Curso completo - Escolas de Verão em Química Farmacêutica e
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ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS Márcio M. Coelho Faculdade de Farmácia Universidade Federal de Minas Gerais ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS Desenvolvimento de fármacos Situação atual, produtividade, custos, taxa de insucesso, desafios Ensaios farmacológicos pré-clínicos e desenvolvimento de fármacos Relevância, contribuição para redução da taxa de insucesso Ensaios farmacológicos pré-clínicos Análise preliminar, objetivos, validação, ensaio ideal, valor preditivo Níveis dos ensaios Molecular, celular, tecido/órgão, modelo animal de doença Aspectos importantes, limitações e falhas mais comuns em cada nível Ensaios com modelos animais de doenças Desafios, aspectos éticos, formas de otimização Estratégias atuais para redução da taxa de insucesso ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS Onde se situam no processo de desenvolvimento de fármacos? IMPORTÂNCIA DOS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS EM UM CONTEXTO NEGATIVO CUSTOS CRESCENTES DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS = RESULTADOS REDUZIDOS RELEVÂNCIAS QUESTIONÁVEIS INOVAÇÃO ? SILDENAFILA x VARDENAFILA x TADALAFILA x LODENAFILA x AVANAFILA IMITAÇÃO x INOVAÇÃO 1998 2003 2003 Avanafil Lodenafil 2008 2012 IMATINIBE x NILOTINIBE IMITAÇÃO x INOVAÇÃO Imatinibe (2001) Nilotinibe (2007) BENZODIAZEPÍNICOS IMITAÇÃO x INOVAÇÃO BUSCA DE NOVOS ANALGÉSICOS.... ELEVADA TAXA DE INSUCESSO......... RELEVÂNCIA ? Havidol (avafynetyme HCL) is a parody campaign for a fictional medication to treat a fake psychological disorder called Dysphoric Social Attention Consumption Deficit Anxiety Disorder (DSACDAD). The name is a play on the phrase: “have it all”; its chemical name, “avafynetyme HCL”, reads, “Have a fine time”. Havidol is not a real drug. It is a fictional campaign created by artist Justine Cooper. It’s a great way to raise awareness on disease mongering and think about direct to consumer advertising. CUSTO ? SUCESSO 0,00003 a 0,00006% SUCESSO 0,01% SUCESSO 0,01 a 0,02% http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html IMPORTÂNCIA DOS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS E TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS PARA OTIMIZAÇÃO DO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html CUSTOS ELEVADOS DOS ENSAIOS CLÍNICOS APROVAÇÕES ANUAIS (1993 – 2012) DE NOVAS ENTIDADES MOLECULARES (NME) OU APLICAÇÕES DE LICENSAS BIOLÓGICAS (BLAs) NOVAS ENTIDADES MOLECULARES (NME) APROVADAS EM 2012 EM FUNÇÃO ÁREA DE APLICAÇÃO NOVAS ENTIDADES MOLECULARES (NME) APROVADAS EM 2012 NOVAS ENTIDADES MOLECULARES (NME) APROVADAS EM 2012 NOVAS ENTIDADES MOLECULARES (NME) APROVADAS EM 2012 FIM DOS ARRASA-QUARTEIRÕES? 'Inefficient model‘ The old model of drug discovery is no longer working well. This so-called blockbuster method - which commits large sums of money to finding a drug that promises to treat a huge proportion of the population, and generate swathes of cash to cover other experimental losses - can no longer sustain the industry. The model is inefficient. Nine times out of 10, molecules which show promise at the early stage are destined for failure at later trials. Pharmaceutical companies are also under pressure as patents for some of their most lucrative drugs expire. Manufacturers face an uphill struggle with science too. Some argue that in its most successful years, the big pharmaceutical firms picked off the "low-hanging fruit" - the compounds that were easiest to discover and turn into drugs. ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS OBJETIVOS Avaliação do perfil farmacológico, previsão de eficácia Avaliação da segurança farmacológica , previsão de segurança Avaliação preliminar de parâmetros farmacocinéticos Estudos de pré-formulação, formulação e analíticos ? Estima-se que > 95% dos candidatos estudados, são eliminados: não apresentam suficiente atividade farmacológica/terapêutica ou são demasiadamente tóxicos Atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável → passam à fase seguinte (ensaios clínicos) PRECEDENDO OS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS/TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS Uso médico / necessidade, relevância do candidato a fármaco? Potencial comercial? Candidatos a fármacos órfãos – lucros menores Privilégios, incentivos (mercado < 200 mil) Candidatos a fármacos similares (me too) x fármacos inovadores Avaliação risco x benefício PRECEDENDO OS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS/TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS Possibilidade de produção em grande escala / custos de produção? Solubilidade ? Adequação do veículo ? Estabilidade? Concentrações / doses ? Vias de administração? Significado de resultados positivos e negativos ? Conhecimento do(a) modelo/técnica? PRECEDENDO OS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS/TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS INTERESSA AOS PESQUISADORES DA ÁREA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA MEDICINAL.... PRECEDENDO OS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS/TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS INTERESSA AOS PESQUISADORES DA ÁREA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA MEDICINAL.... PRECEDENDO OS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS/TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS INTERESSA AOS PESQUISADORES DA ÁREA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA MEDICINAL.... INCIANDO UM ENSAIO PRÉ-CLÍNICO... QUAL VEÍCULO SERÁ USADO PARA SOLUBILIZAR O CANDIDATO A FÁRMACO? INCIANDO UM ENSAIO PRÉ-CLÍNICO... HÁ UMA SEQUÊNCIA PADRÃO DE ETAPAS A SEREM SEGUIDAS? X ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS MÉTODOS MOLECULARES Modelo animal Tecido/órgao isolado Célula Molécula MOLÉCULA AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS MOLECULARES Inibidores da protease do HIV Inibidores da fosfodiesterase Inibidores da monoaminoxidase Inibidores da ciclooxigenase AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS MOLECULARES Triagem de antimicrobianos Vantagens em relação à abordagem celular Investigação de inibidores bioquímicos, definição de alvo molecular Alta sensibilidade (compostos ↓ penetração → otimização química) Fácil triagem Abordagem diferente / novas áreas Facilitação do desenho racional de compostos Desvantagem Conversão de inibidor in vitro → antibacteriano Ausência de informação sobre perfil farmacocinético AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS MOLECULARES Agonistas ou antagonistas de neurotransmissores Agonistas ou antagonistas de hormônios Concentrações (nM, µM) e seletividade (elevada, reduzida) Vantagens, desvantagens, controvérsias ??? Limitações Perfil farmacocinético, pró-fármaco, ativação/inativação enzimática, interações??? AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS MOLECULARES Desafio: número de alvos moleculares MULTIPLICIDADE DE ALVOS MOLECULARES X DESAFIOS PARA TRIAGEM TRIAGEM DE ALTO DESEMPENHO (High-throughput screening - HTS) Uso de robótica, processamento de dados, programas de controle, detectores de alta sensibilidade para investigação de novos fármacos Milhares de testes bioquímicos e farmacológicos de forma simultânea Identificação rápida de compostos ativos (hits) Ponto inicial para planejamento de drogas TRIAGEM BASEADA EM ALVO MOLECULAR MULTIPLICIDADE DE ALVOS MOLECULARES x DESAFIOS PARA TRIAGEM UM FÁRMACO x MUITOS ALVOS ESTRATÉGIA DAS ÚLTIMAS DÉCADAS Combinação de terapias ↓ Terapias com apenas um fármaco, direcionada para alvo específico, racional Maior segurança? SIMPLIFICAÇÃO EXAGERADA Amiodarona – menos seletivo dos antiarrítmicos Coxibes – inibição preferencial x reações adversas Propranolol – interação com vários AR, inibição de fosforilase do ácido fosfatídico Estrógenos – receptor intracelular e de membrana Papaverina – inibição de FDE, antagonista de αAR, antagonista de canal Ca+2 MULTIPLICIDADE DE ALVOS MOLECULARES x DESAFIOS PARA TRIAGEM UM FÁRMACO x MUITOS ALVOS Apenas um fármaco, direcionado para alvo específico: racionalidade, segurança? SIMPLIFICAÇÃO EXAGERADA Amiodarona – menos seletivo dos antiarrítmicos Coxibes – inibição preferencial x reações adversas Propranolol – interação com vários AR, inibição de fosforilase do ácido fosfatídico Estrógenos – receptor intracelular e de membrana Papaverina – inibição de FDE, antagonista de αAR, antagonista de canal Ca+2 IMATINIBE Inibidor específico de várias tirosina cinases abl (Abelson proto-oncogene), c-kit e PDGF-R Terapia de hipertensão pulmonar? Hipertrofia e hiperplasia de vasculatura pulmonar Terapia de doenças ateroscleróticas? Inbição do PDGF-R – ↓ aterosclerose em camundongos diabéticos / não diabéticos Inibição de GSAP x proteína amiloide Inibição de GSAP x terapia de doença de Alzheimer AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS MOLECULARES NOVAS ENTIDADES QUÍMICAS x NOVOS ALVOS MOLECULARES QUAIS SÃO MAIS NUMEROSOS? Metformina Acarbose Losartano Micofenolato de mofetila Alendronato Zafirlucaste Clopidogrel Troglitazona Celecoxibe Tirofibana Sildenafila Etanercepte Trastuzumabe Sirolimus Orlistat Bexaroteno Gentuzumabe Imatinibe Bosentan Nesiritide Drotrecogina Anakinra 1994 a 2001 - 286 fármacos AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS CELULARES Modelo animal Tecido/órgao isolado Célula CÉLULA Molécula Molécula MOLÉCULA AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS CELULARES Efeitos sobre secreção de hormônios ou neurotransmissores, excitabilidade elétrica, conteúdo intracelular de uma substância, proliferação ou morte celular Inibidores da desgranulação de mastócitos Antidiabéticos orais Antineoplásicos diversos AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS CELULARES Células transfectadas Culturas primária e secundária Vantagens x Desvantagens Falhas: veículos, viabilidade celular, controle das condições (pH, umidade, O2/CO2, contaminação) AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS CELULARES AVALIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS TRIAGEM DIRECIONADA PARA MICROORGANISMO TRIAGEM DIRECIONADA PARA ALVOS Investigação direta de microbicidas Investigação de inibidores bioquímicos VANTAGENS Compostos que penetram nas células Propriedade antimicrobiana estabelecida Alta reprodutibilidade Uso histórico com alta taxa de sucesso Maior sensibilidade (compostos ↓ penetração → otimização química) Fácil triagem Abordagem diferente / novas áreas Facilitação do desenho racional de compostos DESVANTAGENS Baixa sensibilidade Toxicidade da maioria dos compostos Sem base racional → otimização química Mecanismos de ação mistos Conversão de inibidor in vitro → antibacteriano MÉTODOS MOLECULARES E CELULARES PARA AVALIAÇÃO PRELIMINAR DE PERFIL FARMACOCINÉTICO DO CANDIDATO A FÁRMACO Atividade sobre enzimas do sistema microssomal hepático Efeito sobre biotransformação de outro fármaco – interação ? Biotransformação por variantes polimórficas ? Variações de resposta entre pacientes ? AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS COM TECIDOS / ÓRGÃOS Modelo animal TECIDO Tecido/órgao ÓRGÃO isolado Célula Célula CÉLULA Molécula Molécula MOLÉCULA AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MODELOS DE TECIDOS/ÓRGÃOS ALVOS Resultados positivos após abordagem molecular ou celular Avaliação em tecidos ou órgãos alvos Miorelaxantes: anti-hipertensivos, broncodilatadores, relaxantes uterinos etc AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS COM MODELOS ANIMAIS DE DOENÇAS HUMANAS MODELO ANIMAL TECIDO Tecido/órgao Tecido/órgao isolado ÓRGÃO isolado Célula Célula CÉLULA Molécula Molécula MOLÉCULA AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MODELOS ANIMAIS DE DOENÇAS HUMANAS Resultados positivos após abordagem molecular, celular, em tecidos/órgãos Avaliação em modelos de doenças Busca da prova de conceito pré-clínica MODELOS ANIMAIS DE DOENÇAS HUMANAS OBJETIVOS Caracterização das bases fisiopatológicas da doença Descoberta de novos alvos e biomarcadores Avaliação dos mecanismos de ação de fármacos existentes Estabelecimento de relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas Estimativa de esquemas posológicos Determinação das margens de segurança e toxicidade Avaliação da utilidade terapêutica de novas entidades químicas SITUAÇÃO IDEAL MODELO ANIMAL DE DOENÇA HUMANA DEVERIA REPLICAR FENÓTIPO E CAUSAS DA DOENÇA VALIDAÇÃO DE UM MODELO ANIMAL DE DOENÇA HUMANA Face validity – validação de semelhança Sintomas/sinais semelhantes Construct validity – validação de aspectos biológicos básicos Mecanismos bioquímicos semelhantes Predictive validity – validação de valor preditivo Resposta similar a agentes terapêuticos efetivos DESAFIOS PARA VALIDAÇÃO DOS ASPECTOS BIOLÓGICOS BÁSICOS Causas das doenças humanas = aspecto altamente mutável Tecnologias e ferramentas de pesquisas em contínua evolução Causas complexas, pouco conhecidas: Doenças neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson) Doenças autoimunes (esclerose múltipla, diabetes tipo 1, asma) Doenças mentais (depressão, ansiedade) Endotoxemia Humanos (30 ng/kg) x Roedores (5-25 mg/kg) Estratégias reducionistas: busca de alvo molecular Alvo pode ter funções distintas em animais e humanos Presença do alvo em humanos? Sequência? DESAFIOS PARA VALIDAÇÃO DO VALOR PREDITIVO Grandes diferenças entre diferentes modelos de doenças Modelos de hipertensão Modelos de inflamação aguda e dor inflamatória X Modelos de acidente vascular encefálico Modelos de doenças neurodegenerativas Busca de fármacos “padrões ouro” para validação de modelos de doença = transição reversa Modelos que representam mecanismos específicos de ação dos fármacos, pouco úteis para avaliação de candidatos com mecanismos distintos Áreas mais críticas: doenças infecciosas, acidente vascular encefálico, câncer, doenças neurodegenerativas, doenças mentais INCREMENTANDO A TRANSIÇÃO PRÉ-CLÍNICA-CLÍNICA ASPECTOS QUE DEVEM SER ANALISADOS..... ATENÇÃO AO PERFIL FARMACOCINÉTICO Determinação da relação farmacocinética/farmacodinâmica Concentrações plasmáticas do candidato, ligação a proteínas, interação com o alvo de interesse, duração da exposição e do efeito, formação de metabólitos ativos . INCREMENTANDO A TRANSIÇÃO PRÉ-CLÍNICA-CLÍNICA OUTROS ASPECTOS QUE DEVEM SER ANALISADOS..... Doenças crônicas – necessidade de exposições repetidas, avaliação de sensibilização ou desensibilização Objetivo do tratamento no modelo animal x objetivo clínico Prevenção e reversão em modelos animais x reversão em humanos Modelos de acidente vascular encefálico – curso temporal Fármacos anti-hipertensivos, hipocolesterolêmicos Desfechos primários e secundários? INCREMENTANDO A TRANSIÇÃO PRÉ-CLÍNICA-CLÍNICA OUTROS ASPECTOS QUE DEVEM SER ANALISADOS..... Uso de várias linhagens/espécies = heterogeneidade humana Uso de animais machos e fêmeas = maior prevalência de certas doenças crônicas em mulheres Triagem inicial x triagem de candidatos mais promissores Adoção de diretrizes para planejamento, condução e análise de ensaios pré-clínicos Recuperação do interesse na farmacologia integrativa e no uso de modelos animais de doenças humanas Reavaliação do foco excessivo em técnicas da biologia molecular RENOVANDO O INTERESSE EM MODELOS ANIMAIS DE DOENÇAS HUMANAS INCREMENTO À MEDICINA TRANSLACIONAL FATORES A SEREM CONSIDERADOS Fatores genéticos e ambientais Biotransformação, exposição a microorganismos, tempo de vida Parâmetros avaliados Parâmetros bioquímicos, fisiológicos e comportamentais Cronobiologia Ritmos circadianos Aspectos invasivos e temporais Doenças induzidas por introdução de agente, latência Fatores relacionados à segurança Conhecimento de fisiologia/imunologia animal e humana RENOVANDO O INTERESSE EM MODELOS ANIMAIS DE DOENÇAS HUMANAS INCREMENTO À MEDICINA TRANSLACIONAL FATORES A SEREM CONSIDERADOS Aspectos éticos Qualidade dos animais experimentais Bioterismo no Brasil??? Conhecimento sobre o animal experimental em uso Conhecimento sobre procedimentos de administração de drogas, anestesia, cirurgia, eutanásia MODELOS ANIMAIS PONTOS CRÍTICOS Veículo usado para solubilizar candidato a fármaco Veículo interfere no parâmetro avaliado? Vias de administração Qualquer via pode ser usada? Doses/Volumes Dose/volume máximos que pode ser administrados? Grupos controles Quais grupos controles devem ser incluídos no protocolo? Análise dos resultados Resultado atípico pode ser retirado? Qual é a análise estatística adequada? Como interpretar resultados negativos? https://www.ufmg.br/bioetica/cetea/ https://www.ufmg.br/bioetica/cetea/ RAZÕES MAIS PROVÁVEIS PARA A DIFICULDADE DE REPLICAÇÃO DE RESULTADOS DE ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS Problemas ou negligência Reagentes (drogas, anticorpos etc), animais experimentais, tamanhos de amostras, grupos controles, análise estatística Relato inadequado de condições experimentais Viés de publicação de resultados positivos Dificuldade de publicação de resultados que contradizem resultados publicados em periódicos de elevado fator de impacto ou ideias preponderantes Competição entre grupos de pesquisa, pressão para publicação Revisores sem tempo/recursos/interesse para reproduzir/ investigar resultados Publicação de estudos de má qualidade inicialmente rejeitados UM EXEMPLO DO PROBLEMA.... Liou et al. Intraperitoneal injection of ginseng extract enhances both immunoglobulin and cytokine production in mice Am. J. Chin. Med. 32:75-88, 2004 Ginseng is one of the most widely used Chinese herbal medicines. In this report, the relatively short-term effect of ginseng extract on the immunoglobulin production and cytokine production was studied. The ginseng extract was prepared by boiling the ground ginseng root in 50% ethanol. The specific pathogen-free mice were intraperitoneally (i.p.) injected with various doses of ginseng extract for 3 consecutive days. The results indicated that the serum levels of immunoglobulin (Ig)M, IgG and IgA were significantly elevated after the mice were i.p. injected with 4 g/kg/day of ginseng extract Kekesi et al. Antinociceptive activity of Sempervivum tectorum L. extract in rats Phytother. Res. 17:1032-6, 2003 The extract of Sempervivum tectorum L. (Crassulaceae) containing several flavonoids is widely used as an antiinflammatory agent in folk medicine. Previous studies have demonstrated that various flavonoids or flavonoid-containing plant extracts produce significant antinociception, but no data are available concerning their antinociceptive effect especially at the spinal level. The purpose of the present study was to investigate the antinociceptive activity of Sempervivum tectorum L. extract on acute and inflammatory pain sensitivity in awake rats. The pain sensitivity was assessed by the acute tail- flick test in intact rats and by the paw withdrawal test after carrageenan-induced inflammation using heat stimulus. The plant extract was administered intraperitoneally and intrathecally in rats. The intraperitoneal injection of a high dose of the extract (1000 mg/kg) significantly (p < 0.05) increased the paw withdrawal latency of the inflamed paw. The intrathecal administration (30-300 micro g) caused a small, but significant increase (10%-15%) in tail- flick latency. In the carrageenan-induced inflammatory model, the intrathecally applied extract (30-1000 micro g) significantly decreased, but did not relieve the thermal hyperalgesia. The results suggest that the spinal cord does not seem to play an important role in the antinociceptive effects of this plant extract. Stephenson et al. J Natl Cancer Inst. 84(12): 951-7, 1992 Metastatic model for human prostate cancer using orthotopic implantation in nude mice. BACKGROUND: Understanding the mechanism of prostate cancer metastasis is essential to the design of a more effective therapy. An effective therapy for this disease will depend on the development of a clinically relevant in vivo model. PURPOSE: We describe the development of such a model by using orthotopic implantation of human prostate cells in BALB/c nude mice. METHOD: We compared the tumorigenicity of and the incidence of metastasis of human prostate cancer PC-3M and LNCaP-FGC (LNCaP) cell lines subsequent to prostatic (orthotopic) or subcutaneous (ectopic) implantations in male nude mice. RESULTS: LNCaP cells produced tumors only in the prostate. Enhanced tumorigenicity at the orthotopic site was found for PC-3M cells. Lymph node metastases were observed in practically all mice given an injection of PC-3M cells in the prostate, but they were uncommon with subcutaneous injection of these cells. Bilateral orchiectomy did not alter the tumorigenicity of either PC-3M or LNCaP cells or the incidence of lymph node metastasis by PC-3M cells. LNCaP tumors in the mouse prostate (but not PC-3M tumors) elaborated detectable levels of human prostate-specific antigen (PSA) in the serum, even when tumors were small (1.5 mm in diameter). Immunohistochemistry analysis revealed the presence of the PSA marker in tissue sections of LNCaP but not of PC-3M tumors. CONCLUSIONS: The implantation of human prostate cancer cells in an ectopic environment does not permit expression of metastatic potential. In contrast, intraprostatic implantation does. IMPLICATIONS: These data suggest that the orthotopic injection of human prostate cancer cells into the nude mouse may provide a valuable model to study the biology and therapy of human prostate cancer. BUSCA DE NOVOS ANALGÉSICOS.... ELEVADA TAXA DE INSUCESSO......... ANTAGONISTAS DE RECEPTORES B2 PARA BRADICININA BUSCA DE NOVOS ANALGÉSICOS.... ELEVADA TAXA DE INSUCESSO......... ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NK1 PARA SUBSTÂNCIA P MODELOS EXPERIMENTAIS x EXPERIÊNCIA HUMANA Iintegração de múltiplos mecanismos/vias neuroquímicas Limiar e tolerância variam imensamente entre indivíduos Influência de fatores genéticos, gênero e etnia Influência de expectativa (magnitude da dor e resultado da farmacoterapia) Efeito placebo Diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas FALHAS NOS ENSAIO PRÉ-CLÍNICOS E DIFICULDADES PARA DEMONSTRAÇÃO DA PROVA DE CONCEITO EM ENSAIOS CLÍNICOS ALGUNS EXEMPLOS.... O CANDIDATO ERRADO A FÁRMACO OPC-21268 – antagonista V1a 1991- síntese de OPC-21268, Ki 100 nM em fígado de rato, inibição total do efeito vasopressor induzido pela vasopressina Science 252:572-4, 1991 O CANDIDATO ERRADO A FÁRMACO OPC-21268 – antagonista V1a 1991-1999 – 26 estudos mostrando benefícios do OPC-21268 em ratos 1993 – fase I de estudo clínico – segurança e tolerabilidade 1997 – estudo clínico fase II (prova de conceito): ausência de efeito (Kawano et al. Am. J. Hypertens. 10:1240-4, 1997) Problema: diferenças entre receptores V1a de ratos e humanos: afinidade 1000x< (Hirasawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 203:72-9, 1994) O MODELO OU O PROTOCOLO ERRADO Modelo de infarto do miocárdio em ratos Lesão cardíaca associada ao infarto: isquemia e reperfusão Papel do NHE1 1995-2001 - HOE642, EMD85131, zoniporide: redução da lesão do miocárdio em modelos experimentais O MODELO OU O PROTOCOLO ERRADO ENIPORIDE: inibidor NHE1 Modelo de infarto do miocárdio em ratos Lesão cardíaca associada ao infarto: isquemia e reperfusão Papel do NHE1 2001 – estudo clínico fase II (prova de conceito): ausência de efeito em pacientes com infarto agudo do miocárdio (Zeymer et al. J. Am. Coll. Cardiol. 38:1644-50, 2001) Problema: profilaxia x intervenção Cariporide: estudos iniciais proteção em pacientes submetidos a cirurgia de ponte de safena – uso profilático/reperfusão previsível Confirmação de eficácia na Fase III Desenvolvimento interrompido: excesso de AVE e mortes ? O DESFECHO ERRADO Inibidores da fosfodiesterase 5 como fármacos antianginosos NO e sistema cardiovascular Angina: uso de nitratos, reações adversas Aumento da concentração de cGMP independente de NO ? 1989 - UK92480 – inibidor da fosfodiesterase 5 Aumento do de cGMP em músculo liso vascular de coronárias 1991 – estudo de prova de conceito em pacientes com angina – ausência de efeito Problema: diferenças entre modelos experimentais e angina, ausência de estudos em modelos experimentais de isquemia do miocárdio antes do estudo clínico Estudo de fase I durante 10 dias – ereção peniana OUTRAS RAZÕES PARA DIFICULDADE DE DEMONSTRAÇÃO OU FALHA NA PROVA DE CONCEITO Aspectos químicos e farmacotécnicos: Síntese de quantidade adequada da droga para ensaios Características físico-químicas da droga Aspectos farmacocinéticos: Droga é absorvida? Droga chega ao local de ação? Aspectos farmacodinâmicos: Animal experimental ou paciente apresenta o alvo molecular? Droga apresenta afinidade por outros alvos moleculares? Inibição do alvo molecular é suficiente para inibir função avaliada? The process of finding new uses outside the scope of the original medical indication for existing drugs TALIDOMIDA 1953 - atividade antimicrobiana? atividade antiepiléptica? 1956 - Contergan® - sedativo, hipnótico, antiemético OUTROS EXEMPLOS DE REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS ASTEMIZOL ATIVIDADES IN VITRO E IN VIVO AUTORIZAÇÃO PARA INÍCIO DOS ENSAIOS CLÍNICOS Apresentação ao FDA do pedido de registro de Investigational New Drug (IND) Avaliação feita pelo FDA Revisão química (estabilidade, reprodutibilidade da síntese e purificação, produção em lotes homogêneos, possíveis diferenças entre material usado em animais e humanos) Revisão toxicológica Revisão farmacológica Revisão médica (protocolos) Fornecimento pelo FDA de dispensa de lei federal que proíbe comércio interestadual
