evolução e aplicabilidade das células-tronco em

Revisões de Literatura / Bibliography Review
Evolução e aplicabilidade das células-tronco
em odontologia. uma revisão da literatura
Evolution and applicability of stem cells in dentistry.
A review of the literature.
Mauricio Fabiano Pereira
Mestrando em Odontologia pela Faculdade de Odontologia de
Araçatuba- UNESP
Neliana Salomão Rodrigues
Mestranda em Odontologia pela Faculdade de Odontologia de Araçatuba-UNESP
Eduardo Piza Pellizzer
PhD. em Materiais Dentários- Faculdade de Odontologia de Araçatuba- UNESP
Resumo
Introdução: Atualmente inúmeros estudos focaram no desenvolvimento de novas técnicas para a
manipulação de células-tronco, visando o desenvolvimento de tratamentos restauradores de tecidos
e órgãos do organismo humano. Após alguns estudos, tem sido proposta a utilização de células-tronco
adultas em diversas áreas da odontologia. As pesquisas em bioengenharia tem se focado na diferenciação
de células osteoprogenitoras, para formação de tecido ósseo, e na formação de tecidos semelhantes ao
ligamento periodontal, dentina e polpa, gerando um grande avanço nos experimentos com estas células
provenientes de tecidos bucais devido ao seu fácil acesso e o fato de não serem órgãos vitais constituindo
uma vantagem para testes de praticidade e viabilidade de técnicas da bioengenharia. Objetivo: Este estudo
visou, através de um levantamento bibliográfico, analisar a evolução e atuais tendências das pesquisas
com células-tronco na odontologia, discorrendo sobre os fatores implicados para o sucesso na utilização
prática dessas células. Metodologia: O presente trabalho baseou-se em uma revisão de literatura, através
dos bancos de dados: BIREME, LILACS, PERIODICOS CAPES e PUBMED, a partir deste levantamento
foram selecionados e analisados 32 artigos. Conclusão: De acordo com os dados obtidos neste trabalho,
verificou-se que há a possibilidade, no futuro, do uso da bioengenharia tecidual em terapias odontológicas
e da melhoria em quadros graves de saúde, porém a complexidade que envolve a formação dentária ainda
distancia a ciência de desenvolver órgãos dentários completos a partir de células-tronco.
Palavras-chave: Células-Tronco; Odontologia; Bioengenharia.
Abstract
Introduction: Currently numerous studies have focused on developing new techniques for manipulating
stem cells for the development of restorative treatments of tissues and organs of the human body. After
some studies has been proposed the use of adult stem cells in several areas of dentistry. The bioengineering
research has focused on the differentiation of osteoprogenitor cells for bone tissue formation, and the formation
of tissue similar to the periodontal ligament, dentin and pulp, generating a breakthrough in experiments with
adult stem cells from oral tissues due to its easy access and the fact that they are vital organs constituting
an advantage for tests of practicality and feasibility of bioengineering techniques. Objective: This study
aimed to conduct a literature review of current developments and trends in stem cell research in dentistry,
discussing the factors involved in the success in the practical use of these cells. Methodology: This study
was based on a literature review, through the databases: BIREME, LILACS, Periodicals CAPES and PubMed
from this survey were selected and analyzed 32 articles. Conclusion: According to the data obtained in this
study, it was found that there is a possibility in the future, the use of tissue engineering for dental therapies
and improvement in severe disease, but the complexity involved in tooth formation still distances to science
to develop complete dental organs from stem cells.
Keywords: Stem Cells; Dentistry; Bioengineering.
FOL • Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep • 24(2) 17-24 • jul.-dez. 2014
ISSN Impresso: 0104-7582 • ISSN Eletrônico: 2238-1236
DOI: http://dx.doi.org/10.15600/2238-1236/fol.v24n2p17-24
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Maurício Fabiano Pereira, Neliana Salomão Rodrigues, Eduardo Piza Pellizzer
Introdução
Até alguns anos atrás, a pesquisa em
engenharia tecidual na área de odontologia
foi principalmente limitada a alguns materiais,
tais como os polímeros biodegradáveis e
materiais inorgânicos e sua combinação
com moléculas de sinalização, tais como
fatores tróficos solúveis, os quais podem
induzir a regeneração dos tecidos¹. Com o
desenvolvimento de técnicas novas e com
um número cada vez maior de pessoas e
empresas interessadas em patrocinar estas
pesquisas, o avanço com a manipulação de
tecidos é bastante significativo². Neste novo
cenário aparece, sem dúvida, a mais estudada
fonte de progressos no ramo da bioengenharia
tecidual, as células-tronco.
Estas células podem ser induzidas a se
transformarem em células necessárias para
diferentes tipos de tratamentos, através da
obtenção de células do próprio paciente, sendo
que já se encontram no organismo desde o
desenvolvimento até a vida adulta, mantendose responsáveis por funções importantes no
organismo, como: manutenção da integridade
dos tecidos adultos, pelo reparo de tecidos
lesados e pela remodelação dos tecidos
e órgãos. Atualmente estudos provaram a
capacidade de cura com a utilização destas
células, o que as evidencia ainda mais no
mundo moderno¹. Porém, o avanço nas
pesquisas com células-tronco está muito
além do que funções naturais no organismo,
elas estão sendo usadas em vários ramos da
área da saúde como verdadeiros coringas no
tratamento e desenvolvimento de pacientes
com certas doenças ou problemas antes não
tratáveis como lesões na medula e lúpus
eritematoso²,3.
Estudos recentes mostram que a polpa
de dentes decíduos são fontes enriquecidas
de células-tronco, tornando-se assim uma
alternativa para a obtenção das mesmas 4.
As células obtidas a partir da polpa dentária
18
demonstraram grande eficácia e eficiência, pois
não necessitam de 100% de compatibilidade,
além de apresentarem ampla diversidade
no potencial de
diferenciação celular e
influenciarem a cura de doenças oftálmicas5,6.
Nos dias de hoje, tem-se descoberto
terapias para tentar substituir o órgão dentário,
utilizando técnicas não-biológicas e que estão
sujeitas a falhas 7. Apesar de esta condição
ser comum e não ameaçar a vida do paciente,
muito se tem feito para o desenvolvimento de
novas técnicas para a utilização de célulastronco na reconstrução dos tecidos bucais8.
Estudos realizados em ratos mostraram
que as células-tronco são capazes de
regenerar defeitos mandibulares, defeitos
ósseos provenientes de exodontias ou traumas,
formação de estrutura condilar, acelerar o
processo de neoformação óssea9,10 e, estudos
mais avançados, mostram que pode haver
uma neoformação dentária, criando-se assim
a possibilidade de reparar a perda dental não
somente proteticamente, mas também através
da estimulação de uma terceira dentição,
sendo que ainda se faz necessário maior
conhecimento de alguns fatores que interferem
na diferenciação destas células11.12.
De acordo com a revisão de literatura,
este estudo visou analisar as tendências de
pesquisas com células-tronco na odontologia,
avaliar a evolução das pesquisas com as
células-tronco, além de observar as técnicas
e fatores que contribuem para o sucesso na
utilização prática destas células.
Metodologia
Este estudo foi baseado em uma revisão
de literatura os bancos de dados: BIREME,
LILACS, PERIODICOS CAPES e PUBMED.
Como critérios de inclusão foram usados
à língua inglesa e francesa e artigos que
fundamentassem o assunto correlacionando
células-tronco e odontologia. Como critérios
de exclusão utilizou-se qualquer outra língua
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DOI: http://dx.doi.org/10.15600/2238-1236/fol.v24n2p17-24
Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura
que não a inglesa e francesa e artigos que
não fossem relacionados ao tema. Os artigos
foram selecionados e analisados por dois
pesquisadores.
Segundo os critérios de inclusão e
exclusão, realizou-se então a seleção de 70
trabalhos, que após análise dos mesmos, 38
foram excluídos, restando 32 artigos para o
presente estudo (figura 1).
Resultados
Os diferentes órgãos nos seres vivos
são constituídos por tecidos diferenciados que
exercem atividades especializadas. Mesmo
sendo encontrada uma grande diversidade
de células em um indivíduo adulto, todas
se originaram de uma única célula-ovo no
momento da fecundação. Essa única célula
tem a propriedade e a função de originar
todos os tecidos do indivíduo adulto13. Esta
célula totipotente divide-se formando células
idênticas, que irão adquirindo características
especializadas e, ao mesmo tempo, vão
restringindo sua capacidade de diferenciação. A
maioria dos tecidos adultos possuem reservas
de células com capacidade de se multiplicarem
e se diferenciarem naquele tipo de tecido a que
pertencem. De acordo com Panepucci et al.,
(2004), as células-tronco, também conhecidas
como células progenitoras, são capazes de se
multiplicarem e permanecerem indiferenciadas
por longos períodos (tanto in vitro, como, in
vivo), estando presentes em praticamente
todos os tecidos humanos normais3.
Segundo Cooper e Hausman, (2009)13,
as células-tronco podem ser divididas
em embrionárias (com capacidade de se
transformar em praticamente qualquer célula
do corpo, com exceção de células da placenta,
encontradas somente nos embriões) e células
precursoras do organismo já desenvolvido,
chamadas células-tronco adultas, (com
capacidade de diferenciação limitada, em geral
restrita ao tecido de onde derivam) podendo
ser encontradas, ao menos na teoria, em
qualquer fase da vida3.
O sítio doador mais usado clinicamente
para a obtenção dessas células é a medula
70 estudos dentro dos critérios de inclusão
38 artigos excluídos
32 artigos incluídos nos resultados
Figura 1: Fluxograma com a estratégia de busca da revisão.
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Maurício Fabiano Pereira, Neliana Salomão Rodrigues, Eduardo Piza Pellizzer
óssea, órgão composto por dois sistemas
principais que originam linhagens celulares
distintas:
o
sistema
hematopoiético
propriamente dito, que dão origem às células
sanguíneas e às do sistema imune, e o seu
estroma de suporte, que podem formar osso,
cartilagem, gordura e tecido muscular 14,15.
As
células-tronco
mesenquimais
foram originalmente identificadas a partir de
células mononucleares da medula óssea de
camundongos por Alexander Friedenstein
et al., (1966)16, que as denominaram células
formadoras de colônias fibroblásticas (CFU-F
= colony forming units – fibroblast). Onde
observou-se que transplantes heterotópicos
de medula óssea eram capazes de formar
osso novo a partir de células proliferativas que
persistiam mesmo após a morte das células
hematopoiéticas.
Em 1968, Friedenstein et al.16, na
tentativa de conhecer as células que levaram
a formação de osso novo, desenvolveu
uma cultura de células mesenquimais do
estroma da medula óssea e posteriormente
transplantaram estas células para a cápsula
renal e tecido subcutâneo de animais. Os
pesquisadores notaram que ocorreu formação
de osso tanto na cápsula renal quanto no
subcutâneo. Em 2003, Kok et al. 17 comparando
células mesenquimais autógenas e alógenas
na formação óssea alveolar de cães, concluiu
que as células possuem a capacidade de
regeneração óssea em defeitos craniofaciais.
Adicionalmente, Marei et. al., (2005)18, estudou
os efeitos das células-tronco mesenquimais na
preservação e regeneração do osso alveolar
após extração dentária em coelhos. As célulastronco mesenquimais foram expandidas em
laboratório e pré-cultivadas em um molde de
poli (ácido lático-co-glicólico) (PLG) para a
implantação no alvéolo dental após a extração.
As análises histológicas e radiográficas
mostraram após 4 semanas manutenção das
paredes ósseas alveolares e maior densidade
20
de tecido ósseo no grupo PLGA/células-tronco.
Os autores concluíram que esta associação se
mostra promissora na cirurgia dento alveolar.
Trabalhos tem demonstrado a importância
do fornecimento adicional de células-tronco em
locais com formação óssea prejudicada19,20,21.
Atualmente inúmeros estudos têm isolado
células altamente proliferativas, derivadas da
polpa dentária, constatando-se que tais células
são multipotentes e possuem a capacidade de
auto renovação e de diferenciação em diversos
tipos celulares4,7,23,24,25.
Evidências suportam que as célulastronco de dentes decíduos, quando comparadas
às células-tronco provenientes da medula
óssea e da polpa de dentes permanentes,
apresentam uma maior taxa de proliferação,
indicando que as mesmas possuem habilidade
de se diferenciarem em células odontoblásticas
funcionais, adipócitos e células neurais,
além de estimularem a osteogênese após
transplantação in vivo4. O estudo efetuado
por Gronthos et al., (2000) 4 , evidenciou a
presença de células-tronco na polpa dentária
de terceiros molares impactados e capacidade
destas em formar depósito cálcico in vitro. No
mesmo estudo, após transplantar tais células
para ratos imunocomprometidos, verificou
a formação de uma estrutura semelhante
ao complexo dentina/polpa, composta por
colágeno tipo I, altamente organizada e tecido
fibroso contendo vasos sanguíneos, análogo
a polpa encontrada em dentes humanos
naturais.
A regeneração de um órgão dentário
não é simples, pois seu desenvolvimento
é determinado por interações complexas e
inúmeros fatores de crescimento25 e, ainda, a
diferenciação celular está ligada a mudanças
morfológicas no decorrer da formação do
germe dentário26.
Segundo Casagrande et al., (2011),
células-tronco adultas têm sido isoladas de
vários tecidos incluindo o epitélio dentário
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Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura
e uma população destas células-tronco foi
identificada em tecido pulpar, tendo como
importante característica a habilidade para
regenerar células semelhantes às do complexo
dentino-pulpar3. De acordo com Mori et al.,
201127, células-tronco da polpa dentária são
definidas como células clonogênicas capazes
tanto de auto-renovação e diferenciação em
multilinhagens. Além dos dentes permanentes
também podem se isolar as células-tronco de
dentes decíduos exfoliados, a partir da papila
apical, células progenitoras do folículo dental e
ligamento periodontal3,28.
Laino et al., (2005)29 , em um estudo,
descobriram presença de células-tronco na
região periodontal, e quando implantadas no
ligamento periodontal na região de molares
inferiores de ratos em defeitos criados
cirurgicamente,
promoveram
integração
do ligamento periodontal em duas de seis
amostras.
Em 2012, pesquisadores observaram
que as células-tronco isoladas a partir de
terceiros molares humanos e criopreservadas
durante pelo menos 1 mês em STRO-1
marcou expressão e potencial de proliferarse em células neurogênicas, adipogênicas,
osteogênicas/odontogênicas, miogênicas, e
condrogênicas em meios indutivos 28.
Estudos têm mostrado o potencial
dessas células no tratamento de doenças e
condições, tais como distrofias musculares,
defeitos ósseos de tamanho crítico, alterações
da córnea, lesão medular, lúpus eritematoso
sistêmico, tratamento de condições isquêmicas
graves do coração, do cérebro3 e doenças
degenerativas30.
Em um trabalho realizado por Liu et al.,
em 2004, foi isolado o peptídeo denominado
dentonina, onde foi observado a promoção do
aumento na taxa de proliferação das célulastronco, permitindo futuramente sua utilização
em áreas antes não usuais como Dentística
Restauradora e Endodontia.
Discussão
Os seres humanos são constituídos por
órgãos e tecidos diferenciados, com a presença
de células denominadas células-tronco, as quais
apresentam uma atividade especializada, função
e propriedade de originar todos os tecidos de
um ser humano13. Além disso, este tipo celular
é considerado fonte de todos os novos tecidos
formados pelos sistemas de remodelação e
reparo, sendo modulados por sinais físicos
e químicos que irão controlar sua ativação,
proliferação, migração e entre outras funções15.
Cooper
e
Hausman,
(2011)13,
classificaram estas células em embrionárias
e em células-tronco adultas que podem ser
encontradas em qualquer fase da vida. Já
Lozano et al., (2012)30, classificaram de acordo
com a capacidade de diferenciação, sendo as
Totipotentes, aquelas capazes de se diferenciar
em todos os tecidos do corpo humano, incluindo
anexos embrionários; as Pluripotentes, aquelas
que se diferenciam em todos os tecidos do
corpo humano, exceto placenta e anexos
embrionários; as Oligopotentes, as quais
realizam a diferenciação em apenas alguns
tecidos do corpo humano; e as Unipotentes,
que se distinguem em apenas um único tipo
celular. Alguns ainda dividem pelo sítio doador,
sendo que células obtidas a partir da medula
óssea e sangue do cordão umbilical são
classificadas como hematopoiéticas e células
a partir de tecidos já formados são conhecidas
como mesenquimais15,14.
Estudos realizados no ano de 1978, por
Salama e Weissman e por Lindholm et al.,
no ano de 1982, comprovaram a importância
do fornecimento de células-tronco em áreas
com formação óssea prejudicada, além
de confirmar que a medula óssea é o sitio
mais comum utilizado na obtenção destas
células, devido a sua capacidade de produzir
maior variedade celular após diferenciação.
Em 1968, Friedenstein et al. realizaram
transplantes de células mesenquimais para a
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cápsula renal e tecido subcutâneo de animais,
o que possibilitou observar formações ósseas
nestas áreas. Incentivando, desta forma,
outros estudos como o de Kok et al., (2003), os
quais, realizaram seus transplantes, autógeno
e alógenos, para verificar a formação óssea
alveolar em cães. Apesar da medula óssea
ser o sítio doador mais representado na
literatura, vários estudos têm isolado células
altamente proliferativas, derivadas da polpa
dentária constatando-se que tais células são
multipotentes e possuem a capacidade de se
auto renovarem e se diferenciar em diversos
tipos celulares25,23. Evidências demonstraram
que células-tronco de dentes decíduos são
similares àquelas encontradas no cordão
umbilical e apresentam uma maior taxa de
proliferação em relação as células-tronco
oriundas da medula óssea e polpa de dentes
permanentes, além possuir a habilidade de
se diferenciarem em células específicas e
estimular a osteogênese. Associado a este
fato, tem sido proposta a utilização destas
células em diversas áreas da odontologia,
devido suas propriedades e, principalmente,
pelo fato de serem obtidas de elementos
dentais naturalmente exfoliados ou extraídos
com indicação, ou seja, não causam morbidade
nem danos ao paciente26.
Ao isolar células-tronco de vários
tecidos incluindo o epitélio dentário, Casagrande
et al., (2011) 3, identificaram uma população
destas células em tecido pulpar, tendo como
importante característica a habilidade para
regenerar células semelhantes às do complexo
dentino-pulpar. Para Mori et al., (2011)27,
estas células-tronco pulpares são definidas
como células capazes de auto-renovação e
diferenciação em diversas linhagens. Sedgley
e Botero, (2012) 28, confirmaram que além
dos dentes permanentes, também podem
isolar as células-tronco de dentes decíduos
exfoliados, a partir de sítios específicos. Laino
et al., (2005)29, descobriram que a presença
22
das mesmas na região periodontal, e quando
implantadas no ligamento na região de
molares inferiores de ratos em defeitos criados
cirurgicamente, promoveram a integração do
ligamento periodontal.
Enquanto Gronthos et al., (2000)4,
evidenciaram a presença destas células
na polpa dentária de terceiros molares
impactados e a formação de um depósito de
cálcio, onde foram transplantadas tais células
em ratos imunodeprimidos, averiguando
assim, a formação de uma estrutura altamente
organizada de tecido fibroso contendo vasos
sanguíneos, semelhantes a polpa encontrada
em dentes humanos naturais.
Casagrande et al., (2011)3 ressaltaram
que as células-tronco de origem pulpar podem
ser úteis no tratamento de doenças e condições
locais e sistêmicas. Em grande parte dos
estudos observou-se que as células-tronco
da polpa dentaria são capazes de produzir
um tecido morfológico e com características
funcionais análogos aos da polpa dentária.
Ao separar a dentonina verificou-se aumento
na taxa de proliferação destas células,
permitindo, futuramente, o uso deste peptídeo
na regeneração da polpa em resposta a
injúrias como traumas e cáries, demonstrando
grandes expectativas em relação ao uso da
bioengenharia tecidual em diversas áreas da
odontologia31. Apesar dos estudos já realizados
confirmarem o uso de células-tronco da polpa
dental na terapia de reparo e estimulação
de células, estes ainda se encontram muito
recentes, fazendo-se necessário mais estudos
para a sua concreta utilização.
Considerações Finais
Segundo essa revisão de literatura,
observou-se que as células-tronco em
vários experimentos não proporcionaram o
desenvolvimento de reações imunogênicas,
massas teciduais tumorais e nem reação
de corpo estranho nos locais onde foram
implantadas. As associações de células-tronco
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Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura
a outros biomateriais, como por exemplo,
o osso autógeno, tem demonstrado bons
resultados para melhora da osteogênese. Há
um grande progresso nos estudos com célulastronco adultas provenientes de tecidos bucais,
principalmente pelo seu fácil acesso e o fato
de não serem órgãos vitais, o que viabiliza as
técnicas da bioengenharia. Coletivamente, os
estudos sugerem que o dente constitui uma
fonte de células-tronco atraente que pode,
potencialmente, ser útil em um amplo espectro
em vários cenários clínicos, como reparo
tecidual, tratamento periodontal, enxertos
ósseos, regeneração pulpar, entre outros.
Porém, a complexidade que envolve a formação
dentária ainda mantém uma distância entre a
ciência e o desenvolver de órgãos dentários
completos a partir de células-tronco.
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Submetido em: 25-3-2014
Aceito em: 23-9-2014
FOL • Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep • 24(2) 17-24 • jul.-dez. 2014
ISSN Impresso: 0104-7582 • ISSN Eletrônico: 2238-1236
DOI: http://dx.doi.org/10.15600/2238-1236/fol.v24n2p17-24