Aula 2 – Farmaco

FARMACOLOGIA DA ANGINA
Vamos começar hoje com a doença que mais mata no mundo inteiro, que é a doença coronariana. Vamos iniciar com a
fisiologia e depois passamos para o tratamento farmacológico.
Do grego: angina = estrangular e do latim: pectoris = peito, portando, a dor anginosa é uma dor em aperto, que
geralmente irradia para o membro superior esquerdo, região mandibular (as vezes até dor epigástrica se for infarto
inferior) surge durante esforço ou stress (durante o frio também é comum), pode vir acompanhada de sudorese,
náuseas e vômitos, dura alguns minutos e alivia com repouso ou nitrato sublingual.
É uma doença extremamente prevalente. Nas mulheres varia de 7 à 14% da população e nos homens de 7 à 15%. A
maior prevalência está nos EUA e a menor está na França. Além da prevalência, a mortalidade também é muito alta (a
cada 30 casos de angina, haverá pelo menos um infarto e a mortalidade do infarto nas primeiras horas é de quase
50%).
A angina pode ser dividida didaticamente em tipos:
Angina típica:


Angina estável – ocorre aos esforços, dura minutos e alivia com repouso e nitrato sublingual. Apesar da placa
de aterosclerose, ainda existe um fluxo sanguínio.
Angina instável – Ocorre no repouso ou esforço mínimo. É a intermediária entre a angina estável e o infarto.
Na instável, a placa se rompeu e formou um trombo temporário que não deu tempo de causar necrose. O
paciente tem dor em repouso, pode ser aliviada com nitrato e é uma emergência. A duração geralmente é
menor que 20 minutos mas pode durar mais, sendo necessário pediar enzimas e eletro para diagnóstico
diferencial com infarto. É considerada síndrome coronariana aguda, assim como o infarto.
Angina atipica ou de Prinzmetal : não está relacionada à placa de ateroma. Ocorre por espasmos temporários que
levam à isquemia do miocardio. É mais prevalente em mulheres e jovens. Alivia com nitrato sublingual. Algumas
drogas de abuso também pode levar a esses espasmos como a cocaína.
Isquemia silenciosa – o paciente não sente nada. Ocorre geralmente em pacientes diabéticos.
Essa divisão didática é importante pois alguns fármacos como os beta-bloqueadores pioram o vaso espasmo, logo não
podemos usar esses fármacos em pacientes com agina de Prinzmetal.
Existe uma classificação da sociedade canadense que também é muito importante. Ela pontua o paciente de 1 a 4 e
com isso fica mais facil de ver a gravidade e a progressão da doença.
Como é feito o diagnóstico?
O paciente chegou na emergência com uma dor precordial típica. Interna-se o paciente e realiza teste bioquímico para
dosar as enzimas (CPK-MB, troponina TI, mioglobina), ECG. Se houver duas dessas três alterações (dor precordial,
alteração bioquimica e alteração de ECG), considera-se que o paciente está infartando. Antigamente fazia-se
trombolítico, mas atualmente utiliza-se mais a angioplastia primária e em alguns casos, a cirurgia.
Em testes de rotina, pode-se fazer o teste ergométrico, que é mais específico para homens, já que em mulheres ocorre
muito falso-positivo, e não se sabe o por quê. Para pacientes que não podem fazer teste de esforço, injeta-se drogas
que aceleram o coração como dipiridamol e dobutamina e também tem o ECO de exercício e de stress farmacológico.(
OBS: o ECG de repuso não é sensível, logo não se deve descartar uma doença coronariana se o ECG de repouso for
negativo).
Aqui nós temos a progressão de uma placa. É um vaso normal. Depois aparece a placa que vai progredindo até se
romper, expõe o colágeno, estimulando as plaquetas a aderir, agregar, atrair fatores de coagulação até formar um
trombo.
Nesses estágios iniciais, o endotélio já pode estar disfuncional. Como se vê isso? Injeta-se um fármaco vasodilatador
pela braquial e realiza-se um Doppler. Se não dilatar como deveria, já pode se dizer que há disfunção endotelial.
Temos 3 vasos principais: o tronco da coronaria esquerda se bifurca em a. descendente anterior e a. circunflexa e a
a.coronaria direita que irriga a parte lateral e inferior do coração. Geralmente os casos mais graves de infarto ocorre
por obstrução da a.descendente anterior, causando arritmias e morte súbita.
Aqui é um cateterismo mostrando o vaso integro e depois uma lesão.
O que causa a dor anginosa?
Um desiquilíbrio entre a oferta e a demanda de oxigênio. O que controla a oferta? O fluxo coronariano na diástole e a
resistência periférica. Por outro lado, a demanda é controlada pela frequencia cardíaca (que aumenta no stress,
exercício físico, hipertireoidismo, drogas de abuso), contratiliadade (quanto mais hipertrofiado o coração, maior a
força de contração e necessidade de oxigênio) e a tensão parietal, que é a pré e a pós-carga). Logo o desequilíbrio
desses fatores levam a angina. O mais comum é a obstrução do fluxo coronário, no entanto, pacientes com
hipertireoidismo podem ter angina pelo aumento da frequência cardíaca.
Slide: quanto mais tempo o coração ficar na diastole, maior será o fluxo sanguíneo coronariano. Fármacos como o
beta-bloqueador e o verapamil, que diminuem a frequancia cardíaca, aumentando o tempo de diástole.
Antigamente o tratamento para angina era a flebotomia, uma vez que diminui a volemia a portanto a sobrecarga
cardíaca, o que diminui o trabalho cardíaco. Hoje em dia temos três possibilidades: angioplastia (que é tratamento de
escolha para infarto agudo com poucos vasos comprometidos), cirurgia de revascularização (muitos vasos
comprometidos – pode-se usar a safena, a braqueal e a mamaria. A artéria é melhor pois mimetiza bem a a. coronária),
e o tratamento farmacológico. Tudo isso deve ser aliado à mudança do estilo de vida.
Pergunta: se utilizar a arteria é melhor por que se usa mais as veias?
R: Porque a safena é mais longa e é classicamente usada. As artérias são mais recentes. No caso da mamária é até
melhor porque só faz uma anastomose. Mas tudo começou com a safena e as poucos vem se utilizando as artérias.
O tratamento farmacológico
Os nitratos são os farmacos mais antigos. Os beta-bloqueadores foram criados nos anos 60, assim como os
antagonistas dos canais de cálcio, a trimetazidina há 2 décadas, o nicorandi há uma década e a ranolazina é a mais
recente. Ainda não tem no mercado brasileiro.
O histórico dos nitratos...
O primeiro dessa classe a ser descoberto foi a nitroglicerina. Ela foi descoberta por um italiano em 1847, mas ficou
mundialmente conhecida por Alfred Nobel, que em 1863 descobriu a dinamite. No final de sua vida, Nobel apresentou
angina pectoris e teve prescrita a nitroglicerina. Ele descreveu “....que seria ironia o fato de ter sido prescrita a
nitroglicerina para ser usada internamente . Ele ficou com tanto remorso de ter destruido tanta coisa que doou toda
sua herança para o prêmio Nobel que todo ano acontece na Suécia.
A nitroglicerina também é utilizada em ataques terroristas....
Mais um pouquinho de história...
Em 1867, Brunton demonstrou que o nitrito de amilo aliviava a angina, na verdade, ele tinha um efeito parecido com a
flebotomia, pois promovia uma vasodilataçao, aliviando os sintomas da angina. Como era inalado, era muito difícil
conseguir a dosagem correta. E ai em 1879,William Murrel demonstrou que os efeitos da nitroglicerina eram
semelhantes aos do nitrito de amilo,empregando-a por vias sublingual.
Hoje em dia, o nitrito de amilo nem é mais utilizado, por conta da dificuldade de dosagem correta desse fármaco, já
que era inalado; ele foi totalmente substituído pela nitroglicerina sublingual no tratamento da angina.
Vocês viram na primeira aula que nós fisiologicamente produzimos o óxido nítrico(via endógena), e eu vou explicar
essa via pra voces entenderem o mecanismo de ação do nitrato. A arginina plasmática, que se encontra em torno de
100 micromolar, vai ser transformada no endotélio em oxido nítrico e citrolina(?) pela enzima oxido nítrico sintase. O
oxido nítrico vai ativar a guanilato ciclase, levando a um aumento do GMPc e diminuição do cálcio intracelular.
Entao para a via endógena do oxido nítrico eu preciso de argina, de um endotélio integro(porque é ali que fica a NO
Sintase) e do músculo liso(para que o NO possa ativar a guanilato ciclase, produzir GMPc e reduzir o calcio)...essa é
uma via endogena normal!
Os nitratos tiveram seu mecanismo esclerecido só nos anos 80; eles não dependem de arginina plasmática e não
dependem do endotélio. O nitrato a nível de músculo liso vai se ligar(sofrer oxidaçao) ao grupo sulfidrila e vai formar
o nitroso tiol. Diferente da via endógena, eu não preciso de arginina e não preciso de endotélio, nem da NO sintase. O
nitrato vai junto com o grupo da sulfidrila(que vem da cisteína) formar o nitroso tiol no músculo liso.O nitroso tiol se
transforma em oxido nítrico, que a partir daí é semelhante a via endógena....o NO vai ativar a guanilato ciclase, levar
ao aumento de GMPc e levar a uma redução do cálcio intracelular.
De que maneira ele consegue reduzir esse cálcio intracelular no músculo liso? Existem várias proteínas dependentes
do GMPc que vão fazer essa redução do cálcio. Proteínas dependentes ddo GMPc que vão: 1) jogar pra fora o cálcio
(expulsar o cálcio), 2)vão seqüestrar o cálcio no retículo, 3) vão fechar os canais de cálcio impedindo a entrada
desse íon.
Ela se refere ao slide acima: Aqui nós temos veias, arteríolas e artérias.
Com dose baixa de nitratos, as 1as a dilatarem são as veias. Depois, com doses intermediárias, dilatam as artérias e,
por fim, com doses maiores, as arteríolas dilatam. Então é muito difícil reduzir a pressão arterial: tem que dar dose
muito alta pra vencer a resistência.
Por que as veias são as 1as a dilatarem? parece que as veias tem mais grupos sulfidrilas que poderiam produzir mais o
óxido nítrico.
Alguém faz uma pergunta inaudível.
Principal mecanismo dos nitratos: por dilatarem as veias, o principal mecanismo será a redução do retorno
venoso/da pré-carga e, com isso, do trabalho cardíaco e da necessidade de oxigênio. Além disso, numa dose
intermediária teremos uma vasodilatação coronariana, tanto das artérias epicárdicas quanto das colaterais. E por
último, com uma dose bem maior, eu vou dilatar as arteríolas de resistência, diminuir pós-carga e a pressão arterial.
Mas a principal ação dos nitratos é diminuir a pré-carga (o coração vai precisar trabalhar menos, vai necessitar de
menos oxigênio).
Em vários livros, dizem que o nitrato tem efeito Robin-wood. Mas como é isso?
EFEITO ROBIN-WOOD: nós temos a aorta e nós temos 2 artérias coronárias. Essa artéria aqui está ocluida. Como
ela está ocluida, as arteríolas la em baixo...ela pausa: como é o controle das arteríolas numa situação de hipóxia? Oq
vai acontecer abaixo da obstrução? Vasodilatação às custas de bradicinina, prostaciclina, prolactato (?). Então,
localmente as arteríolas se dilatam pela isquemia local. Essa região que tem a oclusão, as arteríolas la no final vão
estar muito vasodilatadas por mediadores locais. Então, sangue que sai do lado normal será deslocado através do vaso
colateral pra essa região aqui, porque essa região aqui está tão dilatada que a resistência é muito menor. (OBS: quando
ela diz “essa região aqui” se refere ao sítio pós-oclusão.) Então fluxo sanguineo vai sair da coronária normal, passa
pelo vaso colateral que também está dilatado, e pras arteríolas do lado ocluido, porque essas arteríolas estão tão
dilatadas que a resistência encontrada aqui é muito menor que no lado sadio. Então efeito Robin-wood é o desvio do
sangue do lado bom pra o lado ruim.

OUTROS EFEITOS DOS NITRATOs:
-usados em caso de espasmo
-usados em casos de pacientes que tem espasmo de esôfago, para relaxamento da musculatura lida do mesmo
-tem uma atividade anti-agregante plaquetária, porque o GMPc nas plaquetas também vai diminuir o cálcio
intracelular e isso diminui a atividade plaquetária
-nitrato leva a uma melhora na função endotelial

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
-Via oral, sendo mais comum a sublingual
-Transdérmica
-Parenteral
As duas últimas são usadas em caso de angina crônica

TEMOS 4 TIPOS NO MERCADO:
-isordil = dinitrato de isossorbida
-monosordiol=mononitrato de isossorbida
-nitroglicerina
-propatilnitrato=sustrat
O efeito sublingual é imediato
EXEMPLOS:
Emergenia -> dar nitrato intravenosa

QUE SITUAÇÕES EU USO NITRATO?
-angina estável, angina instável, angina de prinzmetal
-IAM

EFEITOS COLATERIAS:
-cefaléia
-hipotensão postural (por redução de retorno venoso)
-taquicardia reflexa (por isso é interessante associar beta-bloqueador)
-edema periférico (devido a vasodilatação)
-dermatite(raro)
TOLERÂNCIA HEMODINÂMICA AO NITRATO:existem várias teorias q dizem q o uso de nitrato a longo prazo
diminuem seus efeitos.A principal teoria diz q, a longo prazo, há uma depleção dos grupamentos sulfidrila não
havendo mais grupamento para realizar a reação de oxidação dos nitratos, não levando a formação de óxido
nítrico.Outras teorias q explicam essa tolerância são:
-alteração da biotransformação dos nitratos
-ativação do SRAA
-produção de radicais livres q destroem o óxido nítrico
Então,para q essa tolerância não se estabeleça é necessário um intervalo na administração do nitrato de 10-12 hrs
noturnas para q se recupere o efeito do fármaco(administrando-o às 9-15-21hrs).Não adianta usar esse fármaco de 8
em 8 hrs,já q ele perderá seu efeito devido o estabelecimento da tolerância hemodinâmica.No paciente com angina
noturna é necessário associar um outro fármaco para cobrir o período noturno.
Fosfosdiesterase
A fosfosdiesterase é uma enzima que destrói o AMPc e GMPc, portanto reduz a meia-vida.
Nitratos
Os nitratos levam a formação de NO que estimula a adenilato ciclase e aumenta o AMPc.
Interação medicamentosa: Inibidores das fosfodiesterases + nitratos
Essa classe de fármacos (Inibidores das fosfodiesterases) inibem a fosfodiesterase 5. Inibindo esta , os AMPc
permanecerão por muito tempo e em grande quantidade no local de ação. A grande quantidade de AMPc causará
diminuição do cálcio intracelular, provocando vasodilatação maciça. Haverá ereção no corpo cavernoso. No entanto, a
fosfodiesterase também está localizada no mm liso vascular, então haverá hipotensão, podendo evoluir para o choque.
*Impotência: a causa é a aterosclerose que impede o fluxo sanguíneo no corpo cavernoso e c/ isso a ereção.
 Tratamento
O tratamento neste caso é a reposição volêmica, já que há diminuição do retorno venoso (pq a vasodilatação ocorre
principalmente nas veias). Se não melhorar, devemos administrar vasoconstritores (noradrenalina e adrenalina).
 Uso de viagra
Se o paciente quiser usar viagra, deveremos suspender o nitrato e substituí-lo por outro fármaco.
 Ação no mm esquelético
A fosfodiesterase 5 está em maior quantidade no corpo cavernoso e no mm liso vascular, por isso não atinge o mm
esquelético ou atinge-o pouco.
 Arginina/ óxido nítrico
A arginina é o precursor do NO. Esta tem sido vendida para que as pessoas fiquem fortes, mas são vendidas como se
fossem o NO que é um gás.
Antagonista dos canais de cálcio/ angina
O cálcio é muito importante para a contração cardíaca. O verapamil , primeiro vasodilatador da classe dos antagonista
dos canais de cálcio, tem como mecanismo de ação bloquear a entrada de cálcio.
São divididos em 2 sub-classes:
1)Diidropiridínicos(DHP)
Tem como grande exemplo a nifedipina(adalat). Este fármaco foi usado por muito tempo para o controle da PA na
emergência.
Cada vez aparece uma nova dipina , mas com o mesmo mecanismo.
 Efeito
causam vasodilatação maciça.
 Uso em emergência
Era comum o paciente chegar no hospital com crise hipertensiva , sendo administrado adalat que fazia a pressão cair
tanto que provocava taquicardia reflexa, fazendo o paciente entrar em choque, por isso está entrado em desuso a
administração de adalat nas emergências.
2)Não diidropiridínicos( NãoDHP)
É o verapamil e diltiazem.
 Efeito
Agem no coração diminuindo o trabalho cardíaco, de forma semelhante aos -bloqueadores.
 Ação na angina
Agem de 2 formas:

↓Demanda, principalmente o verapamil, em relação
cardíaco(↓FC,↓contratilidade e dilata as artérias-↓pós-carga).

↑ oferta de O2-levam ao aumento da oferta de O2 semelhante aos nitratos, pq eles fazem vasodilatação das
artérias coronárias(epicárdicas e colaterais).
ao
diltiazem,
diminuindo
o
trabalho
Pode-se concluir que eles tem efeitos semelhante aos nitratos e aos beta-bloqueadores.
Não DHP X DHP
A diferença entre eles é que o DHP tem um papel muito mais importante no mm liso vascular do que o verapamil e
diltiazem. Em compensação, os não DHP tem um efeito cardíaco muito mais importante.
Canais de cálcio/ sítio de ligação
Aqui nos temos os canais de cálcio na membrana celular, cada fármaco se liga em um sítio diferente. Aqui o diltiazem,
o grupo da nifedipina e o verapamil.
Basicamente impedem a entrada de cálcio do meio extra celular para o intra celular.
 Uso
Nos 3 tipos de angina: instável, estável e variante(pq diminuem o espasmo).
 Não utilizo
IMP: não podem ser usados nas primeiras horas do IAM, pq aumentam a mortalidade.
- bloqueadores
 Função
Tem como função: diminuir o trabalho cardíaco.
 Sub classes
É uma classe que é sub-dividida em 6 sub classes:






Não seletivos: propanolol (mais comum)
Seletivos: atenolol (mais comum)
Não seletivos com antagonista alfa 1: caverdilol
Antagonista - 1 com produção de óxido nítrico: nebivolol
Antagonista - 1 + antagonista alfa 1
Antagonista - 1 + Agonista -2
Todos eles são muito eficazes. A diferença está no custo e na potência.
 Custo
O propanolol e atenolol tem na farmácia popular e custam um real. Já os mais novos, caverdilol e nebivolol são mais
caros .
 Potência
O caverdilol é 10 vezes mais potente que o propanolol que é usado como fármaco padrão, pq foi o primeiro a ser
lançado.
 Uso
São todos muito eficazes para o tratamento da angina estável e instável
 Não utilizo
Não utilizar na angina variável, pq piora os espasmos
 Mecanismo de ação
Eles bloqueiam o receptor 1. Normalmente a adrenalina e noradrenalina se ligam ao receptor 1 que é um
receptor acoplado à proteína GS(estimulatória) que estimula a adenilato ciclase que faz com que haja aumento
de AMPc, que estimula a PKA(ptn quinase A) que vai fosforilar o canal de cálcio, levando a abertura dos
canais de cálcio, aumentando o cálcio intracelular.
Então se bloqueia o receptor 1, não haverá a entrada de cálcio.
Atenção!!!!!!!!! Devemos saber a ação do  - bloqueador na isquemia
 - bloqueador/ isquemia
O - bloqueador age na isquemia reduzindo o consumo de O2. Ele faz tudo para que o coração trabalhe menos (↓FC,
↓contratilidade, ↓pós- carga). Portanto, podemos concluir que o principal efeito é diminuir a demanda.
 - bloqueador/ IAM
Em casos de IAM o - bloqueador estabiliza as membranas plasmáticas e diminui as arritmias . Esses dois efeitos
diminuem a mortalidade em pacientes infartados.
O AAS e - bloqueadores salvam muitas vidas nas primeiras horas do IAM, porque há a liberação de várias
catecolaminas que vão aumentar o consumo de O2 e as chances de arritmias.
Indiretamente também aumentam a oferta de O2, porque diminuindo a FC, aumentam o tempo de diástole.
 Interação medicamentosa: - bloqueador com Verapamil
Não podemos associar - bloqueador com Verapamil, porque haverá disfunção esquerda muito grave , já que
os dois diminuem muito a contratilidade.
 Metabolização
São muito metabolizados pelo fígado.
O propanolol é lipossolúvel, então atravessa a barreira hematoencefálica. Já o atenolol é hidrossolúvel.
Apesar de serem da mesma classe, as 6 subclasses são muito diferentes
Atenção!!!! A tabela abaixo pode cair na prova
-bloqueador X nitratos X não DHTs.
O -bloqueador tem como maior efeito: diminuir a demanda de O2 (↓FC, ↓contratilidade).
Nitratos: diminuem tanto a oferta quanto a demanda. Isso também ocorre com os Não DHTs.
Nicorandil
 Efeitos
Tem 2 efeitos distintos: liberam NO e ativam os canais de potássio. Então provocam:
 vasodilatação coronária e periférica;
 ↓ retorno venoso;
 ↓ consumo de O2;
 ↓resistência vascular periférica.
Agem tanto nas artérias quanto nas veias.
 Nicorandil X nitratos
Eles agem mais nas artérias do que os nitratos( efeito maior nas veias).
Não é usado como primeira linha. A primeira linha é: nitratos, antagonista dos canais de cálcio e - bloqueadores.
 Via de administração
A via de administração é oral, por isso não é usado na emergência.
 Meia vida
A meia vida é de 8 hs.
 Biodisponibilidade
Tem boa biodisponibilidade.
 Efeitos colaterais
Causa efeitos semelhantes aos nitratos: cefaléia, hipotensão e tonteira. Mas não causa tolerância hemodinâmica por ter
efeito nos canais de potássio, que é uma vantagem.
Trimetazidina(vastarel)
Não se sabe exatamente o seu mecanismo de ação. É um fármaco usado quando nada mais está dando certo.
 Hipótese do mecanismo de ação
bloqueia a transformação dos ácidos graxos livres em energia, desviando a produção de energia para a via
glicolítica que é mais eficaz para a produção de energia com menor gasto de oxigênio.
 Custo
É caro e não é usado como primeira linha.
Não causa alteração hemodinâmica.
Em estudo comprovou-se que diminue o número de anginas por semana.
 Indicação
Angina estável associada com a terapêutica convencional.
 Via de administração
Via oral
 Efeitos colaterais
Praticamente sem efeitos colaterais.
Ranolazina
Ainda está em estudo. Tem mais efeito antiarrítmico que antiisquêmico. Age nos canais de sódio diminuindo a troca
de sódio por cálcio, logo diminui as arritmias. Não existe no Brasil.