Impacto do Amplichip CYP 450 na farmacologia

XXVI ENEGEP - Fortaleza, CE, Brasil, 9 a 11 de Outubro de 2006
Impacto do Amplichip CYP 450 na farmacologia: perspectiva do
medicamento personalizado.
Carla Regina Blanski Rodrigues (UFTPR) [email protected]
Luciano Scandelari (UFTPR) [email protected]
Resumo
Um dos mais recentes lançamentos na área de tecnologia no segmento farmacêutico foi o
Amplichip CYP 450, um dispositivo permite identificar as diferenças genéticas individuais em
resposta às drogas. Origina-se, assim, uma grande expectativa das aplicações desta nova
informação, na produção do medicamento personalizado. O presente trabalho têm como
objetivo realizar um uma discussão do impacto que poderá ocorrer na farmacoterapia e
consequentemente na indústria farmacêutica, à partir desta nova tecnologia. Realizou-se uma
pesquisa bibliografica para levantamento do referencial teórico a fim de subsidiar tal
proposta. A mudança na produção de medicamentos para determinado perfil genético pode
refletir em mercados reduzidos para indústria farmacêutica e seus produtos, que atualmente
são produzidos para milhões de pessoas, porém ao mesmo tempo novos alvos terapêuticas
poderão ser descobertos levando a diferentes nichos mercadológicos a ser conquistado.
Palavras- chave: Tecnologia, Farmacogenética, Medicamento personalizado, Amplichip
CYP 450.
1. Introdução:
O principal objetivo de um medicamento é a cura, e se isto não for possível, ao menos buscase amenizar sintomas, melhorando a qualidade de vida dos pacientes, sendo que em alguns
casos, apresentam também finalidade preventiva e diagnóstica. Neste contexto, a
farmacoterapia, tratamento de uma patologia com fármacos, nem sempre é marcada pelo
sucesso, e a falência dos seus objetivos leva ao aparecimento de Problemas Relacionados aos
Medicamentos (PRMs) que englobam desde simples reações adversas até intoxicações e
reações fatais.No mundo ocidental comtemporâneo, o modelo de assistência à saúde é
excessivamente medicalizado e mercantilizado, cabendo aos medicamentos um espaço
importante no processo saúde/doença, sendo praticamente impossível pensar na prática
médica ou relação médico paciente sem a presença desses produtos (SOARES, 1998).
As doenças crônicas e patologias degenerativas levam a uma maior utilização por
medicamentos, pois estão associadas ao envelhecimento da população. Segundo o IBGE
(1999) o contingente de pessoas com 60 anos ou mais, era de 9,05%, devendo alcançar 13%
em 2020. Assim, uma das mais relevantes conseqüências dessa transformação demográfica se
dá principalmente no setor da saúde, com uma participação desproporcional dos idosos na
demanda por serviços, principalmente hospitalização, e na necessidade crescente da utilização
de medicamentos.
A farmacologia pode ser definida, segundo Rang & Dale (2001) como sendo o estudo do
modo pelo qual a função dos sistemas biológicos é afetada por agentes químicos. Porém os
efeitos farmacológicos não podem ser previstos como nas ciências exatas. Os sistemas
biológicos, caracterizados pelas suas possibilidades de variação conferem à resposta
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farmacológica, terapêutica ou tóxica, um característico probabilístico que impõe a análise
estatística (SILVA, 2002).
Na prática clínica, já é do conhecimento comum que cada paciente apresenta uma resposta
particular, e, na observação farmacológica, se considera a individualização da farmacoterapia,
pois grande número de variáveis pode intervir no efeito farmacológico.
Com o projeto Genoma Humano concluído em 2003, as pesquisas em farmacogenética
ganharam enorme impulso, e o trabalho nesta área está se direcionando para identificação dos
genes específicos relacionados a muitas doenças, que podem atuar como alvos para novos
fármacos e, em segundo lugar, a identificação dos genes variantes que alteram a resposta aos
medicamentos.
Porém os medicamentos são produzidos em larga escala industrial não levando em
considerações as diferenças individuais, ocorrendo que muitos pacientes apresentam reações
adversas a esses medicamentos e outros não são beneficiados com os efeitos terapêuticos.
O objetivo deste artigo é buscar um referencial teórico sobre uma nova tecnologia que permite
identificar geneticamente os possíveis tipos de indivíduos e consequentemente as respectivas
respostas às drogas, e discutir os prováveis efeitos que tal conhecimento pode refletir no setor
farmacêutico.
2. Farmacologia
A palavra fármaco vem do grego pharmakon, que significa não apenas a substância de uso
terapêutico, mas também veneno, feitiço e influência sobrenatural ou mística, e logos significa
estudo. Portanto, farmacologia é o estudo da interação dos compostos químicos com os
organismos vivos (SILVA, 2002).
A farmacologia é uma ciência multidisciplinar e seu início coincide com o desenvolvimento
da fisiologia experimental e da química, a qual permitiu a análise de princípios ativos de
drogas naturais e síntese de novos compostos.
2.1 Farmacogenética
Atualmente já se faz possível decifrar o código genético dos seres vivos, por meio de
dispositivos tecnológicos, nos quais se coloca, previamente um material genético (DNA) de
um animal, vegetal ou de um ser humano e como resultado dessas “leituras” surge uma série
de letras.
Assim, como a linguagem digital é composta de zeros e uns, o idioma genético possui quatro
letras: A, T, C e G (adenina, timina, citosina e guanina). Em cada uma de nossas células há
3,2 bilhões de letras que formam o genoma humano. Cada pessoa difere das demais em uma
parte muito pequena desse código: uma em cada mil letras [...] essas pequenas disparidades,
entretanto, são suficientes para que os indivíduos reajam de forma distinta em relação ao
mesmo medicamento (ENRÍQUEZ, 2003).
Segundo Silva (2002), a variação individual das respostas às drogas é causada, principalmente
pela idade, por certos estados fisiológicos como a gravidez, por estados patológicos e por
interações às drogas. E, somando-se a estes fatores, o autor ainda destaca um outro tipo de
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variação denominada idiossincrásico, que são reações provocadas por diferenças genéticas
entre indivíduos.
As conseqüências de uma reação idiossincrásica são inesperadas e podem variar desde um
simples incômodo ao paciente até uma reação fatal. Um estudo realizado na Inglaterra sugeriu
que aproximadamente uma a cada 15 internações hospitalares é devida a reações adversas à
droga, e uma pesquisa americana recente estimou que 106.000 pacientes morrem e 2,2
milhões são prejudicados a cada ano por reações adversas a medicamentos prescritos
(GUTIÉRREZ, 2004).
A primeira referência à variabilidade da resposta farmacológica é atribuída ao matemático
grego Pitágoras que descreveu, em 510 a.C, a intoxicação provocada por determinadas favas
em alguns, mas não em todos os indivíduos que ingeriam (KURTZ, 2004).
A farmacogenética ou farmacogenômica, um ramo da farmacologia, que estuda as possíveis
variações genéticas que levam às diferenças individuais na resposta às drogas, apresentou
grande desenvolvimento nos últimos cinqüenta anos.
Um dos primeiros estudos nesta área foi sobre a apnéia prolongada (interrupção da respiração)
na utilização do fármaco succinilcolina. Este fármaco é indicado como relaxante muscular,
especialmente da musculatura respiratória, utilizada para entubação traqueal ou como
adjuvante anestésico. Segundo França (2005), o tempo de ação deste fármaco, em média, é de
4 a 10 minutos, pois é rapidamente destruída por uma enzima do plasma sanguíneo: a
colinesterase. Imediatamente à suspensão da administração deste fármaco a maioria dos
pacientes retorna a respirar espontaneamente em poucos minutos. Porém em alguns casos isto
irá ocorrer depois de algumas horas, isto é, ocorre uma apnéia prolongada. Um farmacólogo
da universidade de Torondo (Canadá) demonstrou que este fato se deve a alteração do gene da
colinesterase, que se torna incapaz de destruir a succinilcolina.
Portanto, as desigualdades farmacogenéticas apontam a existência de populações
geneticamente diferentes, provendo em mais de um fenótipo em relação ao efeito de um
medicamento. Geralmente, Segundo Kurtz (2004), as diferenças farmacogenéticas se
manifestam sob a forma de biotransformar os fármacos. Cada um de nossos genes tem duas
“cópias” (alelos) no genoma, pois temos um par de cada cromossomo, e tais alelos podem ser
idênticos ou apresentar variante, mutações. Os genes que apresentam variantes alélicas com
freqüência superior a 1% da população são denominados polimórficos.
Para Catalano (1999), [...]a farmacogenética surgiu como uma nova ferramenta diagnóstica
que se propõe a buscar informações genéticas para subsidiar e guiar decisões da
farmacoterapia e com isso melhorar o desfecho clínico com decisões clínicas personalizadas.
As possíveis reações do indivíduo em resposta às drogas é um problema clínico relevante,
portanto, a farmacogenética é considerada atualmente como uma promissora área do
desenvolvimento da indústria farmacêutica, podendo trazer numerosas vantagens para a
produção de medicamentos com redução de aparecimento de PRMs.
3. Metabolização de Fármacos
As transformações que as drogas sofrem no organismo vivo constituem processos complexos
de interação entre este e o fármaco, em que o fármaco modifica a função orgânica e
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fisiológica do organismo, objetivando uma ação terapêutica, mas paralelamente a este efeito,
o organismo biotransforma o fármaco, isto é, metaboliza-o.
Para Goodman (2001), metabolização ou biotransformação dos fármacos constitui um
conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo, objetivando torná-las
mais fáceis de serem eliminadas, principalmente por via renal. Tal biotransformação alivia a
carga de substâncias químicas estranhas e é essencial à sobrevida do organismo. Estes
mecanismos de transformação são de grande relevância, pois se não ocorrerem ou ocorrerem
de forma deficitária as substâncias ficariam retidas indefinidamente no organismo causando
efeitos tóxicos ou se ocorrerem muito rápido, os fármacos podem reduzir significativamente
sua eficácia.
Essas reações são realizadas com eficiência na presença de enzimas ou sistemas enzimáticos.
Os estudos dos genes que codificam as enzimas de biotransformação levaram à sugestão de
que tais enzimas evoluíram há milhões de anos como mecanismo de remoção de
componenetes naturais de alimentos (GOODMAN, 2001).
Os sistemas enzimáticos responsáveis pela biotransformação de fármacos estão localizados
em uma organela celular chamada de retículo endoplasmático, principalmente do fígado,
denominado, fração microssômica. Tais enzimas também são encontradas em outros órgãos,
como rins, pulmões, embora em menor concentração.
As enzimas do citocromo P450, como são conhecidas, representam uma grande família de
enzimas microssomais metabolizadoras de drogas e que metabolizam mais medicamentos que
qualquer outro grupo de enzimas. Um membro desta família é o citocromo P450 2D6
(CYP2D6) que é provavelmente o maior polimorfismo genético caracterizado deste sistema,
isto é, aqui se pode apresentar variantes no que diz respeito ao metabolismo dos fármacos.
Sendo assim, podem existir diferenças qualitativas e quantitativas, determinadas
geneticamente, das enzimas responsáveis pelo metabolismo de fármacos. Segundo Gutiérrez
(2004), por exemplo, para um paciente uma dose diária estimada de 10 a 20 mg do
antidepressivo nortriptilina, é suficiente para efeitos terapêuticos, e sem aparecimento de
reações adversas, e para outro indivíduo necessita mais de 500mg ao dia, para produzir efeito
desejado.
Dessa forma, alterações de genes podem determinar enorme variabilidade na capacidade de
trabalho das enzimas, podendo resultar em três tipos de pessoas: a) metabolizadores lentos,
que são as pessoas com maior tendência a efeitos adversos ou tóxicos perante a utilização de
um fármaco; b) metabolizadores normais; e c) metabolizadores rápidos, estes podem
apresentar concentrações plasmáticas reduzidas para uma resposta terapêutica.
4. Lançamento do Amplichip CYP 450
A forma de identificação de um paciente, geneticamente alterado, no sentido de modificação
da metabolização de fármacos, atualmente, pode ser feito através de testes de fenotipagem.
Este procedimento, trabalhoso e invasivo, consistem em administrar uma substância de teste,
coletar amostra e submissão desta amostra à análise bioquímica. Segundo Gutiérrez (2004) as
desvantagens deste sistema incluem: especificidade limitada das substâncias teste, efeitos
adversos potenciais dessas substâncias e o fenótipo encontrado podem ter sofrido alterações
por vários fatores, como outras drogas, variações hormonais e enfermidades.
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Porém, em 2003, a indústria farmacêutica lançou o primeiro teste genético do mundo,
aprovado pela Food & Drugs Administration (FDA) para aplicação diagnóstico in vitro –
Amplichip CYP 450. Segundo seu fabricante, este dispositivo detecta variações genéticas que
controlam duas enzimas do fígado responsáveis pela maneira como os pacientes metabolizam
até 25% dos medicamentos vendidos sob receita médica.
O método permite detectar variações genéticas nos genes 2D6 e 2C19 do Citocromo P450 e
fornece o fenótipo do indivíduo em relação à sua metabolização de fármacos. Os resultados
podem ser usados pelos prescritores, como um auxílio na selecção dos medicamentos e
individualização das doses para as drogas metabolizadas primariamente pelas enzimas que
estes genes codificam.
O AmpliChip CYP450 alia duas tecnologias, a amplificação PCR e a tecnologia de
microarranjos (microarray) de alta densidade. Este aparelho é composto por chips de vidro
com dezenas de milhar de fragmentos de DNA, no espaço do tamanho de um polegar, de
grande potencial para aplicações de diagnóstico, apresentando a capacidade não só de detectar
a presença de duplicações do gene CYP2D6, mas também de diferenciar qual a variação do
gene (alelo) que foi duplicada.
Microarranjos são normalmente superfícies divididas em áreas discretas, cada uma delas
contém múltiplas cópias de uma biomolécula capaz de interagir especificamente com uma
molécula complementar a fim de determinar quais das últimas estão presentes em uma
amostra.
A tecnologia microarray consegue fornecer de forma prática, rápida e extremamente reduzida
as seqüências dos ácidos nucleicos das moléculas de DNA. Os fragmentos de DNA,
chamados também de ponta de prova, são colocados em posições específicas em uma pequena
superfície revestida de quartzo.
O teste é realizado apenas com uma pequena amostra de sangue do paciente. A primeira etapa
é amplificar os genes CYP2D6 e CYP2C19, que estão aplicados ao AmpliChip. O microarray
é lavado, manchado, e feito a varredura.O software de computador interpreta o teste padrão
óptico na varredura, que indica as pontas de prova particulares limitadas pela amostra de
DNA do paciente. O Software pode então determinar o genótipo do paciente e predizer um
fenótipo.
5. Perspectivas futuras da nova tecnologia
O que mais se espera com o desenvolvimento da farmacogenética é a possibilidade de
eliminação das reações adversas no tratamento farmacológico, minimizando drasticamente as
situações de intoxicações ou de ineficiência das drogas. Dessa forma, permitindo a prescrição
médica relacionando a dose ao genótipo, o que reduzirá o aparecimento de PRMs,
principalmente quando muitos fármacos forem prescritos ao mesmo tempo.
Para Capell et. al (2004), a mudança para medicamentos elaborados para determinados perfis
genéticos poderá provocar muitas alterações numa indústria há muito tempo devotada a
tratamentos que podem ser empregados em milhões de pessoas. A maioria dos medicamentos
vendidos sob receitas é hoje eficaz para menos da metade das pessoas que os ingerem - e os
efeitos colaterais podem ser piores que as doenças.
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A idéia principal da medicina personalizada, é que cada paciente receberá os medicamentos
que apresentem melhor resposta com base no grupo de genes de cada um. "Do ponto de vista
estratégico, do atendimento das necessidades de nossos clientes, o modelo atual de
medicamentos de grande vendagem não funciona mais", diz Sidney Taurel, executivo de uma
indústria farmacêutica.
Enríquez (2003), descreve que atualmente a medicina se vale de um sistema binário: receitar
ou não certa pílula, fazer ou não uma intervenção cirúrgica. Ao conhecer o código genético,
mudará a maneira de entender e exercer a medicina. Em vez de sair do consultório com uma
receita, o indivíduo irá para casa com uma série de curvas de probabilidades, que indicarão,
entre outras coisas, que ele não está doente, mas que sua probabilidade de contrair essa ou
aquela doença é maior do que a do resto da população.
Dessa maneira, acredita-se que possa ser ampliada a capacidade e implementação de
tratamentos preventivos das doenças, isto é, promovendo um tratamento antes que elas se
manifestem.
Esta tecnologia pode significar economia para a sociedade, pois, segundo Capell et. al (2004),
a cada ano, 2,2 milhões de americanos sofrem reações adversas a medicamentos vendidos sob
receita médica e os custos do tratamento de reações adversas chegam a US$ 4 bilhões ao ano.
Os gastos também tendem a diminuir no sentido em que diagnósticos mais precisos
possibilitam os médicos intervirem mais rapidamente, evitando procedimentos mais
honerosos. Por outro lado, os hospitais poderão pedir mais testes, indiscriminadamente, para
se cobrirem contra possíveis porcessos pela falha em detectar doenças, antes que seja tarde
demais (CAPELL et. al, 2004).
À medida que aumentar nosso conhecimento do código genético e a forma de manipulá-lo, as
fronteiras entre muitas indústrias começarão a sumir. É o mesmo que ocorreu com a
linguagem digital. Bill Gates pensou que sua concorrência viria da IBM, da Compag ou da
Sun. Nunca imaginou que enfrentaria uma empresa editorial, como a Time Warner-AOL
(ENRIQUEZ, 2003).
O campo não só é obscuro como também desencadeia discussão e preocupações com as
políticas publicam e aprivacidade, pois estando de posse de um mapeamento genético, que
apresente uma probabilidade do indivíduo desenvolver algum tipo de doença, pode dificultar e
até impedir o ingresso em um emprego ou então do indivíduo fazer um seguro de vida, isto é,
pode-se gerar situações constrangedoras e preconceituosas que fatalmente levarão à
discriminação dessas pessoas.
6. Considerações Finais
Como toda inovação fica difícil avaliar os riscos e os benefícios da aplicabilidade deste novo
teste, pois a possibilidade da utilização do medicamento personalizado levanta discussão em
vários setores da sociedade.
Atualmente a medicina classifica a maioria das doenças com base nas manifestações clínicas,
exames laboratoriais e de imagem, dentro outros. Mas a partir de agora, pode vir a ocorrer
um incremento no progresso da capacidade de diagnosticar as doenças com base no genótipo
do paciente, identificar seus genes, suas suscetibilidades e identificar a melhor terapia, para
cada paciente.
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Este novo modelo da medicina poderá promover facilitação da escolha do medicamento certo,
no sentido de se evitar medicamentos que não faz efeito para determinados tipos de pacientes,
ou ajustar a dose de forma mais racional evitando possíveis intoxicações ou sub-medicação. A
prescrição empírica possivelmente poderá ser reduzida, diminuindo os casos de reações
adversas, reduzindo a necessidade de hospitalização e seus custos associados.
Isso se sustenta, porque há pouco tempo foi descoberto que variações em dois genes que
possibilitam prever o quanto o sangue vai “afinar” diante de uma dose do anticoagulante oral
warfarin, possibilitando o ajuste de dose, inibindo casos de sangramento provocados pelo
excesso de medicamento ou a formação de coágulos devido à escassez do mesmo.
Porém a aplicabilidade clínica do testes está subordinada à importância relativa de cada
polimorfismo no resultado terapêutico, pois de nada adianta o médico submeter seu paciente a
este teste se a medicação não está sujeito à variabilidade genética.
De posse de maiores informações a respeito do comportamento dos fármacos no organismo e
da resposta deste perante o fármaco deverá ser realizada uma profunda revisão nos protocolos
de estudo das drogas e dessa forma maiores exigências ocorrerão para aprovação de novos
fármacos. Incluindo alteração de legislação para o registro de novos medicamentos
acarretando maior segurança para os pacientes. Por outro lado, esses registros poderão se
tornar ainda mais rígidos e burocráticos, pois terão que provar que o medicamento irá atingir
o alvo adequado.
Não obstante, outra visão bem mais otimista, acredita que a unificação do desenvolvimento de
novos fármacos, e diagnósticos mais precisos possam simplificar a aprovação pelos órgãos
competentes. Ao reduzir e eliminar as potenciais vítimas dos efeitos tóxicos ainda no estágio
de testes, a indústria poderá colocar no mercado produtos mais seguros em tempo mais
otimizado.
À partir deste teste, poderá ser detectado toxicidade de fármacos para determinados grupos de
pacientes ou ineficácia para outros grupos, conduzindo à uma possível redução da fatia de
mercado consumidor, acarretando em redução dos lucros. Será necessária nova estratégia para
a indústria se sustentar neste novo cenário em que os medicamentos não mais serão
consumidos em massa.
Por outro lado novos alvos terapêuticos poderão ser explorados, como a terapia gênica,
vacinas recombinantes e de DNA, clonagem terapêutica, dentre outras, abrindo novos ninhos
de mercado e aumentando lucros, pois tecnologias de ponta são cobradas a peso de ouro.
Ainda vale lembrar de que nada adianta se todo esse arsenal farmacêutico ficar restrito aos
países de primeiro mundo, ou somente à pacientes de alto poder aquisitivo, pois geralmente os
custos de pesquisa e desenvolvimento são bastante elevado, dificultando o acesso aos
pacientes mais carentes.
7. Referências
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