Degradação de Ácidos Graxos Gabriel Fernandes Nutricionista

1. São moléculas fornecedoras de
energia, armazenados na forma de
triacilgliceróis (ou triglicerídeos).
Durante o repouso ou exercício
moderado, como caminhar, os
ácidos graxos são a nossa principal
fonte de energia.
2. São elementos de construção de
fosfolopídeos e glicolipídeos.
Conceitos
Os ácidos graxos têm quatro
funções fisiológicas principais
3. Muitas proteínas são
modificadas pela união covalente
de ácidos graxos, o que as
direciona para os locais de
membrana.
4. Derivados de ácidos graxos
servem de hormônios e
mensageiros intracelulares.
Os triacilgliceróis são reservas
bastante concentradas de energia
metabólica porque são reduzidos e
anidros. São também polares e, por
isso, são armazenados em uma
forma quase anidra, enquanto as
proteínas e os glicídeos são muito
mais polares e daí mais hidratados.
1g de reservas lipídios, quase
anidras, armazena 6,75 vezes mais
energia do que 1g de glicogênio
hidratado.
Nos mamíferos, o principal local de
acúmulo de triacilgliceróis é o
citoplasma das células adiposas.
O músculo também armazena
triacilgliceróis para sua própria
utilização.
A maior parte dos lipídeos é
ingerida na forma de triacilgliceróis
e tem de ser degradada a ácidos
graxos para absorção através do
epitélio intestinal.
Enzimas intestinais chamadas
lipases, secretadas pelo pâncreas,
degradam triacilgliceróis a ácidos
graxos livres e monoacilgliceróis.
Os lipídeos alimentares são
digeridos por lipases pancreáticas
Os triacilgliceróis são reservas de
energia altamente concentradas
Como os lipídeos não são solúveis
em água e as lipases estão em
solução aquosa, os triacilgliceróis
são incorporados em micelas
compostas de sais biliares na luz
intestinal. Esses sais biliares são
moléculas anfipáticas sintetizadas a
partir do colesterol no fígado e
secretadas pelas vias biliares.
Os produtos finais da digestão são
transportados em micelas para o
epitélio intestinal, onde são
transportados através da
membrana citoplasmática.
Nas células da mucosa intestinal,
os triacilgliceróis são
ressintetizados a partir dos ácidos
graxos e dos monoacilgliceróis e a
seguir embalados em partículas de
lipoproteínas de transporte
chamadas quilomícrons.
Os quilomícrons também
transportam vitaminas lipossolúveis
e colesterol.
Os lipídeos alimentares são
transportados em quilomícrons
Os quilomícrons são liberados para
o sistema linfático e daí para o
sangue. Estas partículas ligam-se a
lipoproteína lipases na superfície
das membranas, principalmente no
tecido adiposo e no músculo, onde
os triacilgliceróis são mais uma vez
degradados a ácidos graxos livres
e monoacilglicerol para transporte
ao tecido, podendo ser a seguir
ressintetizados dentro da célula
para armazenamento ou ser
oxidados para fornecer energia (no
músculo).
Esta reação é catalisada por uma
lipase controlada por hormônios.
Em condições fisiológicas, como as
defrontadas por um corredor no
início da manhã, estarão presentes
glucagon e epinefrina, que no
tecido adiposo disparam
receptores 7TM e ativam a
adenilato ciclase.
O nível aumentado de AMP cíclico
a seguir estimula a proteína cinase
A, que fosforila duas proteínas
importantes: a perilipina A e a
lipase sensível a hormônio.
Antes que os lipídeos possam ser
utilizados como fontes de energia,
os triacilgliceróis têm de ser
hidrolisados para originar ácidos
graxos isolados.
A fosforilação da perilipina A
reestrutura a gotícula de gordura,
de modo que os lipídeos tornam-se
mais sensíveis à lipase sensível a
hormônios.
A lipase fosforilada hidrolisa
triacilgliceróis a ácidos graxos
livres.
Assim, a epinefrina e o glucagon
induzem lipólise. Embora este
papel no músculo não esteja
estabelecido de modo concreto,
estes hormônios provavelmente
também regulam a utilização das
reservas de triacilgliceróis nesse
tecido.
Os triacilgliceróis são hidrolisados
por lipases estimuladas por
hormônios
Os ácidos graxos liberados não são
solúveis no plasma sangüíneo, e
assim a albumina da corrente
sanguínea liga-se a eles e serve
como transportadora, tornando-os
acessíveis como fonte de energia
para outros tecidos.
O glicerol formado pela lipólise é
absorvido pelo fígado e depois
fosforilado e oxidado a dihidroxiacetona fosfato, que por sua
vez se isomeriza a gliceraldeído 3fosfato, que é um intermediário que
pertence às vias da glicólise e da
gliconeogênese.
O processo inverso pode ocorrer
pela redução de di-hidroxiacetona
fosfato a glicerol 3-fosfato.
Daí, o glicerol pode converter-se a
piruvato ou a glicose no fígado, que
contém as enzimas apropriadas.
A hidrólise por uma fosfatase dá,
então, glicerol. Deste modo, o
glicerol e os intermediários da
glicólise são facilmente
interconversíveis.
Os ácidos graxos são oxidados em
mitocôndrias. Contudo, antes de
entrarem na matriz mitocondrial, os
ácidos graxos são ativados através
da formação e uma ligação tioéster
com a coenzima A.
O ATP impulsiona a formação de
uma ligação tioéster entre a
carboxila de um ácido graxo e a
sulfidrila da coenzima A.
Os ácidos graxos são unidos à
coenzima A antes de serem
oxidados
Esta reação de ativação ocorre na
membrana mitocondrial externa,
onde é catalisada pela anil CoA
sintetase (também chamada de
ácido graxo tiocinase).
1. Há a reação com ATP, formando
um anil adenilato. Neste anidrido
misto, a carboxila de um ácido
graxo está presa à fosforila do AMP.
As duas outras fosforosas do
substrato de ATP são liberadas
como pirofosfato.
A ativação de um ácido graxo
ocorre em duas etapas:
2. A sulfidrila da coenzima A ataca
então o anil adenilato, formando
anil CoA e AMP.
Esta reação é bastante favorável,
porque o equivalente a duas
moléculas de ATP é hidrolisado,
enquanto somente um composto
de alto potencial de transferência é
formado.
Os ácidos graxos são ativados na
membrana mitocondrial externa,
mas são oxidados na matriz
mitocondrial.
Um mecanismo especial de
transporte é necessário para levar
as moléculas de anil CoA de cadeia
longa através da membrana
mitocondrial interna.
Estes ácidos graxos tem de ser
conjugados à carnitina.
A utilização de ácidos graxos como
fonte de energia necessita de três
estágios de processamento
A carnitina transporta ácidos
graxos ativados de cadeia longa
para a matriz mitocondrial
A acila é transferida do átomo de
enxofre da CoA para a hidroxila da
carnitina, formando acilcarnitina,
reação catalisada pela carnitina
aciltransferase I (ou carnitina
palmitil transferase I - CPTI),
localizada na membrana
mitocondrial externa.
A acilcarnitina é então transportada
através da membrana mitocondrial
interna por uma translocase. A acila
é transferida de volta à CoA no lado
da matriz na membrana, catalisada
pela carnitina aciltransferase II
(carnitina palmitil transferase II) e é
simplesmente o inverso da reação
que ocorre no citoplasma.
Finalmente, a translocase devolve a
carnitina ao lado citoplasmático em
troca por uma acilcarnitina que
penetra.
Catalisada pela acil CoA
desidrogenase (são várias
isoenzimas que possuem diferentes
especificidades do tamanho da
cadeia).
O FAD é o aceptor de elétrons,
porque a ΔG desta reação é
insuficiente para impulsionar a
redução de NAD+.
Os elétrons do FADH2, grupamento
prostético da acil CoA
desidrogenase reduzida, são
transferidos para uma segunda
flavoproteína, chamada de
flavoproteína de transferência de
elétrons (ETF, do inglês).
A ETF doa elétrons para a
ETF:ubiquinona redutase, uma
proteína com ferro-enxofre.
Degradação de Ácidos
Graxos
Uma acil CoA saturada é
degradada por uma sequência
repetitiva de quatro reações:
Oxidação por flavina adenina
dinucleotídeo (FAD)
A ubiquinona é reduzida a
ubiquinol, que entrega seus
elétrons de alto potencial para o
segundo local de bombeamento de
prótons da cadeia respiratória.
Em seguida ocorre a hidratação da
dupla ligação entre C-2 e C-3 pela
enoil CoA hidratase
Acetil CoA, NADH e FADH2 são
gerados em cada volta da oxidação
de ácidos graxos
A hidratação da enoil CoA é o
prelúdio para a segunda reação de
oxidação, que transforma a
hidroxila em C-3 em uma cetona e
gera NADH, catalisada pela L-3hidroxiacil CoA desidrogenase
A etapa final é a vlivagem da 3cetoacil CoA pelo tiol de uma
segunda molécula de coenzima A,
gerando acetil CoA e uma anil CoA
encurtada de dois átocmos de
carbono, catalisada pela β-ceto
tiolase.
Hidratação
Oxidação por NAD+
Tiólise pela CoA
A cadeia de ácido graxo é
encurtada em dois carbonos em
resultado destas reações e são
produzidos FADH2, NADH e acetil
CoA.
Devido à oxidação ocorrer no
carbono β, esta série de reações é
chamada de via de β-oxidação.
Em cada ciclo de reações, uma anil
CoA é encurtada de dois carbonos,
formando um FADH2, um NADH e
uma acetil CoA.
A degradação de palmitil CoA
(C16-acil CoA) requer sete ciclos de
reação. No sétimo ciclo, a tiólise da
C4-cetoacil CoA dá duas moléculas
de acetil CoA.
A oxidação completa do palmitato
gera 106 moléculas de ATP
Aproximadamente 2,5 moléculas de
ATP são geradas quando cada uma
destas moléculas de NADH é
oxidada pela cadeia respiratória.
1,5 ATP é formado por cada uma
das moléculas de FADH2, porque
seus elétrons entram na cadeia ao
nível de ubiquinol.
A oxidação de acetil CoA pelo ciclo
do ácido cítrico rende 10 ATP.
Portanto, o número de ATPs
formados na oxidação da palmitil
CoA é de 10,5 dos 7 FADH2, 17,5
dos 7 NADH, e 80 das 8 moléculas
de acetil CoA, dando um total de
108.
Uma isomerase e uma redutase são
necessárias à oxidação de ácidos
graxos insaturados
Contudo, são consumidos o
equivalente a 2 ATP na ativação do
palmitato, onde um ATP é cindido
em AMP e duas moléculas de
ortofosfato (Pi).
Só são necessárias duas enzimas
adicionais para degradar uma
ampla faixa de ácidos graxos
instauradas.
Duplas ligações em posição ímpar
são manipuladas pela isomerase e
as em posição par pela redutase e
pela isomerase.
Os ácidos graxos que tem um
número ímpar de átomos de
carbono são raros.
Os ácidos graxos de cadeia ímpar
originam propionil coenzima A na
etapa final de tiólise
São oxidados do mesmo modo que
os que tem número par, exceto
quanto à produção de propionil
CoA e acetil CoA, em vez de duas
moléculas de acetil CoA na volta
final de degradação.
A unidade ativada com três
carbonos na propionil CoA entra no
ciclo do ácido cítrico após ser
convertida a succinil CoA.
A via da propionil CoA a succinil
CoA é especialmente interessante
porque necessita de um rearranjo
que precisa de vitamina B12.
Embora a maior parte da oxidação
de ácidos graxos ocorra em
mitocôndrias, alguma oxidação
ocorre em organelas celulares
chamadas de peroxissomos.
A oxidação de ácidos graxos
nessas organelas, que para em
octanoil CoA, pode servir para
encurtar cadeias longas para tornálas melhores substratos da βoxidação em mitocôndrias.
Os ácidos graxos também são
oxidados em peroxissomos
Nos peroxissomos, uma
desidrogenase, com flavoproteína,
transfere elétrons ao O2, originando
H2O2, em vez de capturar os
elétrons de alta energia para o
FADH2, como ocorre na β-oxidação
mitocondrial.
Os peroxissomos contêm altas
concentrações de catalase,
degradando H2O2 a água e O2.
As etapas subsequentes são
idênticas às das mitocôndrias,
embora elas sejam executadas por
diferentes isoformas das enzimas.
A acetil CoA formada na oxidação
de ácidos graxos só entra no ciclo
do ácido cítrico se a degradação de
lipídeos e a de glicídeos estiverem
adequadamente equilibradas.
Contudo, a disponibilidade de
oxaloacetato depende de um
adequado fornecimento de
glicídeos.
A acetil CoA tem de se combinar
com o oxaloacetato para ganhar
entrada no ciclo do ácido cítrico.
Ácidos graxos instaurados e de
cadeia ímpar necessitam de etapas
adicionais para degradação
No jejum ou em diabetes, o
oxaloacetato é usado para formar
glicose pela gliconeogênese e, por
isso, não está disponível para
condensação com acetil CoA.
“Corpos cetônicos” são formados a
partir da acetil coenzima A quando
predomina a degradação de
lipídeos
Lembre-se de que o oxaloacetato é
normalmente formado a partir do
piruvato, o produto da glicólise.
Se não houver glicídeos disponíveis
ou se estiverem sendo utilizados
incorretamente, a concentração de
oxaloacetato é baixa e a acetil CoA
não pode adentrar o ciclo do ácido
cítrico.
Nestas condições, a acetil CoA é
desviada para a formação de
acetoacetato e de D-3hidroxibutirato.
Acetoacetato, D-3-hidroxibutirato e
acetona são, com frequência (e
inadequadamente, pois nem todos
os “corpos cetônicos” são
cetonas), referidos como “corpos
cetônicos”.
Duas moléculas de acetil CoA
condensam-se, formando
acetoacetil CoA, catalisado pela
tiolase.
O acetoacetato é formado a partir
de acetil CoA em três etapas:
A acetoacetil CoA reage então com
acetil CoA e água, dando 3-hidroxi
3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) e
CoA.
A 3-hidroxi 3-metil glutaril CoA é
então clivada a acetil CoA e
acetoacetato.
O D-3-hidroxibutirato é formado
pela redução do acetoacetato na
matriz mitocondrial pela D-3hidroxibutirato desidrogenase.
A proporção de hidroxibutirato para
acetoacetato depende da relação
NADH/NAD+ dentro da
mitocôndria.
Por ser um β-cetoácido, o
acetoacetato também sofre uma
descarboxilação lenta e
espontânea para acetona. Daí o
odor de acetona que pode ser
detectado na respiração de uma
pessoa que tenha um nível alto de
acetoacetato no sangue.
O fígado é o principal local de
produção de acetoacetato e 3hidroxibutirato.
Estas substâncias difundem-se das
mitocôndrias hepáticas para o
sangue, sendo transportadas para
os tecidos periféricos.
O músculo cardíaco e o córtex
renal dão preferência ao
acetoacetato sobre a glicose.
Ao contrário, a glicose é o alimento
principal para o cérebro e para os
glóbulos vermelhos em uma
pessoa bem nutrida com
alimentação equilibrada.
OS “corpos cetônicos” são
importantes fontes de energia em
alguns tecidos
O acetoacetato pode ser
convertido a acetil CoA em duas
etapas:
O fígado tem acetoacetato
disponível para fornecer a outros
órgãos, pois a ele falta essa CoA
transferase particular.
O 3-hidroxibutirato necessita de
mais uma etapa para gerar acetilCoA. Ele é antes oxidado,
produzindo acetoacetato, que é
processado como descrito, e
também NADH para uso na
fosforilação oxidativa.
O acetoacetato também tem papel
regulador. Níveis altos de
acetoacetato no sangue significam
uma fartura de unidades acetila e
levam a um decréscimo na
velocidade de lipólise no tecido
adiposo. Em excesso, causam
diminuição do pH e prejudicam a
função tecidual, de modo mais
importante o sistema nervoso
central.
Gabriel Fernandes
Nutricionista
Fonte: Bioquímica
Jerry M. Berg
John L. Tymoczko
Lubert Stryer
No entanto, o cérebro adapta-se à
utilização de acetoacetato durante
o jejum prolongado e em diabetes.
Em jejum muito prolongado, 75%
das necessidades energéticas do
cérebro são atendidas pelos corpos
cetônicos.
1. O acetoacetato é ativado pela
transferência de CoA da succinil
CoA, catalisada por uma CoA
transferase específica.
2. A acetoacetil CoA é clivada pela
tiolase, dando duas moléculas de
acetil CoA, que podem então entrar
no ciclo do ácido cítrico.
Em consequência, é gerado 1,5
ATP a partir do FADH2 formado
nesta etapa de desidrogenação.