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J. Bras. Nefrol. 1997; 19(4): 398-406
Micofenolato mofetil (MMF) em transplante de órgãos
Irene L. Noronha, Ana Cláudia Oliveira, Maria Regina T. Araújo, Hugo Abensur, Paulo
Sérgio L. Quintaes, Tércio Genzini, Marcelo Perosa, João Carlos Campagnari, Marcello
Marcondes, João Egídio Romão Jr.
Clínica de Urologia e Nefrologia, Hospital Beneficência Portuguesa de São
Paulo, SP
Endereço para correspondência: Irene L. Noronha
Hospital Beneficência Portuguesa SP
Rua Maestro Cardim, 769, Bloco IV 1º SS
CEP: 01323-001 São Paulo, SP
Fax: (011) 288-9392
Introdução
A introdução de drogas imunossupressoras representou
um marco importante para o sucesso do transplante de
órgãos. No entanto, até o final da década de 80 o arsenal
de agentes imunossupressores com aplicação em
transplante encontrava-se relativamente limitado. Mais
recentemente, uma série de novos agentes
imunossupressores têm sido desenvolvidos, embora a
maioria deles ainda se encontre em fase experimental.
Dentre as novas drogas com eficácia reconhecida, destacase o micofenolato mofetil (que é convertido no organismo
na sua forma ativa, o ácido micofenólico), lançado
oficialmente no Brasil em setembro de 1996 como nova
droga imunossupressora para transplante.
Histórico
Apesar de figurar como uma das novas drogas
imunossupressoras para transplante, é interessante lembrar
que o ácido micofenólico não é uma droga nova: foi isolado
em 1896 a partir de cultura de Penicillium e purificado em
1913. Na década de 40 foi reconhecida sua atividade
antibacteriana e antifúngica. No entanto, o ácido
micofenólico ficou praticamente esquecido até o final dos
anos 60. Nesta época foram demonstrados seus efeitos
antiproliferativos além de apresentar uma importante
atividade antitumor in vitro. Por este motivo, começou a ser
utilizado em pacientes portadores de tumores malignos,
porém sem o sucesso esperado. O interesse de utilizar esta
droga como agente anti-tumor foi tão importante que diversas
tentativas foram feitas para se alterar quimicamente o ácido
micofenólico, visando reduzir seus efeitos
imunossupressores previamente observados.2
O ácido micofenólico foi então empregado, com sucesso,
para o tratamento de formas graves de psoríase (na dose de
3 g/dia). No entanto, o uso prolongado da droga foi
responsável por um aumento das infecções virais,
confirmando sua atividade imunossupressora.
Somente em 1982 quando Allison começou a trabalhar
na Firma Farmacêutica Syntex, no programa de pesquisa de
drogas imunossupressoras, é que o ácido micofenólico
começou a ser seriamente considerado como agente
imunossupressor. Com o objetivo de melhorar sua
biodisponibilidade foi desenvolvido um análogo, o RS 61443
(micofenolato mofetil - MMF), que apresenta os mesmos
efeitos farmacológicos, porém, com uma biodisponibilidade
duas vezes maior. Em 1987, Randall Morris da Universidade
de Stanford começou a utilizar esta droga em transplante
experimental com sucesso. 3,4 Na década de 90 surgem os
primeiros resultados do uso do MMF em pacientes
submetidos a transplante renal, também com sucesso.5 Mais
recentemente, a Syntex foi incorporada pela ROCHE e o
MMF foi apresentado com o nome comercial de CellCept®.
O MMF foi aprovado em 1995 pelo FDA para uso em
pacientes submetidos a transplante renal nos Estados Unidos.
Mecanismo de ação
O ácido micofenólico é uma droga antiproliferativa que
age na biossíntese das purinas. Especificamente, o ácido
micofenólico é um potente inibidor, não competitivo, da
enzima inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), que
é uma enzima chave da via de novo da biossíntese das
purinas. 6,7
Como mostra a figura 1, existem duas vias principais
envolvidas na síntese das purinas: a via de novo e a via de
salvamento. A inibição do IMPDH pelo ácido micofenólico
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leva ao bloqueio da síntese de nucleotídeos de guanosina
(GTP e dGTP), que são substratos para a síntese de DNA e
RNA. Desta forma, ocorre inibição da síntese de DNA e
RNA e conseqüentemente da proliferação celular.
Um aspecto interessante e de crucial importância é o
fato de que linfócitos T e B dependem predominantemente
da via de novo da síntese de purinas para sua proliferação.
Assim, em situações de ativação imunológica o uso do MMF
resulta numa potente inibição da proliferação linfocitária.
(que é a ligante de VCAM-1, expressa em células endoteliais)
que não sendo adequadamente glicosilada diminui a
afinidade ao seu ligante.11 Com isso, há diminuição da adesão
de leucócitos ao endotélio vascular e diminuição da migração
dos leucócitos.
O ácido micofenólico não inibe a produção de citoquinas,
tais como IL-1ß, TNF-a, IL-6, IL-2 e IL-10. 8 Por outro lado,
parece inibir a expressão de IL-2R, HLA-DR, mas os
resultados são ainda conflitantes.
Efeitos do ácido micofenólico
in vitro
Farmacocinética
a) Absorção
O ácido micofenólico é um potente inibidor da
proliferação de linfócitos T e B in vitro. 8 O bloqueio da
proliferação linfocitária ocorre mesmo quando a droga é
adicionada 72 hs após o início da cultura (ou seja, inibe a
proliferação mesmo em células já ativadas). 6,9 Por outro
lado, quando o ácido micofenólico é retirado do meio de
cultura, as células voltam a proliferar, demonstrando que a
inibição induzida pela droga é reversível. O ácido
micofenólico inibe ainda a geração de linfócitos T citotóxicos
e a produção de anticorpos por linfócitos B.10 Inibe também
a proliferação de células da linhagem monocítica. Já o efeito
antiproliferativo do ácido micofenólico em células
endoteliais e fibroblastos não é tão marcante. Finalmente,
tem sido reconhecida sua importante ação inibindo a
proliferação de células da musculatura lisa dos vasos. 7
Além disso, o ácido micofenólico inibe a glicosilação
de proteínas de membrana, em particular de moléculas de
adesão. Uma das moléculas de adesão afetada é a VLA-4
ribose 5P + ATP
PRPP sintase
5-PRPP
PRPP aminotransferase
de NOVO
SALVAMENTO
guanina
HGPRTase
Guanosina MP
GMP
GTP
dGTP
GMP
sintase
xantina
MP
IMPDH
fosforibosilamina
INOSINA MP ADA
ácido
micofenólico
DNA - RNA
Figura 1. Metabolismo das purinas
Adenosina MP
AMP
ATP
dATP
O ácido micofenólico é pobremente absorvido quando
administrado via oral. Já o MMF apresenta uma
biodisponibilidade duas vezes maior após administração oral.
12
b) Metabolismo, distribuição e excreção
O MMF é uma pró-droga: após administração via oral
ou endovenosa, é rapidamente convertido para o ácido
micofenólico (que é o imunossupressor ativo) pela ação de
esterases plasmáticas (Figura 2). O ácido micofenólico, por
sua vez, é metabolizado principalmente no fígado formando
o glucoronídeo do ácido micofenólico (MPAG), que é
farmacologicamente inativo. A biodisponibilidade do MMF
é de aproximadamente 94%.13 Assim, praticamente todo
MMF absorvido é convertido em ácido micofenólico.
Uma hora após a administração oral de MMF ocorre
um pico de concentração plasmática de ácido micofenólico,
13
sendo que a alimentação concomitante pode atrasar este
pico. Em seguida, observa-se um declínio da concentração
plasmática até que ocorre o aparecimento de um segundo
pico plasmático, observado 6 a 12 hs após a administração
de MMF, sugerindo recirculação entero-hepática. Por este
motivo, a administração de MMF junto com agentes que
interferem com o ciclo entero-hepático (colesteramina, certos
antibióticos) pode reduzir a quantidade de ácido
micofenólico disponível para reabsorção. A meia-vida da
droga é de aproximadamente 17 hs.
Tanto o ácido micofenólico como seu metabólito, o
MPAG, estão altamente ligados a proteínas plasmáticas (97%
e 82%, respectivamente) e por este motivo são pouco
eliminados durante o processo de hemodiálise.
A atividade farmacológica do ácido micofenólico parece
ser dependente da concentração da droga não-ligada a
albumina, 14 de maneira que a concentração de albumina
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micofenolato mofetil
( MMF )
Pró-droga
de-esterificação
ácido micofenólico
( MPA )
Imunossupressor
ativo
glucuronidação
glucoronídeo do MPA
( MPAG )
Metabólito inativo
micofenólico não é feita de rotina. Porém, baseado em todas
as variáveis acima descritas, existe interesse clínico na
monitorização dos níveis sangüíneos da droga,
particularmente em crianças, para uma melhor definição da
dose ideal para este grupo. Além disso, a dosagem sangüínea
pode ser mais uma ferramenta para ajudar a otimizar a
imunossupressão, evitando efeitos colaterais com super
dosagens desnecessárias ou imunossupressão inadequada.
Eficácia em modelos de
transplante experimental
Figura 2. Metabolismo do MMF
plasmática pode afetar a ação do ácido micofenólico. Desta
forma, pacientes transplantados e que apresentam
hipoalbuminemia podem ter redução da ligação do ácido
micofenólico à albumina. O impacto clínico do aumento da
fração livre do ácido micofenólico no nível de
imunossupressão ainda não está claro. Outros fatores podem
aumentar a fração livre de ácido micofenólico, tais como
altas doses de salicilatos e aumento da concentração do
metabólito MPAG. 14
Após administração, 93% da droga é eliminada na urina
(sendo a maior parte como MPAG), enquanto 6% da droga
é eliminada pelas fezes. Drogas excretadas por secreção tubular como aciclovir e ganciclovir podem inibir a eliminação
do MPAG por competição da secreção tubular renal.
Em pacientes portadores de insuficiência renal crônica
com clearance de creat < 25 ml/min ocorre aumento de 1,75
vezes da área sob a curva (AUC) do ácido micofenólico, e
de 3 a 6 vezes da AUC do MPAG após a administração de
uma única dose de 1 g de MMF (comparados com indivíduos
sadios).15 Pacientes transplantados com comprometimento
da função renal aparentemente não apresentam valores
significativamente elevados da AUC de ácido micofenólico.
Por outro lado, nesta situação clínica há acúmulo de MPAG
no plasma (a AUC encontra-se cerca de 2 a 3 vezes mais
elevada). Como a disfunção do enxerto renal pós-transplante
é geralmente transitória, a curta exposição a concentrações
elevadas de MPAG não parece ser clinicamente relevante 13
e, por isso, ajustes da dose de MMF nesta fase não seriam
necessários. No entanto, é prudente não exceder 2 g/d nestas
circunstâncias. 13
Em pacientes com cirrose alcoólica, a administração de
1 g de MMF não levou a alterações significantes dos
parâmetros farmacocinéticos.
A monitorização da concentração sangüínea de ácido
Vários estudos utilizando modelos de transplante experimental têm demonstrado os efeitos benéficos do ácido
micofenólico como agente imunossupressor. A primeira
evidência desta aplicação foi relatada em 1972 por Ohsugi
e cols., que observaram um aumento da sobrevida do enxerto
de pele em camundongos tratados com esta droga. 16 A partir
de 1987, diversos trabalhos (já utilizando o RS-61443
(MMF) confirmam a eficácia do ácido micofenólico em
transplante experimental. O MMF previne a rejeição de
transplante de coração em ratos 17 e de ilhotas de pâncreas
em camundongos 18 aumentando a sobrevida destes
transplantes. Efeitos semelhantes foram observados em cães
submetidos a transplante renal 19 e a transplante de intestino
delgado 20 prolongando significativamente a sobrevida dos
enxertos. Experimentalmente, o MMF é capaz de reverter a
rejeição aguda em transplante cardíaco de ratos e em
transplante renal de cães. 21 A ação do MMF em
xenotransplante é aparentemente limitada tanto em modelos
concordantes como discordantes. 22,23
Finalmente, a eficácia do MMF foi também descrita em
modelos de rejeição crônica. O MMF previne a doença
coronariana do enxerto em transplante cardíaco em ratos. 24
O estudo da ação do MMF em transplante de aorta de ratos
demonstrou uma marcante diminuição da proliferação da
íntima,25 confirmada também em outros modelos. 26 No
modelo de rejeição crônica renal (rim de rato Fisher 344
transplantados em ratos Lewis) o MMF mostrou ser eficaz,
atenuando as alterações funcionais e morfológicas. 27
Eficácia clínica
O MMF é considerado atualmente um promissor agente
imunossupressor tanto para indução como para manutenção
pós-transplante de órgãos. Todos os estudos clínicos
apresentados até o momento demonstram que a adição de
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MMF ao regime de imunossupressão pós-transplante
promove uma diminuição significativa da incidência de
rejeição aguda pós-transplante renal. Os primeiros estudos
clínicos que mostraram a eficácia e tolerabilidade do MMF
no regime de imunossupressão pós-transplante renal
apareceram no ano de 1992. 5,28,29 No entanto, os resultados
mais expressivos foram apresentados pelos 3 estudos
multicêntricos randomizados, duplo-cegos, envolvendo
quase 1500 pacientes transplantados renais. A tabela 1 mostra
os principais resultados destes 3 estudos.
O estudo multicêntrico americano30 incluiu 499 pacientes
submetidos a primeiro transplante renal cadavérico e teve
como objetivo comparar a eficácia do MMF (administrado
em doses de 2 e 3 g) com a azatioprina (além de ciclosporina,
corticóide e indução com ATG/ALG) para a prevenção de
rejeição aguda nos primeiros 6 meses pós-transplante. Neste
estudo, houve não apenas diminuição da incidência de
rejeição aguda nos grupos que receberam MMF, como
também a severidade das rejeições foi menor nos que
receberam MMF. Esta conclusão foi baseada no achado de
que os pacientes do grupo azatioprina receberam maior
número de tratamentos anti-rejeição comparados com MMF
2 g e MMF 3g. A necessidade de tratamento de rejeições
com OKT3 ou ATG também foi maior nos pacientes tratados
com azatioprina. Conseqüentemente, houve uma maior perda
do enxerto devido à rejeição no grupo azatioprina em relação
aos pacientes tratados com MMF.
No estudo tricontinental 31 (envolvendo Canadá,
Austrália, Alemanha, Suiça, Grã-Bretanha, Finlândia, França
e Itália) foram incluídos 503 pacientes submetidos a primeiro
ou segundo transplante com doador cadáver. Semelhante ao
estudo americano, os pacientes foram randomizados em 3
grupos (Aza, MMF 2g e MMF 3g) além do esquema
ciclosporina + corticóide. Como no estudo americano, a
incidência de episódios de rejeição aguda foi menor, assim
como a necessidade de tratamento anti-rejeição foi reduzida
significativamente.
O estudo Europeu 32 comparou o MMF com placebo no
regime de imunossupressão em pacientes submetidos a
primeiro ou segundo transplante com doador cadáver,
recebendo ciclosporina + corticóide. Neste estudo foi
novamente confirmado os resultados anteriores: a incidência
de rejeição aguda foi significativamente reduzida com o uso
de MMF.
Recentemente, foram apresentados no Congresso
Americano de Transplantes (ASTP) de 1997 os primeiros
resultados dos estudos clínicos multicêntricos
acompanhando 998 pacientes 3 anos pós-transplante. 33,34
No estudo americano, 33 não foi observada diferença
significante na creatinina e proteinúria nos diferentes grupos
após 3 anos. A perda do enxerto por rejeição foi
discretamente maior no grupo azatioprina (13% versus 10%
no grupo MMF 2 g e 10% no MMF 3 g). Resultados
semelhantes foram apresentados pelo estudo internacional
(tricontinental): 34 a perda do enxerto por rejeição analisada
3 anos pós-transplante foi de 10% no grupo azatioprina, 5%
no grupo MMF 2 g e 3% com MMF 3 g. A sobrevida do
enxerto e do paciente após 3 anos foi discretamente maior
nos pacientes que tomaram MMF 2 g (82% e 93%) e MMF
3 g (85% e 92%) do que nos pacientes que receberam
azatioprina (80% e 88%, respectivamente). No entanto, em
ambos estudos foi observada uma incidência maior de
doenças linfoproliferativas nos pacientes tratados com MMF
(no estudo americano, 0,6% nos pacientes que receberam
azatioprina, 0,6% nos que receberam MMF 2 g e 1,8 nos
Tabela 1
Eficácia do MMF na prevenção de rejeição pós-transplante renal. Resultados dos 3 estudos multicêntricos
(após 6 meses de estudo).
% Pacientes
Estudos multicêntricos n
Droga
RejeiçãoAgudaRejeição AgudaOKT3 ou ATG**Perda do enxerto Óbito
(clínica e/ou (comprovada
por rejeição
biópsia)
por biópsia)
AMERICANO30
166
AZA
45,8
38*
20,1
5,5
3,0
(n= 499)
167
MMF 2g
26,3
19,8*
10,3
1,2
3,6
166
MMF 3g
23,5
17,5*
5,4
2,4
5,5
TRICONTINENTAL31
166
AZA
48,2
35,5
10,2
3
1,2
(n=503)
173
MMF 2g
31,8
19,7
6,9
4
0,6
164
MMF 3g
26,8
15,9
3
1,8
1,8
EUROPEU32
166
Placebo
54,8
46,4
2,4
6
3,6
(n= 491)
165
MMF 2g
30,3
17
2,4
1,2
3,1
160
MMF 3g
26,3
13,8
0,6
3,1
2,4
* Primeira rejeição comprovada por biópsia
** para tratamento de rejeição córtico-resistente
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tratados com MMF 3 g; no estudo internacional, 0,6%, 1,2%
e 1,8% respectivamente).
A demonstração de que a associação do MMF ao
tratamento com anticorpos policlonais antilinfocíticos reduz
a incidência de anticorpos anti-ATGAM é de relevância
clínica.35 Este efeito é provavelmente decorrente da ação do
MMF em inibir a resposta de linfócitos B. Nesta situação, o
uso de MMF permite não somente tratamentos com
anticorpos antilinfocíticos de forma mais prolongada como
também propicia re-tratamentos futuros.
Finalmente, deve ser ressaltado que o MMF vem sendo
utilizado com sucesso como agente imunossupressor em
transplante de outros órgãos como fígado, pâncreas e
coração.
Efeitos colaterais
Em doses terapêuticas o MMF é bem tolerado. A
toxicidade do MMF é maior quando utilizado na dose de 3
g/d. Os principais efeitos adversos associados ao uso de
MMF observados nos estudos clínicos multicêntricos 30,31
foram: hematológicos, gastro-intestinais e infecção (Tabela
2). O MMF não é nefrotóxico e aparentemente não apresenta
ação hepatotóxica direta. Na fase inicial pós-transplante renal, a ocorrência de leucopenia variou de 23% (no grupo
MMF 2g) a 35% (no grupo MMF 3g). A diarréia ocorreu
em cerca de 1/3 dos casos e é provavelmente causada pela
ação antiproliferativa da droga e não por erosão da mucosa.
A incidência de infecções oportunistas não foi diferente nos
esquemas de imunossupressão analisados, porém a doença
tecidual invasiva por citomegalovírus foi mais comum em
pacientes que receberam MMF 3 g/d (11%) do que os que
receberam MMF 2 g/d (7 a 9%) ou azatioprina (6%). Deve
ser ressaltado que não foi registrado nenhum caso de infecção
por Pneumocystis carinii nos pacientes que fizeram uso de
MMF (2 g/ ou 3 g/d).
Estudos experimentais não demonstraram efeito
carcinogênico induzido pelo MMF. O MMF não tem efeito
sobre a fertilidade. Porém, não existem ainda estudos
controlados sobre a indução de efeitos teratogênicos pelo
MMF em mulheres grávidas. Há descrição de ocorrência de
má formação congênita quando ratas e coelhas receberam a
droga durante a organogênese. Portanto, deve-se evitar o
uso de MMF durante a gestação.
Tabela 2
Principais efeitos colaterais observados nos
estudos multicêntricos americano e tricontinental
(12 meses pós-transplante renal)
Esquema de
diarréialeucopeniainfecções septicemia
Imunossupresssão
oportunistas
AZA
(n=326)
21%
25%
46%
16%
MMF 2g (n=336)
31%
23%
44%
18%
MMF 3g (n=330)
36%
35%
44%
20%
Experiência clínica do uso de
MMF em transplante - Hospital
Beneficência Portuguesa, SP
Na Clínica de Urologia e Nefrologia do Hospital
Beneficência Portuguesa o MMF começou a ser utilizado
como droga imunossupressora em junho de 1996. Um total
de 30 pacientes transplantados recebeu MMF (19 do sexo
masculino e 11 do sexo feminino, com idade média de 37 ±
16 anos). O doador foi cadáver em 17 pacientes e vivo em
13 casos, sendo 5 re-transplantes. Não foram incluídos no
presente estudo os pacientes que estão recebendo MMF
fazendo parte do atual Estudo Multicêntrico Brasileiro.
Quanto ao tipo de transplante realizado nos 30 pacientes
estudados, 25 foram submetidos a transplante renal, 3 foram submetidos a transplante simultâneo de rim e pâncreas,
1 paciente recebeu transplante de pâncreas isolado e 1 caso
de transplante simultâneo de fígado e rim (devido à oxalose
primária).
Os pacientes foram divididos em 2 grupos: GRUPO I
(n=7) no qual o MMF foi utilizado no esquema de
imunossupressão imediatamente pós-transplante (em
associação com ciclosporina + corticóide); GRUPO II
(conversão) (n=23) incluiu os casos nos quais foi realizada
a conversão do esquema ciclosporina + azatioprina +
corticóide para ciclosporina + MMF + corticóide. Os motivos
para a conversão do regime de imunossupressão foram:
intolerância à azatioprina (leucopenia e/ou hepatopatia),
protocolo de tratamento de rejeição crônica na fase inicial
(que será abordado à parte), síndrome hemolítico-urêmica e
casos que evoluíram com quadro de repetidas rejeições
agudas.
O GRUPO I, formado por pacientes submetidos a
transplante renal, transplantes duplos (pâncreas-rim e fígadorim) e transplante de pâncreas isolado, apresentou boa
evolução (média de tempo de acompanhamento de 5 meses).
No período de estudo foi diagnosticado rejeição aguda em
apenas 2/7 casos, incidência esta considerada baixa, uma
vez que 4 pacientes deste grupo receberam transplante de
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pâncreas (que é reconhecidamente mais imunogênico).
Todos os pacientes estão vivos e euglicêmicos.
No GRUPO II (conversão), 12 pacientes apresentavam
intolerância à azatioprina, com leucopenia e/ou hepatopatia,
sendo 6 portadores de vírus C e 1 de vírus B da hepatite. Os
pacientes que apresentavam leucopenia (n=7) toleraram
melhor o MMF, se bem que em doses menores (em média
1250 g/d). Apenas 2/7 pacientes ainda apresentaram leucopenia pós-MMF (leucócitos < 4.500 x 106/L), porém sem
necessidade de suspensão da droga.
Nos 8 pacientes com hepatopatia, o MMF foi bem
tolerado observando-se redução dos níveis das enzimas
hepáticas após conversão (ALT = 99±47 U/L pré-MMF versus 38±13 U/L pós-MMF; gama-GT = 192±58 U/L préMMF versus 101±33 U/L após conversão [média±SEM;
tempo de acompanhamento médio de 5,5 meses]).
O MMF foi utilizado em 3 pacientes portadores de síndrome
hemolítico-urêmica, permitindo redução da dosagem de
ciclosporina. Os 3 casos que evoluíram com repetidas rejeições
agudas com o esquema tríplice clássico, evoluíram bem pósconversão, sem novas crises de rejeição. Finalmente, 2 pacientes
fizeram uso concomitante de alopurinol com MMF, sem intercorrências.
Possível ação do MMF na rejeição
crônica
A rejeição crônica é a principal causa de disfunção tardia
do enxerto. É definida como deterioração funcional
progressiva que ocorre meses a anos após o transplante e
está associada com alterações morfológicas que incluem,
endarterite obliterante, glomeruloesclerose, atrofia tubular
e fibrose intersticial. Até o momento não existe tratamento
específico para reverter ou prevenir a progressão da rejeição
crônica instalada. No entanto, alguns estudos experimentais
têm apresentado evidências de que o MMF pode ter ação na
prevenção da rejeição crônica. 24-27
Azuma e cols. 27 demonstraram que no modelo experimental de rejeição crônica renal o uso de MMF preveniu as
alterações funcionais, e diminuiu significantemente as
alterações funcionais e morfológicas da rejeição crônica.
A possível aplicação clínica do MMF em rejeição
crônica baseia-se nos efeitos celulares que a droga pode
induzir assim como nos resultados dos estudos
experimentais. O efeito benéfico do MMF nesta condição
clínica poderia ser devido à sua habilidade em inibir a
proliferação das células da musculatura lisa dos vasos (que
reconhecidamente encontram-se comprometidas na rejeição
crônica) associado à depressão de linfócitos T e B. Um outro
suporte teórico da ação do MMF em rejeição crônica seria
pelo fato deste agente imunossupressor diminuir
significativamente o número de rejeições agudas na fase
inicial pós-transplante.
Com o objetivo de analisar o possível efeito do MMF
em rejeição crônica já instalada, porém em fases iniciais, 9
pacientes transplantados renais com estas características
foram tratados prospectivamente com MMF (ou seja, foi
feita a conversão de azatioprina para MMF). Como grupo
controle foram analisados 7 pacientes com mesmo
diagnóstico, que foram mantidos com o esquema tríplice
clássico. O diagnóstico foi baseado em dados clínicos e
comprovado por biópsia renal. As principais características
dos dois grupos são apresentadas na tabela 3. Não foram
encontradas diferenças significantes entre os dois grupos
com relação à idade, sexo, tipo de doador, época do
diagnóstico pós-transplante, nível de creatinina sérica na
ocasião do diagnóstico. Os grupos foram também
semelhantes com relação ao número de rejeições agudas
anteriores e à necessidade de tratamento destes episódios
com anticorpo monoclonal anti-CD3. A média do tempo de
acompanhamento foi de 8 ± 1,8 meses. A figura 3 mostra a
evolução da creatinina ao longo do tempo de
acompanhamento. Estes resultados preliminares mostram
que no grupo sem tratamento específico houve uma tendência
à progressão da rejeição crônica com elevação da creatinina
(de forma marcante em 3 pacientes), enquanto que no grupo
tratado com MMF houve uma tendência à estabilização da
creatinina. Sem dúvida, estes resultados, ainda preliminares,
devem ser analisados com cuidado pois há necessidade de
avaliação por tempo mais prolongado e com um maior
número de casos. Por outro lado, justificam estudos
prospectivos empregando o MMF nesta situação clínica.
Finalmente, analisando os efeitos colaterais nos 30
pacientes tratados com MMF pudemos observar que a droga
foi bem tolerada. Leucopenia (leucócitos < 4.500 x 106/L)
foi observada em 8/30 casos (26,6%). Sete pacientes (23,3%)
apresentaram diarréia, sendo que apenas em 1 caso (portador
de diabetes mellitus) houve necessidade de suspensão da
droga. Em todos os outros pacientes a diminuição temporária
do MMF cursou com melhora da diarréia. Existem relatos
pessoais sugerindo que um maior fracionamento das doses
de MMF pode ser útil para contornar este efeito colateral.
Não observamos um maior número de infecções nos
pacientes tratados com MMF. Chamou a atenção o
aparecimento de herpes zoster em 2/23 casos logo após
conversão.
Concluímos que o MMF é um imunossupressor bem
tolerado no pós-transplante, inclusive em pacientes
intolerantes à azatioprina. Pelos dados de literatura e pela nossa
experiência, concluímos que o MMF diminui a incidência de
404
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I. L. Noronha et al - MMF em transplante de órgãos
(m g % )
7 ,5
6
crea tin in a
creatin in a
(m g% )
p
4 ,5
3
7 ,5
6
4 ,5
3
1 ,5
1 ,5
0
0
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
m eses
12
15
m eses
Figura 3.
Evolução da creatinina sérica em pacientes portadores de rejeição crônica em fase inicial
separados em 2 grupos: grupo mantido com esquema de imunossupressão com ciclosporina + azatioprina +
corticóide (sem tratamento específico) e pacientes convertidos para MMF (além de ciclosporina + corticóide).
Tabela 3
Características dos pacientes portadores de
rejeição crônica em fase inicial separados em 2
grupos: grupo mantido com esquema de
imunossupressão com ciclosporina + azatioprina +
corticóide (sem tratamento específico) e pacientes
convertidos para MMF.
Sem tratamento
MMF
específico
número de pacientes
7
9
idade (anos)
33 ± 6
36 ± 7
sexo masculino
6
6
doador cadáver
3 (43%)
4 (44%)
tempo pós-Tx (meses)
15 ± 5
22 ± 3
creatinina na Bx (mg%)
2,5 ± 0,2
2,3 ± 0,1
nº PULSOS (metilprednisolona)
3,5 ± 0,6
3 ± 0,6
nº tratamentos com OKT3
3 (43%)
4 (44%)
rejeição
aguda na fase inicial pós-transplante, mesmo em
(média ± SEM)
transplantes de órgãos com maior potencial imunogênico. O
MMF pode ser considerado uma droga alternativa em
situações especiais, tais como síndrome hemolítico-urêmica,
pacientes com rejeições agudas recorrentes e necessidade de
uso de alopurinol pós-transplante. Com relação ao seu
potencial uso na fase inicial da rejeição crônica, os resultados
preliminares são promissores, porém há necessidade de um
acompanhamento a longo prazo com um maior número de
pacientes. A maior limitação atual para o amplo uso do MMF
reside no elevado custo do tratamento. No entanto, estudos
de fármaco-economia têm demonstrado que este
medicamento possui relação custo-benefício, uma vez que
a longo prazo o seu emprego reduz os gastos totais com o
paciente transplantado.36
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