmente em áreas com aporte de iodo inadequado; e um estado de défice relativo de iodo, sendo recomendada a ingestão de 250 µg/dia. Estão definidos intervalos de
referência para a TSH em cada trimestre de gestação.
O presente artigo de revisão pretende sistematizar as alterações imunológicas e as modificações fisiológicas da função tiroideia que ocorrem durante a gravidez e o
período pós-parto.
PALAVRAS-CHAVE: gravidez, período pós-parto, tiroide, sistema imune, doença autoimune tiroideia
Immunological changes and thyroid function during pregnancy and postpartum period
ABSTRACT
Pregnancy is associated with a transient and selective tolerance for paternal alloantigens through local placental and systemic immune mechanisms, influenced by
hormonal changes. This state prevents the rejection of the fetus which is a semi-allograft and allows the occurrence of fetal microchimerism. In the postpartum period
the immune changes are not immediately reversed, but gradually go back to usual state within 12 months after delivery.
There is also a physiological adaptation of thyroid gland to pregnancy, occurring a stimulation of the gland by hCG (Human Chorionic Gonadotrophin) and an inverse correlation between this and TSH (Thyroid Stimulating Hormone); an increase in total T4 (Thyroxine) and T3 (Triiodothyronine); an increase in thyroid volume,
particularly in areas of inadequate iodine intake; and a state of relative deficiency of iodine. It is recommended a daily intake of 250 µg. There are specific reference
ranges for TSH in each trimester.
This review article aims to systematize immunological and physiological changes in the thyroid function that occur during pregnancy and the postpartum period.
KEY-WORDS: pregnancy, postpartum period, thyroid, immune system, autoimmune thyroid disease
DATA DE RECEPÇÃO / RECEPTION date: 13/11/2013 - data de aprovação / approval date: 07/02/2014
1. Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto
2. Serviço de Endocrinologia,
Diabetes e Metabolismo. Centro
Hospitalar de São João. Faculdade de
Medicina da Universidade do Porto
3. Serviço e Laboratório de
Imunologia. Centro Hospitalar de
São João. Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto
INTRODUÇÃO
Durante a gravidez, as mulheres estão expostas a
aloantigénios fetais e estabelecem tolerância imunológica para prevenir a rejeição do feto1, havendo
alterações do sistema imune2. Ao longo dos tempos,
foram já propostas várias teorias para a não ocorrência de rejeição do feto, entre as quais o feto ser
imunologicamente imaturo, o feto estar anatomicamente separado da mãe e o sistema imune materno estar inerte durante a gravidez. No entanto,
estas hipóteses não têm sido comprovadas, uma vez
que está atualmente demonstrado que as mulheres
grávidas produzem anticorpos contra os antigénios
fetais3, ocorre transferência de células entre a mãe e
o feto (microquimerismo fetal)4,5 e o sistema imune materno é capaz de desenvolver uma resposta
de defesa contra agentes infeciosos e uma resposta
imunogénica a uma vacina2. Pensa-se que o útero
da grávida é um local imunologicamente privilegiado6. São vários os mecanismos envolvidos na alteração da resposta imunológica durante a gravidez,
sendo de origem materna, placentária ou fetal.
A regulação da função tiroideia durante a gestação
é importante quer para a mãe quer para o feto7, es-
pecialmente durante o 1º trimestre, em que o feto
está dependente das hormonas tiroideias maternas
para o seu desenvolvimento8. Verifica-se uma adaptação fisiológica do volume tiroideu e da função
tiroideia às necessidades energéticas e ao aporte de
iodo9, ocorrendo, deste modo, alterações relevantes
mas reversíveis da função tiroideia10. As doenças da
tiroide são mais frequentes em mulheres, especialmente em idade reprodutiva11. As doenças autoimunes, nomeadamente as doenças autoimunes da
tiroide são atenuadas durante a gravidez e sofrem
uma exacerbação após o parto12.
O presente artigo tem como objetivos sistematizar
as alterações do sistema imune materno, bem como
as modificações fisiológicas da função tiroideia que
ocorrem durante a gravidez e o período pós-parto,
no sentido de se compreender o motivo pelo qual as
doenças autoimunes da tiroide podem ser modificadas pelo curso da gravidez.
GRAVIDEZ E TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
O feto constitui um semienxerto, pois metade dos
antigénios que possui são de origem paterna1. Du-
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rante a gravidez ocorre microquimerismo fetal5, que
se refere a um fenómeno de migração de células fetais
para a circulação materna através da placenta4, incluindo células hematopoiéticas progenitoras CD34+
e CD34+CD38+ (CD - Cluster of Differentiation)13,14,
eritrócitos nucleados, células trofoblásticas e leucócitos5,13. Podem ser encontradas na corrente sanguínea
e tecidos maternos, como a tiroide4 e permanecer na
circulação materna muitos anos após o parto14.
Tanto os mecanismos placentários locais como os
mecanismos imunes sistémicos, influenciados por
alterações hormonais (Figura 1), têm um papel na
geração de tolerância imune ao feto15.
A expressão de antigénios MHC (Major Histocompatibility Complex) classe I pelas células trofoblásticas está consideravelmente reduzida1 e os
antigénios de classe II estão ausentes16. O reconhecimento dos aloantigénios fetais pela mãe não se deve
à estimulação direta de células T pelos antigénios
MHC, mas necessita da apresentação indireta pelas
APC (Antigen Presenting Cells)17.
O citotrofoblasto extraviloso expressa HLA (Human Leukocyte Antigen) -E, HLA-F e HLA-G,
genes não clássicos de classe I. A mucosa uterina
da grávida possui um grande número de células
NK (Natural Killer)1, que expressam altos níveis de
CD56, produzem grande quantidade de citocinas
imunorreguladoras [(IFNγ (Intracellular Gammainterferon), GM-CSF (Granulocyte-macrophage
Colony-stimulating Factor), TNF (Tumor Necrosis
Factor)]2 e pensa-se que atuam na defesa localizada
contra vírus1, apesar de serem menos citotóxicas2.
As proteínas HLA-E e HLA-G interagem para
inibir a morte celular mediada por células NK1 e a
HLA-G modula a função das células dendríticas,
tornando-as mais tolerogénicas1,13.
O sinciciotrofoblasto expressa e segrega a enzima
IDO (Indolamine 2,3-dioxygenase), que metaboliza o triptofano. A depleção deste aminoácido previne a proliferação de células T1,2 e os produtos do
catabolismo previnem a ativação e proliferação de
células B e células T. A IDO também inibe o dano
mediado pelo complemento1. O sinciciotrofoblasto
expressa o Fas ligando (CD95L), uma molécula que
quando se liga ao Fas (CD95) nos linfócitos ativados
induz a sua destruição e das proteínas do complemento (como CD46, CD55 e CD59), diminuindo
a ativação do complemento2. A produção de LIF
(Leukemia Inhibitory Factor) pelo endométrio é
essencial para a implantação do blastocisto1,13 e pensa-se que tem um papel imunológico na tolerância
materno-fetal13.
A modulação imune conduzida pela placenta
promove a supressão de uma resposta imune TH (T
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FIGURA 1 Sumário dos mecanismos envolvidos na tolerância materna em relação ao feto.
* IDO – Indolamine 2,3-dioxygenase; LIF - Leukemia Inhibitory Factor; TNFL6 - Tumor Necrosis Fator Ligand
Superfamily Member 6; Treg – Células T reguladoras; HLA – Human Leukocyte Antigen; TH2 – T Helper 2;
NK – Natural Killer.
Adaptada de Weetman AP. Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms. Nat Rev
Endocrinol. 2010 Jun;6(6):311-8. (Reprodução autorizada)
Helper) 1, associada à imunidade celular, e um predomínio relativo de respostas imunes TH2, associadas à resposta imune humoral e alérgica13. O TGFβ1
(Transforming Growth Factor β) é uma citocina
imunossupressora que promove a diferenciação
TH2, para além de inibir a proliferação de células B
e T, a atividade citotóxica das células NK e a citotoxicidade das células T, participando, por isso, na regulação imunológica da gravidez18. A progesterona
sintetizada pela placenta pode atuar sistemicamente
e na interface materno-fetal, desviando a resposta
das células TH para a produção de citocinas TH2 e
influenciando outras moléculas imunologicamente
ativas19. As altas concentrações de estrogénios, por
sua vez, contribuem para a diminuição da produção de autoanticorpos pelas células B18.
Tem sido dada grande atenção às células Treg (T
reguladoras) CD4+CD25+FoxP3, capazes de suprimir a proliferação e ativação de outras células T,
através de contacto direto célula-a-célula ou através da libertação de citocinas imunossupressoras,
como IL (Interleucina)-10 e TGFβ, sendo importantes na prevenção da rejeição do feto2 e manutenção
da tolerância1. Estas estão aumentadas em número1,
principalmente na decídua e em menor extensão no
sangue periférico20. Aumentam precocemente na
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gravidez e atingem o máximo no segundo trimestre2,20, sendo atraídas para o local da implantação
pela hCG (Human Chorionic Gonadotrophin)2.
Nos casos de abortamento espontâneo, verificase uma baixa proporção de células Treg1,2. Outras
populações de células Treg são ativadas, como por
exemplo as células T CD8+ ativadas precocemente
por trofoblastos placentários humanos, que expressam o marcador CD103 e usam elementos de restrição MHC únicos e sinais coestimulatórios1.
Pensa-se que o aumento das células Treg se deve
à apresentação de antigénios fetais e à expressão de
quimiocinas induzida pelos estrogénios20. A progesterona pode ser responsável pela redução das
células Treg no 2º trimestre de gravidez, enquanto
a produção de quimiocinas pelo trofoblasto pode
explicar a sua acumulação na decídua. A interação
local entre as células Treg e as células dendríticas
naive pode levar a que as últimas expressem IDO,
que as torna potentes inibidoras da proliferação de
células T, com predileção por subtipos específicos
(células TH17 virtualmente ausentes da decídua humana, células TH1 com reduzida produção de IFNγ,
células TH2 presentes na mesma frequência que na
circulação)1.
Como resultado destas alterações, as células maternas e fetais são reciprocamente reconhecidas por
cada um dos sistemas imunes, resultando na capacidade da mãe em tolerar o semienxerto fetal, enquanto o feto adquire um ambiente tolerogénico que pode
estabelecer proteção contra doenças autoimunes1.
Desta forma, a gravidez não está associada a um estado de imunossupressão como se pensava antigamente, mas a uma tolerância seletiva, sendo transitória e
específica para os aloantigénios paternos2.
2. ALTERAÇÕES DA TIROIDE NA GRAVIDEZ
Durante a gravidez ocorrem alterações hormonais
e metabólicas com o objetivo de modificar a economia tiroideia, que resultam na modificação dos seus
parâmetros bioquímicos11.
A TBG (Thyroxine Binding Globulin), a transtirretina e a albumina constituem as proteínas transportadoras de hormonas tiroideias no sangue. A
TBG é a que apresenta maior afinidade e tem capacidade de interconversão entre formas de alta e
baixa afinidade15, apesar da sua baixa concentração
sanguínea18,21. É responsável pelo transporte de 68%
da T4 (Tiroxina) e 80% da T3 (Triiodotironina)21.
Durante a gravidez, a produção de TBG pelo fígado está aumentada2,21 e a sua semivida é prolongada
(de 15 minutos para 3 dias21), devido ao aumento da
sialilação induzida pelos estrogénios11, atingindo os
valores mais elevados entre a 20ª e a 24ª semanas18.
A produção de hCG pela placenta inicia-se na 1ª
semana após a conceção e atinge o valor máximo
na 10ª semana, diminuindo a partir de então e atingindo um patamar na 20ª semana15. As moléculas
de hCG e TSH (Thyroid Stimulating Hormone)
apresentam semelhanças, devido à subunidade α
comum2,21, à homologia da subunidade β22, assim
como dos seus recetores. Consequentemente, a
hCG estimula a glândula tiroide através de recetores TSH, sendo este efeito dependente da amplitude
e da duração do pico de hCG11, embora para níveis
circulantes elevados o efeito global possa ser substancial23. Verifica-se uma correlação negativa entre
a TSH e a hCG15,22, com TSH baixa no 1º trimestre
em consequência dos níveis elevados de hCG2,15.
Em seguida, os níveis de TSH aumentam e atingem
o valor mais elevado no 3º trimestre24.
Os níveis de T4 e T3 totais aumentam durante a
gravidez. Isto deve-se principalmente ao aumento
da TBG e resultante diminuição das frações livres
de T4 e T3 . Por outro lado, verifica-se a inativação da
T4 e T3 pela desiodinase III, na placenta, de forma a
proteger o feto da passagem excessiva de hormonas
tiroideias maternas. Estes dois mecanismos levam
à estimulação da produção de TSH e, consequentemente, de hormonas tiroideas21. Muitos autores
consideram que os níveis de T4 e T3 livres são inferiores durante a gravidez15, embora se mantenham
habitualmente dentro dos intervalos de referência25.
Vários fatores podem influenciar o nível de hormonas tiroideias livres, como o nível de hCG, o aporte
de iodo pré-gestacional e o facto de a mãe ser fumadora. A diminuição da T4 livre pode não ser apenas
uma consequência do aumento da TBG, mas também do aumento da sua afinidade, embora faltem
estudos nesta área. A albumina diminui durante a
gravidez, diminuindo a possibilidade de libertação
fácil da T4 ligada15.
Alguns autores defendem o uso de intervalos de
referência específicos para cada idade gestacional24,26,27. De acordo com as diretrizes publicadas
pela ATA (American Thyroid Association), se os intervalos de referência da TSH específicos para cada
trimestre não estiverem disponíveis no laboratório,
são recomendados os seguintes: 1º trimestre: 0,1-2,5
mUI/L; 2º trimestre: 0,2-3,0 mUI/L; 3º trimestre:
0,3-3,0 mUI/L. Devido à grande variabilidade de
resultados do doseamento da T4 livre, são necessários intervalos de referência específicos para cada
método e para cada trimestre28.
São vários os fatores que influenciam o tamanho
da tiroide: aporte de iodo, genética, sexo, idade,
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3. PERÍODO PÓS-PARTO
a gravidez, retornam ao estado basal uma semana
após o parto. A apoptose através do Fas ligando
mantém-se elevada no pós-parto precoce. Apesar
de a tolerância das células T maternas para os aloantigénios paternos reverter após o parto, o momento
e o grau destas alterações não foram bem estudados, verificando-se que aos 6 meses pós-parto tanto
a mãe como o filho ainda apresentam tolerância em
relação ao outro34.
Verifica-se uma ligeira reversibilidade no período
pós-parto do sinal negativo enviado pelos estrogénios para a função das células B durante a gravidez.
Em muitos estudos, os níveis de Ig (Imunoglobulina) G total34 e de anticorpos aumentam durante o
pós-parto5,13,34, sugerindo uma estimulação imune
contínua, não específica34. Noutro estudo verificouse um aumento das células B circulantes e do nível
de ADCC (Antibody Dependent Cell-mediated
Cytotoxicity), não havendo, no entanto, uma modificação de acordo com o mês do pós-parto35.
As alterações na glicosilação das imunoglobulinas
são revertidas. Pode haver aumento da formação
de imunocomplexos, que pode ter significado nas
pacientes suscetíveis, como por exemplo, naquelas
com artrite reumatoide34.
As células que migram para a circulação materna e se fixam nos tecidos durante a gravidez podem sobreviver sem serem destruídas, podendo
estabelecerem-se por elas próprias e sobreviverem
durante alguns meses após o parto. Em condições
normais, muitas células fetais são perdidas durante
este período. Aquelas que permanecem nos tecidos
maternos após o parto são principalmente células
imunes, incluindo células T imunologicamente
competentes, que podem modular as doenças autoimunes da tiroide, desempenhando o papel de
APC. Podem ser células estaminais pluripotentes
e a sua diferenciação pode ser em resposta a uma
lesão pré-existente do tecido, como autoimunidade
ou infeção5.
3.1. Alterações imunológicas
Pensa-se que muitas das alterações imunológicas
que ocorrem durante a gravidez não são imediatamente revertidas pela expulsão da placenta, embora gradualmente retornem ao seu estado prévio
nos 12 meses após o parto. Alguns estudos sugerem
nenhuma ou uma ligeira alteração no número total
de células T circulantes no período pós-parto precoce34. Verifica-se uma relação inversa das células T
CD4+/CD8+ e, no que respeita à relação de células
CD4+ TH1/TH2, uma alteração no perfil de citocinas a favor de respostas TH15,13. As células T ativadas, que estão marcadamente aumentadas durante
3.2 Alterações da tiroide
Os níveis de TBG diminuem no 3º ou 4º dia pósparto15, sendo nesta altura que a TSH atinge o nível
mais elevado36, mas aos 4 meses, os níveis de TSH
são inferiores aos do 3º trimestre e 1 ano após o
parto são inferiores aos do 2º e 3º trimestres, exceto
num estudo15. A T3 e a T4 livres aumentam no 3º
ou 4º dia após o parto36 e retornam ao basal 4 meses
após o parto, não estando associadas com a concentração urinária de iodo15.
Nas mulheres cujo volume tiroideu aumentou
durante a gravidez por alterações hemodinâmicas,
verificou-se diminuição do volume após o parto15.
TSH, parâmetros antropométricos, paridade e tabagismo15. Durante a gravidez, o volume da tiroide
mantém correlação positiva com o IMC (Índice
de Massa Corporal) e correlação negativa com a
TSH29. Nas áreas com aporte adequado de iodo, o
volume geralmente não varia durante a gravidez15,
apesar de existirem casos descritos de aumento do
volume29, que pode relacionar-se com alterações hemodinâmicas, pois verifica-se um aumento da volémia e, consequentemente, do peso corporal15, bem
como aumento da vascularização2,15. Nas áreas com
deficiência de iodo pode haver aumento do volume
tiroideu2.
A depuração renal de iodo aumenta, devido ao
aumento da taxa de filtração glomerular11,15,21 e verifica-se também redistribuição pelo feto2, havendo
um défice relativo18. Em áreas em que o aporte de
iodo é suficiente, o aumento da depuração não tem
repercussões21,23, mas em áreas com deficiência de
iodo pode levar a bócio e hipotiroidismo2,21,23. A ingestão diária recomendada durante a gravidez é de
250 µg28,30.
Em Portugal, existe evidência recente da existência de deficiência de iodo em populações de risco,
nomeadamente em grávidas e lactentes31-33. Num
estudo realizado em 17 maternidades do Continente e Regiões Autónomas, verificou-se que apenas
16,8% das grávidas do Continente apresentavam
valores de iodúria adequados, conforme a definição
da OMS (Organização Mundial de Saúde)31. Outro
estudo realizado na região do Minho demonstrou
que as grávidas e as mulheres em idade fértil apresentavam deficiência de iodo, com existência de
bócio em 14% das grávidas32. Num outro estudo na
mesma região, verificou-se que o perfil de hormonas tiroideias durante a gravidez não era o adequado para suprir as necessidades do feto33.
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CONCLUSÕES
Com a realização desta revisão concluiu-se que a
gravidez não está associada a um estado de imunossupressão, mas a uma tolerância imunológica transitória e seletiva para os antigénios paternos, fenómeno que permite que não ocorra rejeição do feto.
Durante a gravidez verifica-se uma supressão das
respostas associadas à imunidade celular (TH1) e
um predomínio de respostas humorais e alérgicas
(TH2), razão pela qual as doenças autoimunes, nomeadamente as doenças autoimunes da tiroide são
atenuadas durante a gravidez e sofrem uma exacerbação após o parto.
No período pós-parto, as alterações imunológicas
não são imediatamente modificadas, mas gradualmente são revertidas.
A função tiroideia sofre também uma alteração
durante a gravidez, estando envolvidos vários mecanismos, entre os quais a produção de hCG pela
placenta. Devido à alteração das concentrações de
hormonas tiroideias, estão definidos intervalos de
referência para cada trimestre gestacional. A gravidez está associada a um défice relativo de iodo, que
pode levar a hipotiroidismo em áreas com deficiência de iodo. Por esta razão, é fundamental uma
ingestão adequada durante a gravidez.
É importante compreender a fisiologia tiroideia
durante a gestação, de forma a permitir um harmonioso desenvolvimento do feto e da saúde materna.
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CORRESPONDÊNCIA:
Joana Filipa Barreira
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Al. Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto
[email protected]