Inibidores da aromatase no tratamento de pacientes com câncer de

ARTIGO DE REVISÃO
Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa São Paulo
2013; 58: 88-91.
Inibidores da aromatase no tratamento de pacientes com
câncer de mama
Aromatase Inhibitors on the treatment of patients with breast cancer
Adrienne Pratti Lucarelli1, Maria Marta Martins1, Aline Forattini2
nes into estrogen. Aromatase is the sole source of estrogen
in postmenopausal women and the aromatase inhibitors
are anti-estrogen agents that have proven efficacy for adjuvant therapy of estrogen receptor positive breast cancer
in post menopausal women. Aromatase inhibitors are well
tolerated; however, certain side effects may result in poor
adherence to treatment. Trials are now testing the use of
this hormone therapies for up to 15 years and evaluating
it´s efficacy compared to the 5 year use dictated in today´s
therapy. Because they are well tolerated, are associated
with low toxicity and maintain effect even after finalizing
treatment, AI are not only considered ideal medications for
the treatment of hormonal positive breast cancer, they also
contribute to maintaining quality of life in these patients.
The purpose of this literature review is to provide answers
to the numerous questions that may be encountered in the
use of aromatase inhibitors in post-menopausal breast cancer
patients and also to prove that these medications are the
ideal treatment for them.
Resumo
Os inibidores da aromatase (IA) são medicações que funcionam pela inibição da aromatase, enzima responsável
pela conversão de hormônios esteroidais em estrógeno. Este
fenômeno representa a única fonte produtora de estrógeno
em mulheres na pós-menopausa, sendo então os IA agentes antiestrogênicos com eficácia comprovada na terapia
adjuvante de câncer de mama receptor hormonal positivo,
primariamente em pacientes pós menopausadas. Os IA são
bem tolerados, entretanto, certos efeitos colaterais podem
resultar em pobre aderência ao tratamento. Ensaios clínicos
recentes têm mostrado resultados favoráveis no uso deste
tipo de terapia hormonal por até 15 anos comparados com
o uso de cinco anos, como ocorre atualmente. Por ser um
medicamento extremamente eficaz, com pouca toxicidade e
proporcionar efeito que perdura além do tempo de uso do
medicamento, os IA além de serem medicamentos de escolha
no tratamento do câncer de mama receptor hormonal positivo, contribuem para uma melhor qualidade de vida destas
pacientes. O objetivo desta revisão é fornecer respostas para
as inúmeras questões encontradas no acompanhamento de
pacientes com câncer de mama e usuárias destas medicações,
além de mostrar que os IA são os medicamentos de escolha
para o tratamento delas.
Key words: Aromatase inhibitors, Estrogens, Breast neoplasms
Introdução
A maioria das pacientes com câncer de mama,
na época do diagnóstico, se apresentam com doença localizada(1,2) e aproximadamente dois terços
dos casos de câncer de mama nas mulheres após a
menopausa são hormônios dependentes, ou seja,
contém receptores estrogênicos (RE). Em vista disso,
o aprimoramento sobre drogas que interferem diretamente com a ação do estrogênio vem sendo cada vez
mais requisitado e os inibidores da aromatase (IA)
estão sendo usados como alternativa no tratamento
hormonal adjuvante e paliativo de pacientes após
a menopausa com câncer de mama com receptores
hormonais positivos(3). Os IA agem bloqueando a ação
da enzima aromatase, diminuindo os níveis circulantes de estrogênio, e apresentam um perfil de efeitos
colaterais mais favoráveis em relação ao tamoxifeno.
Entretanto, a supressão estrogênica pelos inibidores
da aromatase, pode levar a uma taxa aumentada de
perda óssea e fraturas(4).
Descritores: Inibidores da aromatase, Estrogênios, Neoplasias da mama
Abstract
Aromatase inhibitors (AI) function by inhibiting aromatase,
the enzyme responsible for converting other steroid hormo-
1. Professora Assistente da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Departamento de Ginecologia e Obstetrícia
2. Médica especializanda da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Departamento de Obstetrícia e Ginecologia
Trabalho realizado: Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de
São Paulo. Departamento de Obstetrícia e Ginecologia
Endereço para correspondência: Adrienne Pratti Lucarelli. Rua
Sóror Angélica, 705 apto - 11A - 024-52060 São Paulo - SP - Brasil.
E-mail: [email protected]
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Lucarelli AP, Martins MM, Forattini A. Inibidores da aromatase no tratamento de pacientes com câncer de mama. Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa
São Paulo. 2013; 58: 88-91.
Metodologia
didáticos todas as classes são chamadas simplesmente
de inibidores. Os inibidores de terceira geração como
exemestano, anastrozol, letrozol são muito mais potentes dos que o de primeira geração(7).
Em estudos clínicos entre inibidores da aromatase e tamoxifeno encontramos o anastrozol como o
primeiro inibidor da aromatase de terceira geração
seletivo aprovado para uso pelo FDA (Food and Drug
Administration). O estudo ATAC (Anastrozole and
Tamoxifen Alone and in Combination), o maior estudo
de terapia adjuvante no câncer de mama já realizado,
analisou 9.366 pacientes, dentre estas, 7.839 (84%) eram
hormônio positivo. Do total das pacientes, um terço
recebeu anastrozol, um terço tamoxifeno e um terço
a combinação de ambas. Em analise após 47 meses
de seguimento observou que a maior diferença foi
observada no aparecimento de doença contralateral,
indicando um benefício do anastrozol de 32% quando
comparado ao tamoxifeno(8). O tamoxifeno esteve associado a eventos adversos, como câncer endometrial
e tromboembolismo, enquanto o grupo do anastrozol
mostrou maior perda óssea e dor articular (9).
Uma análise combinada(10) de dois estudos, um
Norte Americano e outro Europeu, que incluiu um
total de 1.021 mulheres após a menopausa randomizadas para receber tamoxifeno ou anastrozol. O estudo mostrou que em relação ao tempo de progressão
tumoral não houve diferença significativa, entretanto,
pacientes que receberam anastrozol tiveram significativamente menos eventos tromboembólicos e menor
número de sangramento vaginal(11).
Em um estudo Espanhol(12) com 235 pacientes
randomizadas para receber anastrozol ou tamoxifeno,
o grupo das pacientes com anastrozol foi superior
em relação a benefícios clínicos, tempo de progressão
tumoral e sobrevida geral(11).
O letrozol foi comparado ao tamoxifeno em 916
pacientes após a menopausa com câncer de mama
avançado(13). Letrozol foi associado a uma maior taxa
de resposta, maior tempo livre de progressão tumoral
e maior intervalo de tempo para inicio de quimioterapia(11).
O estudo MA-17 randomizou 5.187 pacientes,
que haviam completado uso de 5 anos de tamoxifeno,
para placebo ou mais 5 anos de letrozol. O estudo foi
interrompido precocemente, após 2,4 anos, pois foi
observada uma vantagem significativamente maior
para o grupo que recebeu letrozol. Após este tempo,
207 eventos como recidivas locais ou a distância, ou
câncer de mama contralateral haviam ocorrido, dentre eles, 75 no grupo tratado com letrozol, e 132 no
grupo placebo. A sobrevida livre de doença estimada
em 4 anos foi de 93% para o letrozol e 84% para o
placebo(14,15).
Estudos comparativos com exemestano apresenta-
Nessa revisão da literatura foram pesquisados,
Lilacs, Medline e BIREME entre 2000 e 2013. Os descritores usados foram: inibidores da aromatase, estrógeno
e câncer de mama.
Resultados
Na pré-menopausa, a maioria dos estrógenos
circulantes é sintetizada no ovário sob influencia do
eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Assim como outros
esteróides sexuais, os estrógenos são sintetizados a
partir da molécula do colesterol, que sofre ação de
diversas enzimas presentes em tecidos como gônadas,
adipócitos e córtex da suprarrenal. Após a menopausa, o córtex da suprarrenal passa a ser a principal
fonte de esteróides sexuais, produzidos na forma de
androgênios. Estes são metabolizados nos tecidos
periféricos pela aromatase, que é um complexo enzimático da família do citocromo P-450, presente em
tecidos como gordura, músculo esquelético, fígado e
o próprio tumor mamário. A aromatase converte a androstenediona e a testosterona em estrona e estradiol,
respectivamente.
Atualmente, pode se obter este bloqueio de formas
distintas, levando em consideração o status menopausal da paciente. Os mecanismos pelos quais podemos
manipular o ambiente hormonal da paciente com
câncer de mama se dividem em:
Inibição da ação do estradiol, bloqueando sua
ligação ao receptor como age o tamoxifeno e outras
drogas, seja como um regulador negativo do receptor
de estrógeno sendo o fulvestranto o único agente. Inibição da produção de estradiol, seja pela ooforectomia,
seja pela ablação química como o uso dos análogos de
GnRH suprimindo temporariamente a função ovariana ou pelo uso dos inibidores da aromatase, no caso
de pacientes na pós-menopausa(5).
Considera-se inibidor de aromatase de primeira
geração a aminoglutetimida, de segunda geração, o
fedrazol e o formestano, e os de terceira geração, atualmente os de maior relevância clínica, o anastrozol,
letrozol, voronazol e exemestano(6).
Quanto ao tipo de inibição enzimática, são divididos em inibidores e inativadores. Osinibidores
propriamente ditos, apresentam estrutura não-esteróide, e os inativadores, estrutura esteróide.
Os inibidores funcionam como antagonistas competitivos, ligando-se a enzima temporariamente. E,
dentre os inibidores, estes podem ser seletivos como
o anastrozol, letrozol e não seletivos, a aminoglutetimida. Os inativadores se ligam de forma definitiva a
enzima e inativam permanentemente a enzima aromatase, dentre estes temos o exemestano. Para fins
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ram resultados similares. O IES (Intergroup Exemestene
Study) avaliou 4.742 pacientes que haviam recebido
tamoxifeno por 2 a 3 anos. Estas pacientes foram selecionadas para receber exemestano por 2 ou 3 anos ou
a continuação do tamoxifeno, completando 5 anos de
tratamento. A troca para o exemestano foi associado a
menor risco recorrência, doença contralateral e morte
sem recorrência(16).
Outro estudo comparando exemestano e tamoxifeno chamado TEAM (Tamoxifen Exemestene Adjuvant
Multicenter) mostrou que 25mg/dia de exemestano
também é efetivo no tratamento adjuvante primário
de câncer de mama em estagio inicial em mulheres
após a menopausa(17).
Estudo em andamento com exemestano denominado BOLERO-2 empregou a droga everolimus que
é inibidor da via de sinalização intracelular mTOR
associado ao exemestano e exemestano isolado em
pacientes com HER-2 negativo e receptor hormonal
positivo em casos de câncer avançado. Observou-se
em 724 pacientes e em 18 meses de seguimento taxa
de progressão de sobrevida de 7,8 meses para o grupo
com everolimus mais exemestano e 3,2 meses para exemestano sozinho(18). Outro ensaio clínico para prevenção primária do câncer de mama em 4.560 pacientes
de alto risco onde foi usado por 3 anos exemestano na
dose de 25 mg, mostrou 65% de redução relativa na
taxa anual de ocorrência do câncer de mama comparado com placebo(19,20).
Pacientes recebendo inibidores da aromatase apresentam menor freqüência de eventos ginecológicos,
como câncer de endométrio e sangramento vaginal,
menor ocorrência de eventos cerebrovasculares e
tromboembólicos. Por outro lado, efeitos musculoesqueléticos mostraram, um significativo aumento em
relação ao uso do tamoxifeno(4).
No subprotocolo ósseo do estudo ATAC observou-se que pacientes tratadas com anastrozol perderam
2,6% da densidade mineral óssea da coluna, e 1,7%
da densidade mineral óssea no quadril(8). Já no estudo
MA-17 o letrozol foi associado a maior incidência de
fogachos, artrite e mialgias(14). O subprotocolo ósseo
deste estudo revelou taxas de perda óssea semelhantes
aos do estudo ATAC com anastrozol(8,14).
O estudo IES mostrou que o exemestano está associado a uma maior incidência de artralgias e diarréias
e, que sintomas ginecológicos, eventos tromboembólicos e câimbras foram mais comuns com o tamoxifeno.
O subprotocolo ósseo deste estudo mostrou que as
pacientes que passaram do tamoxifeno para o exemestano apresentaram perda de densidade óssea mineral
de 2,7% e 3,2% da coluna lombar e 1,2% e 2,2% do
quadril após seis e doze meses, respectivamente. Em
comparação, as que se mantiveram com tamoxifeno,
estas apresentaram perdas de 0,2% e 0,2% na coluna,
e 0,3% e 0,6% no quadril no período de seis e doze
meses (14,16).
Discussão
Pacientes com receptores hormonais fracamente
positivos beneficiam-se da hormonioterapia, porém
em menor grau que pacientes com positividade
maior que 10%, sendo a ausência de receptor de
progesterona um fator de prognóstico adverso a
hormonioterapia(21). Os benefícios dos IA continuam
sendo observados em mulheres após a menopausa
com receptores positivos, particularmente em mulheres com alto risco de metástases. Para mulheres
com baixo risco de recidiva, essa terapêutica parece
trazer poucos benefícios quando comparada com o
uso de tamoxifeno por cinco anos(21).
O consenso segundo NCCN (National Comprehensive Cancer Network) de 2013 é o uso de hormonioterapia adjuvante em pacientes após a menopausa com
receptor positivo nas seguintes formas: IA por 5 anos
ou tamoxifeno por 2 a 3 anos e IA até completar 5 anos
de terapia hormonal ou tamoxifeno por 2 a 3 anos e
IA por mais 5 anos ou IA por 2 a 3 anos e tamoxifeno
até completar 5 anos de terapia hormonal(22).
Pela análise dos trabalhos descritos, podemos
observar que os inibidores da aromatase apresentam
resultados semelhantes ou até superiores no tratamento do câncer de mama com receptores hormonais
positivo em pacientes após a menopausa, quando
comparados ao tamoxifeno. Podendo assim ser vistos
como tratamento de primeira escolha em pacientes na
pós-menopausa e em casos específicos de resistência
ao tamoxifeno ou efeitos indesejáveis ou ainda para
pacientes com restrições clinicas a seu uso. O importante é ressaltar que apresentam um perfil de toxicidade menor, com menor incidência de sintomas como
fogachos, náuseas, sangramento vaginal, corrimento
vaginal, câncer de endométrio e eventos tromboembólicos ou isquêmicos cerebrais. Por outro lado, é
importante ressaltar que seu uso esta relacionado ao
aumento da incidência de osteoporose, o que infere um
acompanhamento clinico cuidadoso, com avaliação
previa por densitometria óssea(23).
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Trabalho recebido: 18/02/2013
Trabalho aprovado: 10/07/2013
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