Antianginosos

Antianginosos
Katzung + anotações da aula
Por: Natalia Oliveira
A angina do peito é a mais comum das condições associadas a isquemia tecidual, em que são utilizadas drogas
vasodilatadoras. A Angina (dor) é causada pelo acúmulo de matabólitos no músculo estriado. Os nitratos orgânicos,
como, por exemplo, a nitroglicerina, constituem a base da terapia para o alívio da angina. Outro grupo são os
bloqueadores dos canais de cálcio, enquanto que os Betabloqueadores , que não são vasodilatadores, também são úteis
para a profilaxia.
A angina clássica é o desequilíbrio que ocorre quando aumenta a necessidade de oxigênio do miocárdio, como, por
exemplo, durante o exercício, e o fluxo sangüíneo coronário não aumenta de modo proporcional. A angina clássica é
uma “ angina de esforço “ ( Em alguns indivíduos, a isquemia nem sempre pode ser acompanhada de dor, resultando
em isquemia “silenciosa” – Ocorre em indíbíduos diabéticos ou aqueles onde há comprometimento da
microvasculatura mas sem a presença de trombos como no caso de vasculites ou na deposição de corpos amilóides –
sempre ela... amiloidose). Entretanto, o espasmo transitório de partes localizadas desses vasos, que habitualmente está
associado a ateromas subjacentes, também pode causar isquemia significativa do miocárdio e dor.
 Classificação da Angina:
Classe I - atividade física habitual ,como caminhar, subir escadas, não provoca angina. Angina ocorre com esforços
físicos intensos e prolongados.
Classe II - Discreta limitação para atividades habituais. A angina ocorre ao caminhar ou subir escadas rapidamente,
caminhar em aclives, caminhar ou subir escadas após as refeições, ou no frio, ou ao vento, ou sob estress emocional,
ou poucas horas depois de despertar. A angina ocorre após caminhar 2 quarteirões planos ou subir mais de um lance
de escada em condições normais.
Classe III- Limitação com atividade habitual. A angina ocorre ao caminhar uma quarteirão plano ou subir um lance de
escada.
Classe IV – Incapacidade de realizar qualquer atividade habitual sem desconforto – os sintomas anginosos podem
estar presentes no esforço.
Teoricamente, o desequilíbrio entre o fornecimento de oxigÊnio e a sua demanda pelo miocárdio pode ser corrigido
através de aumento do suprimento( aumentando-se o fluxo coronário) ou diminuição da demanda de oxigênio(
diminuindo-se o trabalho cardíaco). Por outro lado, na angina variante, o espasmo dos vasos coronários pode ser
revertido por nitritos ou por bloqueadores dos canais de cálcio, não se usa betabloqueadores nesse caso.
A demanda de oxigênio pelo miocárdio tem sido avaliada pelo duplo-produto( freqüência cardíaca x pressão
sangüínea sistólica). O tônus arteriolar controla diretamente a resistência vascular periférica e, portanto, a pressão
sangüínea arterial. A regulação do relaxamento do músculo liso é feito por diversas formas:
1. Estabilização ou prevenção da despolarização da membrana do M. liso vascular: As drogas brem os canais de
potássio e aumentam a permeabilidade dos canais de K provavelmente dos canais de K ATP-dependentes.
Exemplo : Nicorondil
2. Aumento do AMPc nas células vasculares: Um aumento do AMPc parece aumentar a taxa de inativação da
cinase das cadeias leves de miosina.
3. Aumento do GMPc: O GMPc facilita a desfosforilação das cadeias leves de miosina, impedindo a interação da
miosina com a actina. O Oxido nítrico é um ativador efetivo da guanilil ciclase solúvel, que provavelmente
atua através desse mecanismo. Os doadores terapêuticos de Oxido nítrico são os nitratos orgânicos.
4. Diminuição do Ca² Intracelular: os bloqueadores dos canais de cálcio causam previsivelmente vasodilatação,
visto que reduzem o cálcio intracelular, um importante modulador da ativação da cinase de cadeias leves de
miosina.
Nitratos e Nitritos
A forma convencional é o comprimido sublingual de nitroglicerina. Dentre os metabolitos de nitroglicerina, os
derivados de nitrito possuem eficácia vasodilatadora significativa: são eles que proporcionam a maior parte do efeito
terapêutico por via oral. A excreção é , em grande parte pelo rim.
Mecanismo de ação: Os nitratos se ligam ao grupo sulfidril se transformando em óxido nítrico. O N. O causa o
aumento do GMPc, que constituem as primeiras etapas para o relaxamento do músculo liso Ele tem mais efeito sobre
as veias do que sobre as artérias porque há mais grupo sulfidril nas veias. E o efeito dos nitratos são: redução da précarga, pela dilatação das veias, vasodilatação coronariana e diminuição do pós-carga.
A tolerância é uma consideração importante no uso de nitratos. Enquanto a tolerância pode ser produzida, em
parte, por uma diminuição dos grupos sulfidrila dos tecidos, pode ser parcialmente evitada ou revertida com um
agente regenerador de sulfidril.
A nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso, independentemente da causa do tônus muscular preexistente.
Ela praticamente não exerce nenhum efeito direto sobre o M. cardíaco ou esquelético. O principal resultado direto de
uma concentração sangüínea eficaz da droga consiste em acentuado relaxamento das veias, com a umento da
capacitância venosa e diminuição da pré-carga ventricular. Ocorre uma redução significativa das pressões vasculares
pulmonares e do tamanho do coração. Na ausÊncia de insuficiÊncia cardíaca, o DC apresenta-se reduzido. A dilatação
de algumas artérias de grande calibre- incluindo a aorta- pode ser significativa, devido a um acentuado a umento de
sua complacência. Os efeitos freqüentes da nitroglicerina e do nitrato de amila consistem em pulsações da artéria
temporal e cefaléia pulsatil associada a pulsações da artéria meníngea. Na presença de insuficiência cardíaca , a précarga quase sempre está anormalmente elevada. Os nitritos e outros vasodilatadores, ao reduzirem a pré-carga,
podem ter efeito benéfico sobre o DC nessas condições.
Os efeitos indiretos da nitroglicerina são as respostas compensatórias desencadeadas pelos barroreceptores e
mecanismos hormonais que respondem à diminuição d apressão arterial. O mecanismo primário é a descarg
Simpática, que resulta em taquicardia e aumento da contratilidade cardíaca. A retenção de sal e de água também
pode ser significativa, particularmente com o uso de nitratos de ação intermediária e longa.
Fenômeno do seqüestro coronário: Ocorre quando dois ramos de um vaso coronário principal apresentam graus
distintos de obstrução. Assim, por exemplo, um ramo pode estar relativamente normal e ser capaz de sofrer dilatação
e contração em resposta a mudanças nas demandas de oxigênio, enquanto o outro ramo está significativamente
obstruída e apresenta dilatação arteriolar acentuada, mesmo quando a demanda cardíaca de oxigênio está baixa,
devido ao acúmulo de metabólitos no tecido isquêmico. A perfusão na região obstruída pode ser adequada em
repouso, visto que a pressão de perfusão é bem mantida na artéria coronária principal. Se for administrada uma
poderosa droga dilatadora arteriolar, as arteríolas no vaso não-obstruído serão forçadas a dilatar-se, diminuindo a
resistÊncia nessa área e aumentando acentuadamente o fluxo através do tecido que já está adequadamente
perfundido. Em conseqüência da redução da resistência normal, a pressão de perfusão no vaso coronário principal irá
diminuir, e o fluxo através do ramo obstruído sofrerá redução, com possível agravamento da angina. Foi sugerido que
a menor potencia dos nitratos na dilatação das arteriolas resulta da menos capacidade desses vasos de liberar oxido
nítrico a partir da molécula de nitrato original.
Síndrome de Robin Wood
Conforme foi visto, o NO ativa a guanilil ciclase, aumenta a concentração de GMPc , e esse ultimo menssageiro
estimula a desfosforilação das cadeias leves de miosina e o relaxamento do músculo liso. Por conseguinte, qualquer
droga capaz de aumentar o GMPc pode ser valiosa na disfunção erétil na presença de inervação normal. O sildenafil
(o famoso viagra) atua ao aumentar o GMPc, inibindo a sua degradação pela fosfodiesterase 5. Além disso, o sildenafil
potencializa a ação dos nitratos utilizados para a angina, e foi relatada a ocorrência de hipotensão grave e de alguns
casos de infarto do miocárdio em homens que fazem uso de ambas drogas. Recomenda-se , pelo menos, um intervalo
de 6 horas entre os 2 fármacos.
Toxicidade e Tolerância:
A principal toxicidade aguda dos nitratos orgânicos consiste numa extensão direta da vasodilatação terapêutica:
hipotensão ortostática, taquicardia e cefaléia pulsátil. O nitrato é contra-indicado se a pressão intracraniana estiver
elevada.
Com a exposição contínua a nitratos, o músculo liso isolado pode desenvolver tolerância completa, enquanto o
músculo liso humano intacto torna-se progressivamente mais tolerante. Os mecanismos pelos quais se desenvolve
tolerância não são totalmente esclarecidos. A tolerância celular parece desempenhar algum papel visto que a
ativação da guanilil ciclase em homogeinizados celulares é diminuída por incubação previa com nitratos
orgânicos.
Uso Clínico do Nitrato:
 Constitui o tratamento imediato mais utilizado para a angina, mas não é apropriada para a terapia de
manutenção. Usada para angina estável, instável e espástica.
 Bloqueadores de canais de Cálcio
O Influxo de cálcio é necessário para a contração muscular. Assim, a descoberta de drogas bloqueadoras de canais de
cálcio são essenciais para a terapêutica clinica.
O canal de cálcio do tipo L é o tipo dominante no M. cardíaco e no músculo liso e, sabe-se que ele possui receptores
para diversas drogas. A nifedipina e outras diidropiridinas ligam-se a um local, enquanto o verapamil e o diltiazem
parecem ligar-se a receptores estreitamente relacionados situados em outra região. A ligação de uma droga aos
receptores de verapamil ou diltiazem também afeta a ligação das diidropiridinas. Essas regiões são estereosseletivas. O
bloqueio por essas drogas assemelha-se ao dos canais de sódio por anestésicos locais: as drogas atuam pelo lado interno
da membrana e ligam-se mais efetivamente a canais em membranas despolarizadas. A ligação da droga parece
converter o modo de operação do canal de uma forma em que as aberturas ocorrem consistentemente após
despolarização para outra forma em que essas aberturas são raras. Em conseqüência, observa-se uma acentuada
redução na corrente de cálcio transmembrana associada, no músculo liso, a um relaxamento prolongado e, no músculo
cardíaco, a uma redução da contratilidade em todo o coração e diminuição na freqüência do marcapasso do nodo
sinusal e na velocidade de condução no nodo atrioventricular.
Muitas células do músculo liso são relaxadas pelos bloqueadores de canais de cálcio. O músculo liso vascular parece
ser o mais sensível, entretanto, pode-se perceber um relaxamento no músculo liso bronquiolar, gastrintestinal e uterino.
No sistema vascular, as arteríolas parecem ser mais sensíveis do que as veias; a hipotensão ortostática não constitui um
efeito adverso comum. A redução na resistÊncia vascular periférica consitui um mecanismo pelo qual esses agentes
podem beneficiar paciente com angina de esforço. Foi demonstrado uma redução do tônus da artéria coronária em
paciente com angina variante. Porém, além do aumento do influxo sangüíneo, essas drogas diminuem a contratilidade
cardíaca, reduzindo, assim, a necessidade de oxigênio em paciente com angina. Além disso,alguns estudo tem
demonstrado q em paciente que sofreram infarto do miocárdio, houve um influxo de cálcio das células isquêmicas. A
elevação do cálcio intracelular acelera a atividade de varias enzimas que consomem atp causando ainda mais depleção
das reservas celulares de energia, de modo que o coração se tornou ainda mais suscetível à lesão isquêmica. No entanto,
há controvérsias em relação a esses resultados .
Outros efeitos: os bloqueadores dos canais de cálcio interferem em grau mínimo no acoplamento estímulo- secreção nas
glândulas e terminações nervosas. O verapamil inibe a liberação de insulina nos seres humanos, todavia, as doses
necessárias são maiores do que as utilizadas para o tratamento de angina. Um conjunto sigificativo de evidências sugere
que os bloqueadores dos canais de cálcio podem interferir na agregação plaquetária in vitro .
Algumas drogas como o verapamil também possuem efeito adrenérgico inespecifico., o que pode contribuir para a
vasodilatação periférica. Como resultado desses efeitos, o estresse da parede ventricular esquerda diminui, com
conseqüente redução nas necessidades de oxigênio do miocárdio. Os agentes bloqueadores do canal de cálcio também
aliviam e impedem o espasmo arterial coronário focal- o mecanismo primário da angina variante.
Uso clinico das Drogas bloqueadoras dos canais de cálcio:
A escolha deve ser feita com base no conhecimento de suas propriedades e de seus efeitos adversos específicos. A
nifedipina não diminui a condução atrioventricular e, portanto, pode ser utilizada com maior segurança na presença de
anormalidades da condução atrioventricular. A associação de Diltiazem com betabloqueadores pode produzir bloqueio
atrioventricular e depressão da função ventricular. Na presença de insuficiência cardíaca franca, todos os bloqueadores
dos canais de cálcio podem provocar agravamento devido a seus efeitos inotrópicos negativos. Entretanto, a amlodipina
não aumenta a mortalidade de pacientes com ICC em conseqüência de disfunção sistólica ventricular esquerda;
portanto, pode ser utilizado, com segurança nesses pacientes. Em pacientes com historia de taquicardia, flutter e FA,
tanto o verapamil quando o diltiazem representam nítida vantagem em virtude de seus efeitos antiarrítmicos.
E tem os betabloqueadores..... que iremos estudar pela apostilinha da Unirio de Fármaco I rsrsrsrs..... FIM.