Angiotensina

Anti-Hipertensivos
Fármacos que interferem com o
Sistema Renina-Angiotensina
e
Antagonistas do Cálcio
Profª. Angela C Resende
Tratamento farmacológico
Bloqueadores adrenérgicos
Inibidores da ECA ou cininase II;
Antagonistas dos receptores AT1
Antagonistas dos canais de cálcio
Diuréticos
Histórico: Sistema Renina-Angiotensina
Tigerstedt e Bergman
1898
Harry Goldblatt
Renina
Hipertensão Experimental
1934
Histórico: Sistema Renina Angiotensina (SRA)
Angiotensinogênio
renina
Angiotonina
Irvine Page
1939
Angiotensina I
Science, 1958
Enzima
Conversora de
Angiotensina
Hipertensina
Eduardo Braun-Menendez
Angiotensina II
Controle da secreção de renina
Pressão de
perfusão renal
NTS
+
Fluxo de NaCl
através
da mácula
densa
Ativação
simpática renal
+
Filtração
glomerular
+
+
+
+
Liberação de
renina
angiotensinogênio
Angiotensina I
ECA
Angiotensina II
SRA e a Regulação da Pressão Arterial
a2
-
+
b
Noradrenalina
NTS
CVM
a1
Baroreceptores a
2
Vago
-
+ SNS SNS
RPT
+
Aldosterona
Endotélio
b
Retenção
Na+ / Volume
Fluxo Renal
PA = DC x RVP
Angio II
ECA
Vasoconstritores
AII (RAT1)
ET, TBx
VAsodilatadores
NO, BK, PGI 2
AII (AT 2)
b Angio I
Renina
Angiotensinogênio
(Figado)
Histórico: Descoberta da Bradicinina
Cininogênio
Calicreína
Fator Potencializador da
Bradicinina (BPF)
Bradicinina
Ação
vasodepressora
Maurício Rocha e Silva
1948
Bothrops jararaca
Histórico: Descoberta da Cininase II ou
enzima conversora de angiotensina (ECA)
Bradicinina
BPF Cininase II
(-)
Metabólitos inativos
Sérgio Henrique Ferreira
BK BK BPF BK
BK
BK
Sir John Vane
Sistema
Renina-Angiotensina
Sistema
Calicreína-Bradicinina
Angiotensinogênio
α2 globulina; origem hepática
Cininogênio
renina
Calicreína
Angiotensina I
decapeptídeo
Bradicinina
nonapeptídeo
Cininase II
Peptídeo
inativo
Angiotensina II
Octapeptídeo
Receptor
Receptor
AT1
AT2
•Vasoconstrição
Receptor
Receptor
B1
B2
•Vasodilatação
•Vasoconstrição
•Vasodilatação;
•Produção de óxido
nítrico e prostaciclina
PRINCIPAIS AÇÕES DA ANG II MEDIADAS PELO
RECEPTOR AT1 (acoplado a Ptn Gq, Gi, G12/13)
Ang II
Córtex
Adrenal
SNC e
Rim
SN periférico
Descarga
simpática
Aldosterona
Reabsorção
de sódio e
água (efeito
direto e pela
aldosterona)
Músculo
liso
vascular
Pró-oncogenes
Coração
Fatores de
crescimento
Síntese de ptns
da matriz
extracelular
Contratilidade
Vasoconstrição
direta e indireta
pelo liberação
de noradrenalina e
espécies reativas
do oxigênio (.O-2)
Proliferação
celular; Hipertrofia
e remodelamento
vascular e
cardíaco
PRINCIPAIS AÇÕES DA ANG II MEDIADAS PELO
RECEPTOR AT2
Vasos
Vasodilatação
Coração
Inibição da proliferação
e crescimento celular
Rins
Ang II
Medula Adrenal
Útero
Modulação da liberação
de catecolaminas
Ovários
Diferenciação Celular
Cérebro
Regeneração Tecidual
Inibidores do Sistema Renina-angiotensina
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou
cininase II
Angiotensinogênio
renina
Quimase;
Catepsina A
Tonina;
Catepsina G
Inibidores
(-)
da ECA
(captopril)
Angiotensina I
ECA
(cininase II)
Angiotensina II
B2
Bradicinina
Vasodilatação
e natriurese
Metabólito inativo
AT1
Vasoconstrição direta
Liberação de NA
Retenção de sal
(secreção de aldosterona)
Pressão arterial
Proliferação celular
Crescimento celular
Migração Celular
Hipertrofia vascular
e cardíaca
Remodelamento
Antagonistas dos receptores AT1 da Angiotensina II
Angiotensinogênio
renina
(-)
Inibidores da ECA
B2
Bradicinina
Angiotensina I
ECA
Vasodilatação
Angiotensina II
Metabólito inativo
Antagonistas
do receptor AT1
(Losartan)
(-)
Vasoconstrição
liberação de NA
Retenção de sal
secreção de aldosterona
Proliferação celular
Hipertrofia vascular
e cardíaca
AT1
AT2
Vasodilatação;
Inibição da
proliferação e
crescimento celular
Vias alternativas de biossíntese de angiotensinas
Angiotensinogênio
Renina
(-)
Angiotensina I
Antagonista AT1 X
e iECA
ECA 2
Angiotensina (1-9)
ECA
ECA;
quimase
Angiotensina II
AT2
ECA 2
Angiotensina (1-7)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
ECA; NEP
AT1
 Vasoconstrição
Via Clássica
Via Alternativa
AT2
Vasodilatação
AT1-7 (mas)
Vasodilatação –
liberação de BK e NO
Efeitos antiproliferativo e antihipertrófico
Angiotensina (1-5)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile
Inibidor de renina: aliskiren
Ligação da (Pro)renina ao receptor PRR
Angiotensinogênio
iR
(-)
renina
Angiotensina I
(-)
iECA
i(P)RR
ECA
Angiotensina II
ARB
(-)
Receptor AT1
Lesão
de órgãoalvo
 Prorenina ativada
 Atividade catalítica da renina
 Produção de fatores de crescimento
(TGF-B) e resposta fibrótica
 Proliferação celular
Bloqueio do sistema
renina-angiotensina-aldosterona
ANGIOTENSINOGÊNIO
INIBIDOR DA RENINA
ECA2
PEPTÍDEOS
INATIVOS
ANG 1-9
ANGIOTENSINA I
BRADICININA
INIBIDOR DA
CININASE II ou
ECA
QUIMASE
ANGIOTENSINA II
ECA2
ANG 1-7
ANTAGONISTA DO
RECEPTOR AT1
AT1
AT2
Vasodilatação;
Inibição do
crescimento
Estrutura Química
Inibidores da Cininase II
ou ECA
Antagonistas de receptores AT1
(1977)
(1993)
Inibidor da renina
Aliskiren (2003)
Inibidores da ECA ou Cininase II
Farmacocinética
Droga
Biodisp.
(%)
Meia-vida Excreção
(h)
Pró droga
Duração
(h)
Captopril
70
2-3
renal
não
10
Enalapril
60
11
renal
sim
12-24
Lisinopril
25
12
renal
não
24-30
Ramipril
60
14-30
renal
parcial
24-48
Fosinopril
25
11,5
renal=hep
sim
24
Quinapril
40-60
9-12
renal>hep
sim
24
Cilazapril
55
22
renal
sim
24
10-70
16-24
renal>hep
sim
24
Trandolapril
Inibidores da ECA ou Cininase II
Usos terapêuticos
 Hipertensão leve a moderada
Maior eficácia em pacientes
brancos, jovens e de meia-idade.
hipertensos
Associados aos diuréticos: a efetividade é
semelhante em brancos e negros.
Hipertensão com obesidade visceral
Hipertensos
Diabéticos
com
nefropatia diabética ou proteinuria
ou
Insuficiência cardíaca congestiva crônica.
sem
Inibidores da ECA ou Cininase II
Efeitos Adversos
Tosse seca
Hipotensão
Angioedema (raro)
Vermelhidão cutânea
Insuficiência renal aguda
Hiperpotassemia (potencializada pelos
diuréticos poupadores de potássio)
Inibidores da ECA ou Cininase II
Contra Indicações
 Gravidez – potencial teratogênico
 História de hipersensibilidade
 História de angioedema
 Estenose bilateral das artérias renais ou
estenose da artéria em um único rim
remanescente
Antagonistas de receptores AT1
Farmacocinética
Droga
Biodisp.
(%)
Meia-vida
(h)
Excreção
Metabólito
ativo
Losartan
33
9
hepática
sim
Valsartan
25
9
hepática
não
Candersatan
15
9
renal>hep
não
Telmisartan
20
24
hepática
sim
Irbesartan
60-80
11-15
hepática
não
Olmesartan
29
10-15
hep>renal
sim
Antagonistas de receptores AT1
Usos terapêuticos
Os mesmos dos iECA
 Proteção metabólica
Telmisartan, Losartan
Ativação
PPAR γ
↓ Resistência
Insulina
↓ Dislipidemia
EXP 3179
Bloqueio
Angiotensina II
↓ Inflamação ↓ Proliferação
Celular
↓ Hipertensão
↓ estresse
Oxidativo
Kurtz, 2006; Unger 2011
Antagonistas de receptores AT1
Efeitos adversos:
Tontura (4,1%)
Hipotensão
Insuficiência renal
Hiperpotassemia
Contra-Indicações:
Gestantes– potencial teratogênico
Cautela na Insuficiência hepática (reajuste
da dose)
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Antagonistas dos Canais de Cálcio
 Diidropiridínicos (DHP)
 nifedipina, amlodipina,
felodipina, isradipina,
nicardipina, nisoldipina e
nitrendipina
 Não Diidropiridínicos (não DHP)
 Fenilalquilaminas:
verapamil
Benzotiazepinas:
 diltiazem
Mecanismo de ação
Efeitos no músculos liso e cardíaco
Antagonistas em geral
Antagonistas
(verapamil e diltiazem)
Mecanismo de ação anti-hipertensiva
Antagonistas dos
canais de Ca++
Bloqueiam os canais de
Ca++ tipo L
Efeitos nas células
cardíacas
Contração
FC
DC
Influxo de Ca++
na musc. lisa
Vasodilatação
arterial
Fluxo sangüíneo nos
vasos coronarianos
RVP - PA
Efeitos hemodinâmicos
DHP
Arteríola
Isradipina;
Nifedipina
e amlodipina
(10:1)
Verapamil
e diltiazem
Verapamil
e diltiazem
Verapamil e diltiazem
DHPs
altamente seletivos
(100:1)
Nisoldipina,
Efeitos farmacológicos
Fármaco
Vasodilatação
Contrat.
Cond.
Periférica coronariana
miocárdica
Nodal
Verapamil
↑
↑↑
Diltiazem
↑
↑
Diidropiridínicos
↑↑↑
Nifedipina
FC
PA
↓↓↓
↓↓
↓
↓↓↓
↓↓
↓
↓
↓↓
↑↑↑
–
_
↑ ou - ↓ ↓↓ ↓
↑↑↑
↑↑↑
–
_
↑ ou - ↓ ↓↓ ↓
Amlodipina
↑↑↑
↑↑↑
–
_
-
↓ ↓↓ ↓
Isradipina
↑↑↑
↑↑↑
–
↓
-
↓ ↓↓ ↓
Farmacocinética
• São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (90%)
porém apresentam biodisponibilidade baixa, devido ao
extenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado;
• Alguns estão disponíveis por via intravenosa (verapamil,
diltiazem e nicardipina);
• Elevado grau de ligação protéica (80-99%);
• Na maioria das vezes apresentam uma duração de ação
curta e são disponíveis em diversos sistemas de
liberação sustentada ou prolongada;
• Os diidropridínicos de 2ª geração possuem meia-vida de
eliminação longa e são administradas uma vez ao dia.
Farmacocinética
Fármaco
Dosagem
(oral em mg)
T1/2 (h)
Biodisp (%)
Eliminação
Verapamil
80-160 a
cada 8h
6
20-35
Renal
Diltiazem
30-80 a cada
6h
3-4
40-70
Renal
Nifedipina
20-40 a cada
8h
4
45-70
Hepática
Amlodipina
5-10 1x/dia
30-50
60-90
renal
Felodipina
5-10 1x/dia
11-16
15-20
renal
Nisoldipina
20-40 1x/dia
6-12
10
renal
Isradipina
2.5-10 2x/dia
8
15-25
renal
Indicações Clínicas
 HAS
 Angina
 Arritmias cardíacas;
 Insuficiência cardíaca (amlodipina e felodipina);
 Hemorragia subaracnóide: espasmo
Cerebral (Nimodipina - lipossolibilidade)
 Vasculopatias periféricas: fenômeno de Raynaud
(nifedipina e felodipina)
Efeitos adversos
 Rubor;
 Cefaléia;
Vasodilatação excessiva
 Tontura;
 Hipotensão;
 Edema de membros inferiores;
 Bloqueio atrioventricular;
 Bradicardia (verapamil e diltiazem) –Taquicardia (nifedipina);
 Insuficiência cardíaca;
 Constipação.
Contra-indicações
(verapamil e diltiazem)