SÍNTESE DE AMINAS SECUNDÁRIAS POR AMINAÇÃO REDUTIVA LIVRE DE SOLVENTE 1 Luiza Aparecida Souza Goulart, 2 Antônio Aarão Serra, 2 Jayne Carlos Barboza 1 Aluna de iniciação Científica no laboratório de Química Fina da Escola de Engenharia de Lorena EEL/USP, discente do curso de Engenharia Industrial Química 2 Professor da Escola da Engenharia de Lorena EEL/USP 1,2 Endereço dos autores: Escola de Engenharia Química de Lorena – EEL/USP. Rodovia Itajubá – Lorena, Km 74,5 Caixa Postal 116 CEP: 12602-810, Lorena - São Paulo, Departamento de Engenharia Química – DEQUI, Laboratório de Química Fina – LQF. e-mail: [email protected] RESUMO – A questão ambiental vem ganhando destaque ao longo dos anos. Pesquisas em diversos ramos buscam novas técnicas para alcançar seu objetivo final minimizando ao máximo os impactos à natureza. Um grande poluente que as sínteses orgânicas utilizam com freqüência são os solventes, por isso buscar alternativas para reduzir uso destas substâncias vem sendo um dos objetivos da química verde. Neste projeto a síntese de intermediários de princípios ativos para fármacos foi feita a partir de reações livres de solventes, realizando assim um trabalho que visa à preservação ambiental e a diminuição dos custos. Palavras-Chave: aminação redutiva, furfural, livre de solventes termediários envolvidos em diversas transformações enzimáticas. As iminas são espécies reativas suscepAs reações de sínteses orgânicas têm se tíveis à adição de reagentes nucleofílicos sentransformado num alvo de preocupação ambido, portanto, utilizadas como intermediários ental. A redução do uso de solventes e reagenquímicos. tes, ou da geração de produtos e subprodutos tóxicos, nocivos à saúde humana e ao meio Neste trabalho as iminas foram sintetizadas a partir da reação entre o fufural e a aniambiente são medidas desenvolvidas a partir do conceito de Green Chemistry. O objetivo lina e entre o furfural e a benzilamina, ambas as reações foram livres de solvente. deste trabalho é estudar a síntese de intermeApós as sínteses, as iminas foram redudiários de princípios ativos para fármacos, zidas para a obtenção de aminas secundárias. com foco na preservação ambiental, a partir Nestes processos, somente a redução da imina da preparação de iminas e sua posterior redução utilizando o mínimo de solventes. proveniente da reação do furfural com anilina foi completa. Entretanto, todas as reações, A preparação de derivados de aminas a formação das iminas e redução ocorreram em partir da reação entre aminas e aldeídos é um sistemas livres de solvente. método importante em síntese orgânica, deviMétodos anteriores de preparação de do à versatilidade destes intermediários para obtenção de produtos farmacêuticos (Cho, iminas envolvendo reação entre amina primáKang, 2005), bases de Schiff (Esteves-Souza ria e benzaldeído para substituído foram realiet al, 2004) entre outros. Algumas iminas zados em etanol, como solvente e sob refluxo alcançando rendimentos na ordem de 65 a provenientes da condensação de substâncias 92%. A imina foi reduzida em presença de carbonílicas com aminas são importantes inVIII Congresso Brasileiro de Engenharia Química em Iniciação Científica 1 27 a 30 de julho de 2009 INTRODUÇÃO Uberlândia, Minas Gerais, Brasil borohidreto de sódio, em etanol , sob refluxo por 3 horas para as iminas com grupos substituintes doadores e 6 horas para os compostos com substituintes retiradores, os rendimentos variaram de 85 a 98% (Esteves-Souza et al, 2004). Neste trabalho as reações ocorreram em menos tempo, 15 minutos para a síntese da imina proveniente da reação entre o furfural e a anilina, 30 minutos para a síntese da imina proveniente da benzilamina. E a redução completa da N-fenil-2-furfurilmetanoimina ocorreu em 20 minutos. A necessidade de reduzir e/ou eliminar solventes orgânicos nos sistemas químicos, assim como reduzir o tempo das reações tornou-se hoje uma preocupação constante. Este projeto de iniciação científica é um estudo sobre a obtenção de aminas secundárias que são necessárias para a formação de isoxazolidinas, moléculas com possível atividade biológica, procurando trabalhar com sistemas livres de solventes orgânicos e produtos que não causam poluição no ambiente. Esta aminação redutiva foi dividida em duas etapas: a primeira é a reação entre o furfural e uma amina primária para formar uma imina (Figura 1). 1a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA R N R' + H2O + R'-NH2 O H R ALDEÍDO AMINA PRIMÁRIA IMINA Figura 1- 1° etapa da aminação redutiva A segunda, trata-se da redução da imina formada, para obter a amina secundária desejada (Figura 2). 2a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA H R N R' IMINA NaBH4 ÁCIDO R N R' AMINA SECUNDÁRIA Figura 2- 2° etapa da aminação redutiva A maioria das reações envolvidas no projeto foram bem sucedidas provando que é possível obter bons resultados na aminação redutiva do furfural, sem o uso de solventes, garantindo assim um processo ecologicamente correto uma vez que os solventes orgânicos em geral são poluentes. Síntese das iminas Iminas são compostos orgânicos com estrutura geral RR'C=NR'', onde R pode ser hidrogênio ou um grupo aril ou alquil (AbdelMagrid, 1996). As iminas sintetizadas neste trabalho foram obtidas a partir da reação entre o furfural e a anilina (Figura 3) e entre o furfural e a benzilamina (Figura 4). 1a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA (LIVRE DE SOLVENTE) NH2 O O O N H + FURFURALDEÍDO H 2O ANILINA IMINA Figura 3- imina formada a partir do fufural e da anilina 1a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA O O H + NH2 O N H2O FURFURAL BENZILAMINA IMINA Figura 4- imina formada a partir do furfural e da benzilamina O furfural é um composto orgânico natural que tem cheiro semelhante a amêndoas. É obtido a partir de resíduos florestais e agrícolas, onde cerca de 10% do peso destes resíduos podem ser convertidos em furfural. A síntese de iminas desenvolvidas neste trabalho são reações rápidas e com bons rendimentos. A reação entre o furfural e a anilina ocorre em 15 minutos, com 99,18% de rendimento, e a reação entre o furfural e a benzilamina ocorre em 30 minutos e tem um rendimento de 98,23%. Redução da imina A redução da dupla ligação da imina, para formar amina secundária, é realizada empregando como gente redutor o borohidreto e como agente ativador um ácido. O borohidreto de sódio, também conhecido como tetrahidroborato de sódio, tem fórmula química NaBH4. É um sólido branco, higroscópico, usualmente encontrado na forma de pó. É um agente redutor especialmente usado na produção de fármacos e outros compostos orgânicos e inorgânicos. O uso do borohidreto de sódio tem duas vantagens importantes, além de ser um reagente barato, ele não agride o meio ambiente. Devido ao fato de tanto o borohidreto de sódio quanto o ácido bórico serem sólidos, para que a reação de redução da imina ocorra, sem o uso de solventes, os reagentes foram macerados na proporção 1:1:1 por 20 minutos no caso da imina formada a partir do furfural com anilina (Figura 5) e 30 minutos para a imina proveniente da reação entre o furfural e a benzilamina.(Figura 6), neste último caso a redução não foi total. Foram observados rendimentos de 75% para a redução da N-fenil-2furfurilmetanoimina. 2a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA (LIVRE DE SOLVENTE) NaBH4 O O C6H5COOH N IMINA N AMINA SECUNDÁRIA Figura 5- amina secundária proveniente da N-fenil-2-furfurilmetanoimina 2a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA O O N IMINA NaBH4 B(OH) 3 N AMINA SECUNDÁRIA Figura 6- amina secundária proveniente da N-benzil-2-furfurilmetanoimina Reagentes Os reagentes utilizados neste trabalho são fáceis de ser encontrados no mercado interno e não possuem valores muito elevados, no entanto alguns deles precisam de cuidados especiais na armazenagem e na manipulação. O furfural é um líquido límpido, inflamável, tóxico, pouco solúvel em água, solúvel em álcool e éter. Deve-se manter a sua embalagem bem fechada e conserva-lo protegido da luz, pois oxida-se lentamente na presença de ar e decompõe-se aos poucos quando exposto a luz. Pode ser purificado por destilação à vácuo. A anilina, também denominada fenilamina ou aminobenzeno é um líquido incolor ou ligeiramente amarelo, de odor característico, levemente solúvel em água e se dissolve facilmente na maioria dos solventes orgânicos. È tóxica por inalação, em contacto com a pele e por ingestão. A benzilamina é líquida, de cor entre o transparente e o amarelo claro e odor característico de amônia. O ácido bórico é um ácido moderado, existente na forma de cristais incolores ou sob a forma de um pó branco, não tóxico. O borohidreto de sódio é um sólido branco, que deve ser armazenado em recipiente vedado por ser higroscópico. OBJETIVO O objetivo geral deste trabalho é promover a síntese de intermediários de princípios ativos destinados à preparação de medicamentos antivirais, antiinflamatórios, antidepressivos, cardiovasculares, antitumorais, estimulantes e supressores de apetite. Os objetivos específicos deste projeto de Iniciação Científica são a preparação de iminas e sua posterior redução empregando agentes redutores baratos, que não poluam o meio ambiente. Uma das principais características deste trabalho é agregar o máximo dos reagentes no produto final, realizar o processo em temperatura ambiente, utilizar a mínima quantidade de solventes, minimizar o uso de catalisadores, diminuir o tempo de reação e fornecer um produto mais puro. Desta forma, desenvolver um processo economicamente viável e ecologicamente correto. MATERIAIS E MÉTODOS Para a realização deste experimento foram utilizados: anilina 99,5%, furfural 98%, benzilamina 99%, diclorometano, sulfato de sódio anidro, ácido bórico 99%, borohidreto de sódio 98%. Para fazer o acompanhamento qualitativo da reação foram necessárias placas cromatográficas de camada fina, de sílica sob suporte de alumínio (Merck), fonte de luz ultravioleta e cuba com vapores de iodo sublimado. O produto final foi caracterizado por Ressonância Magnética Nuclear em espectrofotômetro Varian, Mercury 300MHz para 1H e 75 MHz para 13C apt empregando TMS como padrão interno para deslocamento e CDCl3 como solvente. Procedimentos para a síntese da N-fenil-2furfurilmetanoimina Nesta síntese da imina N-fenil-2furfurilmetanoimina, 0,9705g de furfural (10 mmol) foram pesados em um frasco que já continha uma barra magnética dentro. Em seguida, 0,9407g de anilina (10 mmol) foi adicionada. A mistura foi submetida à agitação magnética, por 15 minutos, nesse período, o vidro ficou embaçado e a mistura adquiriu uma cor rosa forte. Após o término da reação, para remover a água presente no meio, 10 mL de diclorometano foram adicionados seguidos de pequena quantidade de sulfato de sódio anidro, mantendo-se leve agitação por 5 minutos. Após filtração, o solvente foi evaporado e recuperado no rotaevaporador sob vácuo por 20 minutos a 45°C. A N-fenil-2-furfurilmetanoimina formada é uma substância viscosa, e foi armazenada em frasco vedado na geladeira. Procedimentos para a síntese da N-benzil2-furfurilmetanoimina Nesta síntese foram empregados 0,9705g de furfural (10mmol) e em seguida 1,0823g de benzilamina (10mmol). A mistura foi mantida sob agitação magnética por 30 minutos, houve liberação de calor e o produto final adquiriu cor marrom escura. Para retirar a água formada na reação, 10 mL de diclorometano foi adicionado, seguido de pequena quantidade de sulfato de sódio anidro mantendo leve agitação por mais alguns minutos. A reação foi filtrada e o solvente evaporado e recuperado no evaporador rotativo. Procedimento para a síntese da N-fenil-2furfurilmetanoamina e N-benzil-2-furfurilmetanoamina Para a síntese da N-fenil-2furfurilmetanoamina, foram macerados ácido bórico, borohidreto de sódio e N-fenil-2furfurilmetanoimina, previamente preparada, na proporção 1:1:1 da seguinte forma: Em um almofariz 0,187g (3mmol) de ácido bórico 99% e 0,118g (3mmol) de borohidreto de sódio 98% foram macerados por 5 minutos. Em seguida, 0,513g (3mmol) de N-fenil-2-furfurilmetanoimina foram adicionados e os reagentes foram macerados por 15 minutos. Para neutralizar o ácido bórico, 20mL de solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3) foram adicionados à reação, aos poucos. Após neutralização do ácido bórico, foram adicionados 10 mL de diclorometano e as fases separadas. A fase aquosa foi lavada mais duas vezes com 10 mL de diclorometano, totalizando 30 mL de solvente. Em seguida, foi acrescentado sulfato de sódio anidro, para retirar traços de água presentes. O solvente foi evaporado e recuperado no evaporador rotativo, sob vácuo, por cerca de 40 minutos a 45º C O produto é viscoso e mais escuro do que a imina. A síntese da N-benzil-2-furfurilmetanoamina foi realizada da mesma forma utilizando 0,562g (3mmol) de N-benzil-2furfurilmetanoimina previamente preparada. O produto obtido também é viscoso e mais escuro do que a imina. Na análise constatouse a presença de produtos secundários e ainda não foi possível isolar o produto desejado. Analises dos produtos: As reações foram acompanhadas por cromatografia de camada fina (CCF). Uma alíquota da reação, no tempo zero, contendo furfural e anilina foi analisada e 15 minutos depois uma nova alíquota foi submetida à técnica de CCF e pode-se comprovar o fim da reação. Do mesmo modo as demais reações realizadas foram acompanhadas constatando assim o tempo das reações. A caracterização dos produtos foi feita através da técnica de RMN (Ressonância Magnética Nuclear). Cromatografia de Camada Fina (CCF): A cromatografia de camada fina consiste na separação dos componentes de uma mistura através da migração diferencial sobre uma camada delgada de adsorvente retido sobre uma superfície plana. Esta técnica foi escolhida para determinar o término da reação devido às múltiplas vantagens que ela oferece, tais como fácil compreensão e execução, separações em breve espaço de tempo, versatilidade e baixo custo. O eluente, solvente ou mistura de solventes, a ser utilizado como fase móvel, tem papel fundamental na separação da mistura. Este deve ter uma polaridade que permita separar as amostras em análise, no caso foi utilizada uma mistura de isohexano e acetato de etila na proporção 10:1 respectivamente. Como reveladores foi utilizado luz UV e iodo sublimado. Utilizando está técnica foi possível determinar o fim da reação de formação da Nbenzil-2-furfurilmetanoimina que posteriormente foi caracterizada por RMN. Mas não foi possível acompanhar nem a formação da N-fenil-2-furfurilmetanoimina nem sua redução por CCF, pois estes produtos se decompõem na sílica mascarando o resultado. Portanto, o acompanhamento das reações para formação da imina e da amina secundária, a partir do furfural e da anilina, por CCF não foi suficiente para constatar o fim da reação. No entanto na análise do RMN ficou provada a formação do produto esperado. Ressonância Magnética Nuclear: A ressonância magnética nuclear ( RMN) é um fenômeno que ocorre quando os núcleos de certos átomos são postos em um campo magnético estático. Nem todos os núcleos apresentam esse fenômeno, uma vez que depende de uma propriedade chamada spin (Silverstein et al, 1991). A Espectroscopia pode ser definida como o estudo da interação de radiação eletromagnética com a matéria. A espectroscopia de RMN possui aplicações em várias áreas da ciência, entre estas destacamos o estudo da estrutura de compostos naturais usando técnicas de uma dimensão e de duas dimensões (para os compostos mais complicados). Para os produtos foi feita análise de RMN de carbono 13 (RMN 13C) empregando a técnica apt (teste do hidrogênio ligado), que mostra de forma gráfica os carbonos presentes nas moléculas do produto, analisado de forma que é possível distingui-los. A técnica de RMN apt é uma análise complementar de carbonos. No espectro, fornecido por esta técnica, acima do eixo encontram-se os picos dos carbonos quaternários e dos carbonos com ligação CH2, e abaixo os carbonos com ligações CH3 e CH. É possível distinguir no gráfico o pico dos carbonos quaternários e CH2, pois os sinais emitidos pelos carbonos quaternários são menores que os dos CH2 e se localizam mais a esquerda, mas não há distinções claras entre os carbonos do CH3 e CH, dependendo de sua posição na molécula. Para saber qual carbono do espectro corresponde a cada carbono da molécula, um programa que faz simulações de RNM apt pode ser utilizado. No espectro de RMN apt da N-benzil2-furfurilmetanoimina: pode-se constatar a formação do produto desejado (Figuras 7 e 8): O RMN apt da N-fenil-2-furfurilmetanoimina (Figuras 9 e 10) permite comprovar a formação do produto. O N 1 1 1 .9 1 4 1 1 6.1 0 5 1 2 0.6 9 7 1 2 5 .9 2 3 1 2 8 .8 7 4 1 4 5 .3 1 4 1 4 7.4 7 1 1 5 1.7 2 5 1 5 0 .9 6 7 Figura 9- estrutura molecular da N-fenil-2furfurilmetanoimina 20000 A N I M I O N A T E M L I R U R U F 2 L I N E F N 10000 O N 0 -10000 Figura 7– estrutura molecular da N-benzil2-furfurilmetanoimina. -20000 64.843 113.997 111.484 128.308 127.992 126.886 138.631 144.571 A N I M I O N A T E M L I R U F R U F 2 L I Z N E B N 151.359 150.249 -30000 -40000 100000 50000 0 -50000 -100000 160 ppm(f1) 150 140 130 120 110 Figura 10- RMN apt da N-fenil-2furfurilmetanoimina. O RMN apt da N-fenil-2-furfurilmetanoamina (Figuras 11 e 12) permite comprovar a formação do produto. -150000 -200000 150 O 100 ppm(f1) Figura 8- RMN apt furfurilmetanoimina. N da N-benzil-2- Observando as duas figuras pode-se notar que o produto final foi formado, pois na molécula da N-benzil-2-furfuralmetanoimina há 2 carbonos quaternários (os dois picos da esquerda), 1 carbono CH2( pico mais a direita) e seis picos para baixo, representando os CH. H Figura 11- estrutura molecular da N-fenil2-furfurilmetanoamina A N I M A O N A T E M L I R U F R U F 2 L I N E F N 41.755 110.792 113.590 118.379 129.639 142.262 148.058 153.210 20000 10000 sob agitação magnética, quanto no sistema sem solvente, com reagentes sólidos, macerando-os. 0 Rendimentos obtidos -10000 -20000 -30000 -40000 150 100 50 ppm (t1) Figura 12- RMN apt furfurilmetanoamina. da N-fenil-2- RESULTADOS E DISCUSSÕES Os resultados obtidos mostram que as técnicas propostas neste trabalho para a redução do uso de solventes, diminuição do tempo de reação e a escolha de regentes, representam uma alternativa viável economicamente para a síntese de aminas secundárias. Nos demais processos para a produção de iminas a partir de aminas primárias e benzaldeídos geralmente é utilizado etanol como solvente e os rendimentos variam em torno de 65 a 92%. E a redução das iminas também é realizada na presença de solvente e levam em média 3 a 6 horas, com rendimentos variando entre 85 a 98%. Em contra partida as técnicas propostas neste trabalho permitiram a síntese de iminas sem o uso de solvente no meio reacional, utilizando diclorometano somente para a extração do produto e recuperando o mesmo na evaporação, e tendo rendimentos em torno de 98,23% a 99,18% . A redução da N-benzil-2furfurilmetanoimina não foi completa, mas utilizando a técnica proposta foi possível reduzir completamente a N-fenil-2-furfurilmetanoimina em 15 minutos de reação e com rendimento médio de 82%. Os procedimentos empregados neste trabalho permitiram que reações se processassem rapidamente e com bons rendimentos comparados aos métodos convencionais tanto no sistema sem solvente, Os rendimentos obtidos, na preparação das iminas foram melhores do que os rendimentos das reduções. O motivo disto é, provavelmente, pelo fato das aminas possuírem certa solubilidade também em água, portanto durante a separação das fases por decantação, após a lavagem com solução saturada de bicarbonato de sódio, perde-se parte do produto que fica retido na fase líquida. Mas apesar do rendimento obtido para a redução ter sido menor do que o alcançado com outras técnicas o tempo de reação é muito menor. Conclusões: O estudo realizado sobre a preparação de aminas secundárias, importantes nas sínteses de intermediários de princípios ativos para fármacos, teve um bom resultado quando comparado a outras técnicas. O tempo de reação foi significantemente diminuído sem grandes alterações nos rendimentos. A redução do uso de solventes, neste estudo utilizando somente na extração, além de proporcionar um processo mais ecologicamente limpo, também reflete na diminuição de custos uma vez que este pode ser facilmente recuperado e retornar ao processo. Pelo fato do produto final fazer parte da composição de remédios, a diminuição de custos e tempo em seu processo de fabricação reflete na acessibilidade de um produto que muitas vezes é indispensável. Pode-se concluir que este trabalho apresenta uma proposta viável, economicamente satisfatória e dentro dos princípios da Green Chemistry para a produção de aminas secundárias que podem entre outras aplicações serem utilizadas na síntese de princípios ativos para fármacos que é o objetivo final do projeto como um todo. As técnicas utilizadas permitiram a obtenção, a determinação do rendimento e a identificação dos produtos, de forma simples e eficiente. Os próximos passos até a obtenção do composto com atividade biológica são a oxidação da amina secundária obtida (formação de nitrona) e a cicloadição (formação de izoxazolidinas), (Murahashi, 1989). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABDEL-MAGRID, A.; CARSON, K.G.; HARRIS, B.D.; MARYANOFF, C.A.; SHA, R.D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862. CHO, B.T.; KANG, S.K., Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734. ESTEVES-SOUZA, A.; ECHEVARRIA, A.; SANT´ANNA, C.M.R.; NASCIMENTO, M.G., Química Nova, 2004, 27 (1), 72-75. MURAHASHI, S.-I., MITSUI, H.; SHIOTA, T.; TSUDA, T.; WATANABE, S., J. Org. Chem., 1990, 55(6), 1736-1744. SILVERSTEIN, R.M.; BASSLER, G.C.; MORRILL, T.C.“Identificação Espectrométrica de Compostos Orgânicos” 5º Ed., John Wiley & Sons, Inc. Traduzido, Ed. Guanabara Koogan S.A.,1991,211-238. AGRADECIMENTOS Aos Orgãos Financiadores : CNPq, FAPESP e FINEP