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J Bras Nefrol 2001;23(1):8-17
Intoxicação por alumínio na insuficiência renal crônica
Eleonora M Limaa, Olguita Geralda F Rochab, Juliana RC Barrosa, Lúcia Teresa C
Gurbuzatikb, Maria de Lourdes R Silvab, Carla CS Resendea, Eugênio Marcos A Goulartc e
José Silvério S Diniza
Resumo
Objetivo
Avaliar a intoxicação por alumínio (Al) em pacientes portadores de insuficiência
renal crônica (IRC).
Métodos
Analisou-se os níveis séricos do metal em um grupo controle (GC) e em três
grupos de pacientes: G1 (38 pacientes com IRC em tratamento conservador),
G2 (7 pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) e G3 (42
pacientes em hemodiálise crônica).
Concomitantemente foi coletado sangue para hemograma e dosagem de
uréia, creatinina, cálcio (Ca), fósforo (P), fosfatase alcalina (FA) e
paratormônio (PTH).
Resultados
O Al dosado pela técnica de espectrofotometria de absorção atômica com
forno de grafite, na água do serviço de diálise do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Minas Gerais era inferior a 5 µg/l.
Os níveis de Al no G3 (média de 20,2 µg/l ± 10,5 µg/l) foram
Unidade de Nefrologia Pediátrica do
Hospital das Clínicas da Universidade
Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo
Horizonte, MG, Brasil. bCentro Tecnológico
de Minas Gerais (Cetec), Belo Horizonte,
MG, Brasil. cDepartamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da UFMG
Endereço para correspondência:
Eleonora Moreira Lima
Rua Piauí, 933, apt. 501
30150-320 Belo Horizonte, MG
E-mail: [email protected]
a
Alumínio. Intoxicação. Insuficiência renal crônica.
Aluminium. Chronic renal failure. Intoxication.
significativamente superiores (p<0,0005) aos níveis do G1 (9,7 µg/l ± 5,4
µg/l) e do G2 (9,1 µg/l ± 4,7 µg/l). A concentração sérica de Al de 17
indivíduos normais do GC (2,5 µg/l ± 1,4 µg/l) foi significativamente inferior
à dos demais grupos.
A correlação da concentração sérica de Al com os parâmetros bioquímicos
mostrou correlação negativa com o PTH apenas no G1 (r=-0,34, p=0,04).
Foi realizado o teste de desferoxamina (DFO) em oito pacientes do G3
que tinham Al sérico basal>30 µg/l. O teste foi positivo em quatro pacientes.
Conclusão
Em conclusão, são os pacientes em hemodiálise que apresentam maior risco
de acúmulo tecidual de Al, justificando medidas para monitorização e prevenção
desta intoxicação.
J Bras Nefrol 2001;23(1):8-17
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Lima EM et al. – Intoxicação por Al na IRC
Abstract
Objective
To evaluate the possibility of aluminum (Al) intoxication in patients with chronic
renal failure (CRF).
Methods
Aluminum blood levels of four individual groups were measured: control group (CG);
group of 38 patients on conservative treatment (G1); group of seven patients on
continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD (G2); and a group of 42 patients on
hemodialysis (G3). In all patients, except for individuals in the CG, the white blood cells
and the main biochemical elements including calcium, phosphate and PTH were
determined using the method of electrothermal atomic absorption spectrometry.
Results
Aluminum was measured in the water of the Dialysis Unity of Hospital das Clínicas/
UFMG and the results were below 5 µg/l. In the group G3, the aluminum levels
were significantly higher (20.2 µg/l ± 10.5 µg/l) (p<0.0005) than in group G1
(9.7 µg/l ± 5.4 µg/l) and in group G2 (9.1 µg/l ± 4.7 µg/l). Aluminum concentration
of the 17 normal volunteers in the GC was significantly lower (2.5 µg/l ± 5.4 µg/
l) than in other groups. A negative correlation was observed between the aluminum
concentration and PTH only in group G1 (r=-0.34, p=0.04). The desferoxamine
test (DFO) was performed in eight patients of group G3 and they showed a basal
aluminum level ≥30 µg/l. The test was positive in four of them.
Conclusion
As patients on hemodialysis have a risk for high aluminum concentration, this justifies
measures for monitoring and preventing aluminum intoxication.
Introdução
O alumínio (Al) corresponde a cerca de 8% da crosta
terrestre, sendo o metal mais abundante e o terceiro
elemento em freqüência após oxigênio e silício.1,2 Apesar do ser humano se encontrar continuamente exposto ao metal que penetra no organismo pelas vias aéreas superiores e digestiva, os níveis do metal nos
indivíduos normais usualmente são baixos¸ inferiores
a 10 µg/l, uma vez que grande parte do Al dietético
está sob a forma insolúvel e não absorvível.1,3,4
O acúmulo corporal e a conseqüente toxicidade do
Al ocorrem principalmente na insuficiência renal crônica
(IRC). A deposição do Al nos tecidos tem sido implicada
na patogênese de vários distúrbios clínicos dos sistemas
músculo-esquelético, nervoso central e hematológico.5-9
Em pacientes submetidos a tratamento dialítico, a ausência de uma eficiente eliminação renal, junto com o uso de
doses farmacológicas de Al(OH)3 para a quelação de fósforo (P), bem como o uso de soluções de dialisado e
líquidos de administração parenteral contaminados pelo
metal, podem levar a acúmulos acentuados do mesmo
no organismo. A absorção ocorre no meio ácido do estômago ou no duodeno proximal.10 O citrato aumenta esta
absorção em cerca de 100 vezes. O próprio estado urêmico pode aumentar a absorção de Al.11
Lin & Leu12 submeteram pacientes com IRC em tratamento conservador a uma sobrecarga oral de Al por
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três meses e observaram elevação dos níveis séricos do
metal, que se correlacionou inversamente com o clearance de creatinina; o grupo controle permaneceu com
os níveis de Al inalterados. O estudo confirma que a
exposição ao Al deve ser evitada porque favorece o acúmulo tecidual do metal, assim como depleção dos estoques de ferro em pacientes com queda da função renal.
A deposição do metal no cérebro está associada ao
desenvolvimento de encefalopatia progressiva e letal
em pacientes em tratamento hemodialítico. A doença
óssea Al-relacionada, definida como a presença do Al
em mais de 25% da superfície óssea trabecular, 13-15
consiste de alterações ósseas que cursam com uma reduzida taxa de formação óssea e defeito de mineralização compatível com o quadro histológico de osteomalácia (OM) e doença óssea aplástica (DOA). 16
Recentemente foi proposto para o diagnóstico da doença óssea relacionada ao Al uma positividade do Al
na frente de mineralização óssea ≥15% e uma taxa de
formação óssea <220 µm2/mm2/dia.17 Baseado nestes
critérios, 15 (19%) dentre 77 pacientes estudados e submetidos à biópsia óssea eram portadores de doença
óssea relacionada ao Al com o diagnóstico de OM em
cinco¸ DOA em cinco e histologia normal em cinco.
O tratamento com DFO normalizou o volume trabecular ósseo, a reabsorção e a mineralização ósseas
de ratos intoxicados pelo metal.18
Todo o esforço deve ser concentrado no sentido
de se minimizar a exposição ao Al para diminuir os
riscos de toxicidade. Dentre estas medidas, duas são
extremamente importantes: controle dos níveis de Al
presentes na água utilizada para o preparo do dialisado e nas soluções de diálise e evitar a administração de
Al(OH)3 como quelante de fósforo. utilizando-se, preferencialmente, carbonato ou acetato de Ca como medicamentos substitutos no controle da fosfatemia.
Diagnóstico da intoxicação pelo alumínio
O diagnóstico da intoxicação pelo Al é baseada na
determinação dos níveis séricos basais e após o teste
de DFO. D’Haese et al17 propuseram uma estratégia
para o diagnóstico da sobrecarga corporal de Al que
consiste na avaliação da presença de sintomas clínicos,
dosagem de ferritina e do paratormônio (PTH) associada à determinação dos níveis séricos basais do metal
e após o teste de DFO. Os níveis plasmáticos de Al
representam um guia para se avaliar o risco de sua
toxicidade, sendo especialmente útil como um índice
de exposição aguda.19-21 A técnica de espectrofotome-
tria de absorção atômica sem chama é o método preferencial para a análise de Al na água e líquidos biológicos e tem uma série de vantagens sobre outros métodos, revistos no trabalho de Slavin.22 O maior problema
da análise do Al está ligado aos riscos de contaminação da amostra. A contaminação pode ocorrer durante
a coleta do material pelo uso de agulhas, seringas, tubos, anticoagulantes e outros equipamentos contaminados pelo metal. Recomenda-se a lavagem de todo o
material que entrará em contato com a amostra com
ácido nítrico 0,1 M ou mantê-lo em solução de ácido
nítrico diluído durante a noite e enxaguar diversas vezes com água sem Al.23,24
O presente trabalho tem como objetivo estudar a
intoxicação por alumínio em pacientes portadores de
IRC com graus diferentes de déficit da função renal
desde o tratamento conservador até tratamento dialítico (HD e CAPD), pela determinação dos níveis séricos
basais do metal procedendo-se ao teste com DFO naqueles com concentração basal ≥30 µg/l.
Métodos
Foram estudados pacientes portadores de IRC divididos em quatro grupos:
• Grupo controle (GC) – A concentração sérica de Al foi
analisada em 17 indivíduos com função renal normal
com média de idade de 46,0 + 3,1 anos; nenhum fazia
uso de medicamentos antiácidos contendo Al;
• Grupo 1 (G1) – 38 pacientes (24F, 14M) em tratamento conservador seguidos no ambulatório no “Programa Interdisciplinar de Prevenção e Assistência na
Insuficiência Renal Crônica em crianças e adolescentes” da Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital
das Clínicas da UFMG com médias de idade de 12,4
± 6,3 anos, clearance de creatinina de 46,6 ± 25,9
ml/min/1,73 m2 SC e peso de 30,4 kg ± 15,7 kg. As
doenças primárias foram: nefropatia do refluxo em
13, uropatia obstrutiva em cinco, bexiga neurogênica em cinco, glomerulopatia primária em três, doença de Berger em um, displasia renal em quatro, acidose tubular renal em três, múltiplas causas em três e
indeterminado em um. A medicação utilizada por estes
pacientes incluía: anti-hipertensivos, 1,25-diidroxivitamina D3, carbonato de cálcio (CaCO3), bicarbonato
de sódio, complexo B, vitamina C e sulfato ferroso.
• Grupo 2 (G2) – sete pacientes (4M, 3F) em estágio
terminal da doença renal em tratamento dialítico –
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diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) no
setor de diálise do Hospital das Clínicas da UFMG
por 2,6 + 1,5 anos, com médias de idade de 21,2 ±
12,8 anos e peso de 48,2 kg ± 28,6 kg. As doenças
primárias eram: síndrome nefrótica congênita em
dois, glomerulonefrite crônica em um, síndrome de
Alport em um, bexiga neurogênica em um e oxalose em um paciente.
• Grupo 3 (G3) – 42 pacientes (24M, 18F) em estágio
terminal da doença renal em tratamento hemodialítico no setor de diálise do Hospital das Clínicas por
4,4 + 3,6 anos e com médias de idade de 35,4 ± 20,0
anos e peso de 48,0 kg ± 13,8 kg. As doenças primárias eram: glomerulonefrite primária em 16, nefroesclerose hipertensiva em quatro, nefropatia diabética em três, rins policísticos em três, válvula de
uretra posterior em três, nefrite lúpica em um, doença de Berger em um, múltiplas causas em sete e
indeterminado em quatro.
A medicação usada pelos pacientes dos grupos 2 e
3 incluía: anti-hipertensivos, 1,25-diidroxivitamina D3,
carbonato de cálcio, vitaminas e sulfato ferroso.
Nenhum dos pacientes do G1 e do G2 usou Al(OH)3
como quelante de P em passado recente. Os pacientes
do G3 recebiam CaCO3 como quelante de P; entretanto, esporadicamente, alguns necessitavam da administração de Al(OH)3 por curto período de tempo para o
controle da fosfatemia. A administração de Al(OH)3 só
era prescrita quando os níveis plasmáticos de Ca e/ou
de P estavam muito elevados e o produto CaxP era
>70, situação em que a manutenção do Ca oral poderia
favorecer calcificações metastáticas. Apenas um paciente usou Al(OH)3 por cerca de duas semanas, 15 a 20
dias antes da análise. Utilizou-se a média de três dosagens de Ca, P, FA e PTH colhidos próximas à data de
análise do Al.
Análise laboratorial
Todos os pacientes foram submetidos à coleta de
sangue venoso para a análise dos seguintes parâmetros: hemograma, creatinina (Cr), cálcio (Ca), fósforo
(P), fosfatase alcalina (FA) e paratormônio (PTH). Hemoglobina foi analisada pelo método de Drabkins
modificado.25 A creatinina foi determinada pelo método de picrato alcalino, segundo reação de Jaffé, cálcio
pelo método enzimático colorimétrico,26 fósforo e fosfatase alcalina pelo método colorimétrico.27,28 PTH (molécula inteira) foi quantificado através do ensaio imunoquimioluminescência.29
Alumínio
A concentração de Al foi determinada no soro de
pacientes dos grupos 1, 2 e 3, no grupo controle e na
água usada para o preparo do dialisado no setor de
diálise do Hospital das Clínicas. O Al foi dosado pela
técnica de espectrofotometria de absorção atômica sem
chama utilizando-se o espectrofotômetro de absorção
atômica Perkin-Elmer modelos 5100 ZL, equipado com
forno de grafite HGA-600 e amostrador automático AS60 com processador de dados, instalado em uma área
limpa classe 10.000 com fluxo laminar classe 100. Os
procedimentos para a verificação do método analítico
foram: estimativa da recuperação da adição, análise de
material de referência certificado, estabelecimento de
níveis de detecção e monitoramento da carta de controle experimental com padrão. Limite de detecção: água
<1 ng/ml; soro=2 ng/ml.
Os padrões foram preparados de soluções inorgânicas de nitrato de prata e ácido nítrico (P.A. Merck)
diluído. As soluções padrão de trabalho foram feitas
por simples diluição da solução estoque com ácido
nítrico diluído e triton X-100 para água e soro, respectivamente, no momento de uso.
As análises do Al foram processadas no Setor de
Análises Químicas do Centro Tecnológico de Minas
Gerais (Cetec-MG, Belo Horizonte).
Coleta das amostras para a análise do Al
As amostras de sangue foram coletadas em seringas plásticas e imediatamente transferidas para frascos
de polietileno previamente descontaminados. No G3 a
punção venosa foi realizada no início da sessão de
hemodiálise por agulha de fístula artério-venosa. Foram coletados 10 ml de sangue sem anticoagulante;
após a coagulação, a amostra foi centrifugada e o soro
transferido para outro frasco plástico e armazenado a 20oC até o processamento da análise.
A água foi coletada diretamente do ponto de entrada nas máquinas de hemodiálise e da mangueira da
sala do reuso. Utilizou-se, para a coleta, frascos plásticos de polietileno. As amostras de água foram preservadas pela adição de ácido nítrico até pH menor que 2
e mantidas à temperatura ambiente até a análise.
Controle da contaminação
Os erros analíticos na determinação do Al causados por contaminação são comuns e os cuidados para
a determinação do metal foram instituídos no sentido
de se minimizar as possíveis contaminações das amos-
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tras. Todo o material utilizado era de plástico, previamente lavado com solução de ácido nítrico a 20%,
seguido de limpeza por ultra-som, com aquecimento
por 30 minutos. A seguir todo o material foi lavado
com água do Milli-Q. O material que necessitava secagem prévia foi mantido sob fluxo laminar classe
100 até o uso e os balões volumétricos enxaguados
no momento do uso.
Os responsáveis pela coleta das amostras foram
orientados quanto à importância do controle de contaminação durante a coleta e o transporte das amostras.
Teste de desferoxamina (DFO)
O teste de DFO foi realizado utilizando-se a dose
de 5 mg/kg/dose em todos os pacientes cujo nível sérico basal de Al era igual ou superior a 30 µg/l, confirmado por duas determinações usando-se o critério proposto pela “Consensus Conference on Diagnosis and
Treatment of Aluminum overload in End-Stage Renal
Failure; Paris, 1992”.17,30 Apenas nove pacientes do G3
apresentaram níveis basais de Al ≥30 µg/l.
O teste de DFO foi realizado da seguinte maneira:
1. Sangue foi coletado imediatamente antes do início
da sessão de hemodiálise para a dosagem de Al (Als1);
2. Durante os últimos 60 minutos da sessão de hemodiálise foi administrado por via endovenosa a dose
de 5 mg/kg de DFO diluído em 100 ml de soro
fisiológico. Sinais vitais como pressão arterial foram
monitorizados durante a infusão de DFO;
3. No início da diálise seguinte foi coletado sangue
para a dosagem de Al (Als2).
O teste de DFO foi considerado positivo quando a
diferença entre Als2 e Als1 denominado delta DFO (∆Al)
foi ≥50 µg/l.
Apenas um paciente era portador de dor óssea e fraqueza muscular moderada; nos demais pacientes selecionados para o teste os sintomas eram leves e esporádicos.
Análise estatística
A análise estatística foi feita através de um microcomputador, usando-se o programa “MINITAB” para
Windows,31 e os resultados apresentados como média
e respectivo desvio-padrão (DP). Para a comparação
entre médias foi empregada o teste ANOVA, utilizando-se da transformação logarítmica e radicial dos dados, quando necessário.
Para a discriminação das médias entre si foi empregado o teste Student-Newman-Keuls (SNK).
Quando a transformação logarítmica e radicial não
normatizou os dados, as medianas foram comparadas
pelo teste de Kruskal-Wallis.
Foi considerado o limiar de 5% (p<0,05) para a
significância estatística.
A correlação entre os parâmetros bioquímicos foi
feita utilizando-se o teste de correlação de Pearson. O
teste foi considerado significante para um valor de
p<0,05.
Resultados
As dosagens das concentrações de Al realizadas na
água do centro de hemodiálise do Hospital das Clínicas em oito períodos diferentes estavam <5 µg/l em
todas as análises e, portanto, dentro dos valores recomendados, ou seja, abaixo de 10 µg/l32,33 e em nenhum
período se detectou concentração elevada de Al na
água. O teor de Al dosado na solução de diálise e na
água pré-tratamento que abastece o centro de diálise
foi de 1,6 µg/l e 63 µg/l, respectivamente.
A concentração de Al no grupo controle variou entre
0,5 µg/l e 5,8 µg/l (média e DP de 2,5 µg/l±1,4 µg/l).
Os valores sanguíneos para Hb, Ca e P, FA, PTH
e Al dos grupos 1, 2 e 3 são apresentados nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1
Dados bioquímicos dos grupos 1, 2 e 3 (média ± DP e mediana)
Grupo
1
2
3
Hb (g/dl)
Média ± DP
11,9±2,0
9,2±2,4
8,6±1,4
DP = desvio padrão
Hb = hemoglobina
FA = fosfatase alcalina
PTH = paratormônio
Mediana
11,6
9,1
8,6
Média ± DP
9,5±0,8
9,3±1,0
9,5±1,2
Cálcio (mg/dl)
Mediana
9,5
9,4
9,4
Fósforo (mg/dl)
Média ± DP
Mediana
4,5±0,7
4,4
5,4±1,8
4,9
5,7±1,3
5,5
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Tabela 2
Média (±DP) e mediana dos níveis séricos de FA, PTH e Al dos grupos 1, 2 e 3
Grupo
1
2
3
FA (U/l)
Média ± DP
321±192
241±134
336±470
Mediana
250
233
175
Média ± DP
111±82
296±354
290±457
PTH (pg/ml)
Mediana
93,0
154,0
89,0
Alumínio (mg/l)
Média ± DP
Mediana
9,7±5,4
7,6
9,1±4,7
11,2
20,2±10,5
20,0
DP = desvio padrão
FA = fosfatase alcalina
PTH = paratormônio.
As concentrações médias de Hb e de P dos grupos
1, 2 e 3 eram significativamente diferentes entre si
(p<0,0001). Quando os grupos foram comparados pelo
teste SNK, detectou-se níveis séricos de Hb do G1 significativamente mais elevados quando comparados com
os grupos 2 e 3; o mesmo foi observado com a concentração sérica de P do G3 em relação aos grupos 1 e
2 (teste SNK). As concentrações séricas de Ca, FA e
PTH não foram diferentes entre grupos (Tabelas 1 e 2).
As médias dos níveis de Al dos grupos 1, 2 e 3 e
GC analisados pelo teste de variância de Kruskal-Wallis
eram significativamente diferentes (p<0,0001). Estes
níveis eram maiores no G3 (20,2 µg/l + 10,5 µg/l) em
relação ao G1 (9,7 µg/l + 5,4 µg/l) e ao G2 (9,1 µg/l +
4,7 µg/l – teste SNK). Não se detectou diferença estatística entre a concentração sérica de Al do G1 vs. G2
(Tabela 2). Entretanto, o Al sérico do grupo controle
(2,5 µg/l + 1,4 µg/l) era significativamente mais baixo
que nos demais grupos, (p<0,0001).
Foram correlacionados os níveis séricos de Al de
cada grupo com os respectivos parâmetros: Hb, Ca, P,
FA e PTH. Para o G1, Al correlacionou-se negativamente apenas com o PTH (r=-0,34, p=0,04); no G2 de-
tectou-se uma correlação inversa e significativa entre
Al e P (r=-0,81, p=0,03). Nenhuma correlação foi observada entre Al e os parâmetros bioquímicos do G3.
Da mesma forma, não se detectou correlação entre Al
e o tempo de tratamento dialítico, seja HD (r=0,27,
p=0,08) seja CAPD (r=0,36, p>0,05).
O teste de DFO foi realizado em oito pacientes do
G3 em tratamento hemodialítico, cuja concentração de
Al sérica basal foi >30 µg/l. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Nenhuma reação colateral foi observada durante a realização do teste. O teste foi considerado positivo para uma diferença entre o Al sérico
pré-DFO - Als1- e pós-DFO - Als2 ≥50µg/l; quatro pacientes (nos 2, 3, 4 e 7) apresentaram teste positivo.
Discussão
O uso de deionizadores e de filtros de osmose reversa para a purificação da água utilizada no tratamento
dialítico, e a menor administração de Al(OH)3 para o
controle da fosfatemia, reduziram acentuadamente a incidência e a gravidade da intoxicação por Al nos paci-
Tabela 3
Resultados do teste de DFO dos paciente do grupo 3
Paciente
1
2
3
4
5
6
7
8
Média
DP
Al basal
29,7
32,6
31,5
38,3
27,5
33,8
45,4
47,7
35,8
6,0
∆ Al = Al pós-DFO - Al pré-DFO.
Al pré-DFO
(µg/l)
35,1
92,8
28,1
21,6
35,4
27,2
28,2
36,2
38,1
13,7
Al pós-DFO
(µg/l)
80,3
151,8
105,3
75,9
70,6
39,0
98,3
76,4
87,2
23,5
∆ Al
(µg/l)
45,2
59,0
77,2
54,3
35,2
11,8
70,1
40,2
49,1
16,0
PTH
(pg/ml)
10
48
41
28
46
275
40
1937
303
666,6
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entes em tratamento dialítico. Entretanto, o acúmulo
corporal de Al ainda ocorre e resulta em significativa
morbidade e mortalidade, principalmente nos pacientes
em tratamento hemodialítico.34 As soluções de diálise,
mesmo com concentração de Al tão baixa quanto 5 µg/
l, podem gerar balanço positivo de Al, resultando em
acúmulo corporal lento do metal; as soluções de uso
parenteral podem também constituir fonte significativa
de Al. Apesar do efeito benéfico da substituição do
Al(OH)3 pelos sais de Ca para o controle da fosfatemia e
do hiperparatireoidismo secundário nos pacientes com
IRC, durante o tratamento por longo tempo (acima de
três anos), uma redução efetiva e constante da fosforemia não pode ser atingida apenas com CaCO3, exigindo,
muitas vezes, a associação de Al(OH)3.35 O uso contínuo
de pequenas doses de Al(OH)3 causa preocupação, uma
vez que evidências recentes têm demonstrado a toxicidade celular mesmo com baixos níveis de Al sérico.36
Outra fonte potencial de contaminação é representada pelo Al presente em bebidas e alimentos,
principalmente na presença de citrato que favorece
a absorção de Al.
Entretanto, entre os diversos fatores que contribuem para a concentração sérica do Al em pacientes em
diálise, certamente o mais importante é a concentração
do metal no dialisado. A redução destes níveis (<2 µg/l)
resultou em um maior percentual de pacientes com Al
sérico <20 µg/l.37 Apesar de 21 (50%) dos pacientes do
G3 apresentarem Al sérico >20 µg/l, não se detectou,
em nenhum momento, níveis elevados do metal na
água do centro de diálise; da mesma forma, a análise
do teor de Al na solução de diálise e no soro fisiológico mostrou níveis abaixo de 5 µg/l.
Recentemente, um estudo avaliando a epidemiologia da ODR na América Ibérica, mostrou que a intoxicação por Al está presente em todas as formas histológicas da doença óssea. Apesar da variação na proporção
de positividade do Al associada ao tipo histológico da
doença óssea, a presença de Al ocorreu com maior
freqüência associado à doença óssea de baixo turnover, seja OM, seja DOA. No Brasil, o Al está presente
em 69% e 75%, respectivamente, destas lesões.38
Estudamos os níveis séricos basais de Al em pacientes portadores de IRC com graus diferentes de taxa
de filtração glomerular (TFG). Os níveis séricos de Al
encontrados no presente estudo confirmam os dados
publicados na literatura que demonstram ser possível
evitar a intoxicação por alumínio quando se minimiza
a exposição ao metal.
A elevação da concentração sérica de Al nos G1 e
G2 pode ser explicada pelo comprometimento da função renal, uma vez que estes pacientes não usaram
Al(OH)3; estes níveis estavam dentro dos limites considerados como não tóxicos. Entretanto, são os pacientes em tratamento hemodialítico aqueles expostos a
risco maior de intoxicação.
O diagnóstico definitivo da doença óssea relacionada ao Al requer uma biópsia óssea com a técnica de
coloração específica para o Al e/ou medida do conteúdo ósseo de Al,39 procedimentos que não estão amplamente disponíveis. O teste de DFO é mais facilmente
realizado, sendo atualmente recomendado o uso de dose
baixa de DFO para detectar e diferenciar entre pacientes com e sem sobrecarga de Al, com risco aumentado
de toxicidade e com doença óssea relacionada ao Al.17,30,40
Nove pacientes (21%) dentre os 42 do G3 apresentaram Al sérico basal ≥30 µg/l, confirmado por duas
determinações, teor que, de acordo com normas recentes, indica o teste de DFO.17,30 Oito pacientes foram
submetidos ao teste de DFO. O teste não foi realizado
em um paciente por falta de condições clínicas do
mesmo. O teste foi positivo (∆ Al>50 µg/l) em quatro
pacientes. Todos os quatro pacientes com teste positivo receberam tratamento dialítico no passado realizado com água sem tratamento específico. Um paciente
havia feito uso de Al(OH)3 na dose se 100 mg/dia por
cerca de três semanas até 20 dias prévios ao teste, confirmando a importância da fonte oral na elevação aguda dos níveis séricos do metal. Os demais pacientes
usaram Al(OH)3 esporadicamente no passado. Apenas
um paciente era portador de dor óssea e fraqueza
muscular mais grave; nos demais, os sintomas músculo-esqueléticos eram leves.
Não se demonstrou correlação entre o tempo de
tratamento dialítico, seja CAPD, seja HD, e os níveis de
Al sérico; entretanto, esta correlação tendeu à significância estatística para o G3 (r=0,27, p=0,08), o que não
ocorreu com o G2 (r=0,36, p>0,05). Em geral, ocorre
uma flutuação sazonal dos níveis de Al na água que
abastece os centros de diálise na dependência das condições climáticas que exigem maior ou menor adição
de sais de Al para o tratamento da água. Esta flutuação
muitas vezes não é detectada porque é transitória e
não representa risco de sobrecarga corporal de Al se o
tratamento de água do centro dialítico estiver funcionando adequadamente, com as regenerações das membranas realizadas dentro da especificação do fabricante. Caso subsistam falhas no tratamento, os pacientes
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Lima EM et al. – Intoxicação por Al na IRC
podem receber uma carga extra de Al. Desta forma,
explica-se porque os pacientes em tratamento hemodialítico são mais susceptíveis a uma exposição ao metal,
mesmo quando não usam Al(OH)3. É por esta razão
que se faz imprescindível a monitorização periódica
dos níveis de Al na água utilizada para o tratamento
dialítico. E essa segurança foi demonstrada no Centro
de Diálise do Hospital das Clínicas durante o período
do estudo, uma vez que os níveis de Al da água estavam, persistentemente, em todas as análises realizadas, abaixo de 5 µg/l, o que não exclui a necessidade
de monitorização freqüente.
O Al pode interferir com a secreção de PTH por
um efeito direto inibitório sobre a glândula paratireóide.19 Apesar dos relatos da literatura de correlação negativa ente Al e PTH,41-43 só observamos esta correlação no G1 em tratamento conservador (r -0,34, p=0,04);
nos grupos 2 e 3 não se verificou correlação entre os
níveis séricos de Al e PTH. Portanto, analisando todos
os pacientes em tratamento dialítico, o nível sérico de
PTH não auxiliou como preditor da doença óssea por
Al. No entanto, é interessante salientar que todos os
pacientes cujo teste de DFO foi positivo tinham concentração sérica de PTH inferior a 100 µg/l. No diagnóstico da sobrecarga de Al, os níveis basais do metal
>30 µg/l apresentam sensibilidade tão alta quanto 95%
e especificidade de 85%.17 O teste de DFO feito com a
dose de 5 mg/kg e considerado positivo para ∆Al>50
µg/l, combinado com uma concentração sérica de
PTH<150 ng/l apresentou uma sensibilidade para o
diagnóstico da sobrecarga óssea de Al de 91% e especificidade de 95%.17 Para este nível de PTH sérico, o
teste de DFO positivo é altamente indicativo da presença de doença óssea Al-relacionada. Nestes casos, é
recomendado o tratamento com dose baixa de DFO
por cerca de 3 a 6 meses. A decisão de se proceder à
biópsia óssea é individualizada de acordo com cada
serviço de nefrologia.
Portanto, apesar da elevação da concentração basal de Al sérico nos pacientes em tratamento conservador e CAPD, estes níveis se encontravam dentro de
limites não associados com toxicidade clínica nestes
pacientes. Estes achados comprovam as evidências de
que a fonte oral de contaminação tem sido minimizada pela substituição do Al(OH)3 pelos sais de Ca como
quelantes de P. Entretanto, os pacientes em HD ainda
constituem um grupo de risco para a intoxicação por
Al, provavelmente pela exposição à água ou a soluções de administração parenteral com teores mais ele-
vados do metal do que aqueles recomendados pela
AAM.32,33 Nenhum parâmetro laboratorial se mostrou
útil como marcador da intoxicação por Al.
O teste de DFO representa um método estimativo
indireto do conteúdo tecidual e ósseo de Al.14,44-46 O
teste é útil principalmente para a monitorização seriada e o diagnóstico da doença óssea Al-relacionada em
pacientes que requerem tratamento contínuo com
Al(OH)3 para o controle da fosforemia ou expostos a
outras fontes contendo Al.40
O teste de DFO permite a detecção de pacientes
com acumulação tecidual de Al e seleção para o tratamento quelante com DFO; entretanto, a repercussão
funcional desse acúmulo não pode ser estabelecida pelo
teste.47,48 Somente a biópsia óssea é capaz de avaliar
precisamente a ação tóxica do Al depositado no osso e
permanece como o método diagnóstico padrão-ouro
para a doença óssea Al-relacionada nos pacientes que
desenvolvem sinais clínicos ou laboratoriais sugestivos
de intoxicação alumínica.49
Em conclusão, a investigação demonstrou que são
os pacientes em HD aqueles expostos a maior risco de
acumulação corporal de Al. Desta forma, acredita-se
que, mantida a recomendação de restrição do uso de
Al(OH)3 para o paciente renal crônico, a monitorização dos níveis séricos de Al está justificada para os
pacientes em tratamento hemodialítico. Os níveis séricos basais de Al auxiliam na informação de exposição
recente ao metal, mas não necessariamente de elevação dos níveis orgânicos de Al. O teste de DFO representa um procedimento seguro, não invasivo e efetivo
na determinação desta sobrecarga. Entretanto o teste
não permite identificar a distribuição orgânica do Al,
isto é, se o Al está depositado apenas no osso ou igualmente em outros órgãos, ou apenas em outros órgãos
e não no osso.
Portanto, uma avaliação precisa da toxicidade ao
Al requer a realização de biópsia óssea, que representa
o único método inequívoco para o diagnóstico da doença óssea Al-relacionada.
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Recebido em 24/3/1999. Reapresentado em 9/8/2000. Recebido em 31/8/2000.
Financiado pela Fapemig (Processo CBS 356/90).
Conflito de interesses inexistente.
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