MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL

MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO
ARTERIAL (MAPA) EM PACIENTES COM
HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO NORMOTENSOS
Marcia Martins Ferreira
Dissertação
Programa
de
de
mestrado
apresentada
Pós-Graduação
em
ao
Medicina
(Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da
Universidade Federal do Rio de Janeiro, como
parte dos requisitos necessários à obtenção do
Título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Rio de Janeiro
2007
Ferreira, Marcia Martins
Monitorização da Pressão Arterial Ambulatorial (MAPA) em
pacientes com hipotireoidismo subclínico normotensos / Márcia
Martins Ferreira. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina,
2007.
xi, 61 f. : il. ; 31 cm.
Orientador: Mário Vaisman
Dissertação (Mestrado) – UFRJ, Faculdade de Medicina,
Programa de Pós-Graduação em Medicina – Endocrinologia, 2007.
Referências Bibliográficas: f. 50-55
1. Hipotireoidismo. 2. Pressão arterial. 3. Doenças
cardiovasculares. 4. Monitorização ambulatorial da pressão
arterial. 5. Adultos. 6. Endocrinologia – Tese. I. Vaisman, Mário.
II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina,
Programa de Pós-Graduação em Medicina – Endocrinologia. III.
Título.
ii
MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL (MAPA)
EM PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO
NORMOTENSOS
Marcia Martins Ferreira
Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio
de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de
Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Aprovada por:
__________________________________________
Presidente, Prof. Dr. Alexandre Buescu
__________________________________________
Prof. Dr. Gil Fernando da Costa Mendes de Salles
__________________________________________
Profª. Drª. Vera Aleta de Rooij Mansur
Rio de Janeiro
2007
iii
À minha querida mãezinha, amiga e companheira
que sempre esteve ao meu lado, com amor e
dedicação
me
amparando
e
incentivando
de
maneira incansável. Quem me transmitiu valores
muito importantes, base sobre os quais construí o
meu caráter. Quem considero mãe por natureza, por
opção e amor.
iv
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Maria Ignez e Joaquim Ferreira (in memoriam) que me
deram a vida e me ensinaram a vivê-la com dignidade.
Ao meu irmão Renato, pelo exemplo de coragem, persistência e
perseverança. Também pelo apoio e constante incentivo através de longas
conversas ao telefone.
Ao Rodrigo, pelo amor, companheirismo e compreensão.
Ao Tio Camilo, amigo sempre disposto a ouvir, confortar e incentivar.
Ao professor Mário Vaisman, pelo estímulo à minha especialização em
endocrinologia, pela orientação não só neste trabalho, mas também em outros
momentos da minha vida profissional e principalmente pelo exemplo a ser seguido.
Às colegas do Projeto de Disfunção Tireoideana Subclínica, com as quais foi
um enorme prazer trabalhar. Também tive a felicidade de encontrar grandes amigas
neste grupo: Cloyra Almeida, Patrícia de Fátima Teixeira, Vaneska Reuters e Márcia
Wagman.
À querida secretária Nádia Glória Queiroz que incansavelmente sempre me
encorajou.
Aos médicos e professores dos Serviços de Clínica Médica e Endocrinologia
que muito contribuíram para a minha formação médica.
Aos pacientes e controles que participaram deste projeto, que depositaram
confiança no nosso trabalho e sem os quais seria impossível.
À clínica Previ Lab, que gentilmente realizou todos os exames da MAPA.
Ao Laboratório Sanoffi pelo apoio financeiro e fornecimento dos comprimido
de placebo e levotiroxina.
v
RESUMO
MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL (MAPA)
EM PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO NORMOTENSOS
Marcia Martins Ferreira
Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de PósGraduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade
Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à
obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
O hipotireoidismo subclínico (HS) caracteriza-se por aumento do nível sérico
do hormônio tireoestimulante (TSH), na presença de níveis normais de hormônios
tireoidianos (T3 e T4), havendo ou não sintomas. O HS acomete 1 a 10% da
população adulta, sendo mais comum em mulheres e em faixas etárias mais
avançadas. Os hormônios tireoidianos têm influência conhecida sobre parâmetros
cardiovasculares, como freqüência cardíaca, contratilidade cardíaca, débito
cardíaco, resistência vascular periférica, volume sanguíneo e pressão arterial (PA).
O hipotireoidismo clínico, caracterizado por aumento dos níveis séricos de TSH e
redução de T3 e T4, está associado a hipertensão arterial sobretudo diastólica. Mas
pouco se sabe sobre o comportamento da pressão arterial no HS. Este trabalho
estudou a pressão arterial em um grupo de 31 pacientes com hipotireoidismo
subclínico normotensos através da MAPA (Monitorização Ambulatorial da Pressão
Arterial) e comparou com um grupo de 20 controles eutireoideanos normotensos.
Estes dois grupos eram homogêneos quanto à idade, sexo, raça, tabagismo,
sedentarismo, IMC e perfil lipídico (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL e
triglicerídeos). Os pacientes apresentavam HS leve, sendo 7,16 µUI/ml o valor médio
do TSH. Os níveis médios de T4livre, hormônio biologicamente ativo, foram
significativamente menores entre os pacientes com HS em relação aos controles (p
= 0,001). Não houve diferença significativa de pressão arterial aferida no ambulatório
entre pacientes e controles. A MAPA não revelou diferença significativa de pressão
arterial média sistólica total entre pacientes e controles, sendo os resultados 109,5 ±
8,1 vs 111,1 ± 8,5 mmHg (p=0,51). Também não houve diferença de pressão arterial
média diastólica total, 68,5 ± 5,3 vs 70,2 ± 4,1 mmHg (p=0,25). Os níveis médios de
pressão arterial durante a vigília e durante o sono não diferiram entre pacientes e
controles. Descenso noturno fisiológico (queda da pressão arterial maior do que 10%
durante o sono) esteve presente em 58,1% dos pacientes e 75% dos controles
(p=0,21). Tais parâmetros da MAPA não diferiram entre pacientes com TSH inferior
a 8 µU/ml, que corresponde ao dobro do limite superior da normalidade, e aqueles
com TSH superior a este valor. Portanto, diferentemente do hipotireoidismo clínico, o
HS leve parece não estar associado a níveis mais altos de pressão arterial.
Trabalhos incluindo maior número de participantes são necessários, bem como
vi
trabalhos prospectivos com avaliação após tratamento com levotiroxina, a fim de
avaliar se existe ou não queda dos níveis pressóricos após restauração do
eutireoidismo.
Palavras-chave: Hipotireoidismo; pressão arterial; doenças cardiovasculares;
monitorização ambulatorial da pressão arterial; adultos; endocrinologia
Rio de Janeiro
2007
vii
ABSTRACT
AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING IN NORMOTENSIVE
PATIENTS WITH SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM
Marcia Martins Ferreira
Orientador: Prof. Dr. Mário Vaisman
Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de PósGraduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade
Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à
obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Subclinical hypothyroidism (SH) is defined as elevated serum thyrotropin
(TSH) levels and normal thyroid hormones (T3 e T4), with or without symptoms. SH
affects 1 – 10% of the adult population and is highly prevalent in elderly subjects,
especially in women. Thyroid hormones have many effects on the cardiovascular
hemodynamics. They can influence heart rate, cardiac contractility, systemic vascular
resistance, cardiac output, blood volume and blood pressure. Overt hypothyroidism
(elevated TSH and reduced T3 and T4) is associated with elevation of diastolic blood
pressure. Whether SH is associated with arterial blood pressure alteration is
unknown. This study evaluated arterial blood pressure, by ambulatory blood pressure
monitoring (ABPM) over 24 hours, in 31 normotensive patients with HS and
compared to 20 euthyroid controls. The two groups did not differ regarding to age,
gender, race, current smoking, sedentary life stile, body mass index, and levels of
total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides. Among SH
subjects mean TSH value was 7,16 µUI/ml. Serum free T4, although in the normal
range, were significantly lower in patients than in controls (p = 0,001). After statistical
analysis there was no difference between mean values of systolic blood pressure
(109,5 ± 8,1 vs 111,1 ± 8,5 mmHg / p=0,51) and diastolic blood pressure (68,5 ± 5,3
vs 70,2 ± 4,1 mmHg / p=0,2) comparing patients and controls respectively. A
nocturnal fall in blood pressure higher than 10% was considered normal and was
present in 58,1% of patients and 75% of controls (p=0,21). There was no significant
difference for these studied variables when comparing patients with serum TSH
levels above and less than 8 µU/ml. In conclusion, this study found no evidence for
an association between mild subclinical hypothyroididm and higher values of arterial
blood pressure. It would be beneficial to evaluate SH patients in further larger trials
and evaluating the effect of thyroxine treatment in blood pressure.
Key-words: hypothyroidism; arterial blood pressure; cardiovascular; ambulatory blood
pressure monitoring; adults; endocrinology
Rio de Janeiro
2007
viii
SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS .................................................................. IX
LISTA DE ILUSTRAÇÕES E DE TABELAS ........................................................... XI
1
INTRODUÇÃO ....................................................................................................1
2 REVISÃO DA LITERATURA ..............................................................................5
2.1
Os hormônios tireoideanos e o sistema cardiovascular..........................5
2.2
Efeito do hipotireoidismo subclínico no sistema cardiovascular ...........8
2.2.1
HS e pressão arterial ................................................................................8
2.2.2
HS e resistência vascular periférica........................................................12
2.2.3
HS e endotélio ........................................................................................13
2.2.4
HS e aterosclerose .................................................................................15
2.2.5
HS e contratilidade cardíaca...................................................................19
2.3
Monitorização da pressão arterial (MAPA) ..............................................19
3
OBJETIVOS......................................................................................................24
4 PACIENTES E MÉTODOS ...............................................................................25
4.1
Desenho da pesquisa ................................................................................25
4.2
Pacientes ....................................................................................................25
4.2.1
Critérios de inclusão ...............................................................................26
4.2.2
Critérios de exclusão: .............................................................................26
4.3
Controles ....................................................................................................27
4.3.1
Critérios de inclusão ...............................................................................27
4.3.2
Critérios de exclusão ..............................................................................28
4.4
Métodos e avaliação ..................................................................................28
4.4.1
Avaliação clínica.....................................................................................28
4.4.2
Coleta e Armazenamento .......................................................................30
4.4.3
Dosagens Laboratoriais..........................................................................30
4.4.3.1
Dosagens bioquímicas ........................................................................30
4.4.3.2
Dosagens Hormonais..........................................................................32
4.4.3.3
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) ....................33
5
ANÁLISE ESTATÍSTICA ..................................................................................35
6
RESULTADOS .................................................................................................36
7
DISCUSSÃO.....................................................................................................43
8
CONCLUSÃO ...................................................................................................49
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................50
ANEXOS ..........................................................ERRO! INDICADOR NÃO DEFINIDO.
ix
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
χ2
ADP
AIDS
ATP
ATPO
AVC
CT
DC
DM
DN
DND
DNS
DP
FC
HAS
HDLc
HM
HS
HUCFF
HVE
IMC
LDLc
LT4
MAPA
ON
PA
PAD amb
PAD max sono
PAD max vig
PAD med sono
PAD med total
PAD med vig
PAD min sono
PAD min vig
PAM max sono
PAM max vig
PAM min sono
PAM min vig
PAS amb
PAS max sono
PAS max vig
PAS med sono
PAS med total
qui-quadrado
adenosina difosfato
Síndrome de imunodeficiência adquirida
adenosina trifosfato
Anticorpo Antiperoxidase
acidente vascular cerebral
colesterol total
débito cardíaco
diabetes melitus
descenso noturno
descenso noturno diastólico
descenso noturno sistólico
Desvio Padrão
Freqüência Cardíaca
Hipertensão Arterial Sistêmica
Lipoproteína de alta densidade-colesterol
Hipotireoidismo manifesto
Hipotireoidismo subclínico
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
hipertrofia ventricular esquerda
Índice de massa corporal
Lipoproteína de baixa densidade-colesterol
Levotiroxina
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
óxido nítrico
Pressão Arterial
Pressão Arterial Diastólica Ambulatorial
Pressão Arterial Diastólica máxima no sono
Pressão Arterial Diastólica máxima na vigília
Pressão Arterial Diastólica média no sono
Pressão Arterial Diastólica média total
Pressão Arterial Diastólica média na vigília
Pressão Arterial Diastólica mínima no sono
Pressão Arterial Diastólica mínima na vigília
Pressão Arterial Média máxima no sono
Pressão Arterial Média máxima na vigíla
Pressão Arterial Média mínima no sono
Pressão Arterial Média mínima na vigília
Pressão Aretrial Sistólica Ambulatorial
Pressão Arterial Sistólica máxima no sono
Pressão Arterial Sistólica máxima na vigília
Pressão Arterial Sistólica média no sono
Pressão Arterial Sistólica média total
x
PAS med vig
PAS min sono
PAS min vig
PCR
RVP
T3
T4L
Teste t
TG
TRH
TSH
UFRJ
US
Pressão Arterial Sistólica média na vigília
Pressão Arterial Sistólica mínima no sono
Pressão Arterial Sistólica mínima na vigília
Proteína C Reativa
Resistência vascular periférica
Triiodotironona
Tiroxina livre
Teste T de Student
Triglicerídeos
Terapia de Reposição Hormonal
Hormônio Tireoestimulante
Universidade Federal do Rio de Janeiro
ultra-sonografia
xi
LISTA DE ILUSTRAÇÕES E DE TABELAS
Gráfico 1
T4L segundo o grupo. .........................................................................39
Tabela 1
Comparação de idade e IMC entre os participantes ...........................37
Tabela 2
Comparação de história familiar, raça,sexo, tabagismo e
sedentarismo entre os participantes....................................................37
Tabela 3
Distribuição das variáveis lipídicas entre os grupos............................38
Tabela 4
Avaliação dos níveis de TSH e T4 livre dos grupos.............................39
Tabela 5
Comparação dos níveis de pressão arterial e freqüência
cardíaca dos participantes ..................................................................40
Tabela 6
Comparação dos dados da MAPA de pacientes e controles ..............41
Tabela 7
Comparação da MAPA segundo TSH entre os pacientes...................42
1
INTRODUÇÃO
O hipotireoidismo subclínico (HS) caracteriza-se por aumento do nível sérico
do hormônio tireoestimulante (TSH), na presença de níveis normais de hormônios
tireoidianos (T3 e T4), independente da presença de sintomas.(1,2) Trata-se de uma
entidade baseada em critérios laboratoriais que poderia ser mais apropriadamente
denominada de hipotireoidismo minimamente sintomático, hipotireoidismo leve ou
precoce. A causa mais comum é tireoidite auto-imune (Hashimoto) e pode ser visto
como um estágio no desenvolvimento do hipotireoidismo.(3) Mas existem outras
causas, como irradiação externa da região cervical, tireoidite pós-parto, história de
cirurgia de tireóide ou de radioiodoterapia, hipotireoidismo em reposição insuficiente
de hormônio tireoideano, uso de droga antitireoidiana e de medicamentos como
amiodarona e lítio. Existem outras causas de TSH elevado, como recuperação da
síndrome do eutireoidiano doente(2,4) , medicações que interferem com o eixo
dopaminérgico (inibidor do TSH), os antieméticos e antipisicóticos são exemplos.
Importante lembrar que outras condições podem alterar os níveis de hormônios
tireoidianos, como insuficiência renal crônica, síndrome nefrótica, insuficiência
hepática. Presença de anticorpos heterófilos contra tireotropina pode interferir com a
dosagem de TSH resultando em falsa elevação. Mutações causando inativação do
receptor de tireotropina (não responsividade ao TSH) e adenoma produtor de TSH
são patologias raras que podem cursar com elevação de TSH.(5)
Existe grande variação em relação aos dados de prevalência de HS na
literatura. Isto se deve em grande parte às características dos pacientes incluídos
nos estudos, como idade, sexo, causas da doença tireoidiana, presença ou não de
2
anticorpos antitireoidianos e os valores de referência de TSH utilizados. A
prevalência varia de 1 a 10%, sendo maior em mulheres do que em homens e
aumenta com a idade.(6,7) No estudo de prevalência de Colorado(6), que incluiu
25.862 pessoas, 9,5% da população tinha TSH elevado, sendo a maioria HS (9%), e
a prevalência de TSH elevado atingiu um pico de 21% em mulheres e 16% em
homens acima de 74 anos de idade. Mais de 75% desses pacientes tinha TSH
apenas levemente aumentado (5 a 10 µU/ml) e 50 a 80% tinha anticorpo
antiperoxidase (antiTPO) positivo. Um estudo recente que incluiu 3233 pessoas com
idade maior ou igual a 65 anos, encontrou que 15% destes tinham hipotireoidismo
subclínico.(8) O estudo epidemiológico de Whickham(9), que incluiu 2779 indivíduos,
relatou uma prevalência de 7,5% em mulheres e 2,8% nos homens. Vanderpump e
cols.(10) estudaram esta mesma população vinte anos depois e demonstraram que o
maior risco de progressão para hipotireoidismo manifesto ocorreu em mulheres com
idade superior a 65 anos e níveis de TSH maiores do que 10 mU/ml, que tinham anti
TPO positivo. A evolução para hipotireoidismo clínico ocorreu em 2,6% das
mulheres com TSH elevado por ano e em 4,3% das mulheres com TSH elevado e
anticorpos antitireoidianos positivos por ano. O aumento com a idade provavelmente
é causado por um progressivo e inexorável declínio da função tireoidiana com base
nos anticorpos citotóxicos presentes na tireoidite de Hashimoto. Alguns autores
postulam que a presença de história de insultos à glândula tireóide, como
tireoidectomia parcial ou radioiodoterapia, podem precipitar uma condição
permanente descrita como eutireoidismo com um “reset thyrostat”, que em geral não
progride para hipotireoidismo franco.(2) Neste conceito o eutireoidismo é perpetuado
por leve elevação do TSH, compensando o insulto à glândula. Hurber e cols.(11)
estudaram uma coorte de 82 pacientes com HS de diferentes etiologias, não apenas
3
autoimune, durante um período médio de 9,2 anos e encontraram que 28%
desenvolveram hipotireoidismo, e apenas 4% se tornaram eutireoidianas. A taxa
anual calculada de desenvolvimento de hipotireoidismo foi 5,6% por ano em
pacientes com TSH superior a 6 mU/ml.
Diez e Iglesias(12) acompanharam uma coorte de 107 pacientes com HS com
idade superior a 55 anos durante um tempo médio de 31,7 meses e concluíram que
sintomas de hipotireoidismo, antiTPO positivo bem como níveis menores de T4 livre
e maiores de TSH estavam relacionados a maior risco de progressão para
hipotireoidismo, sendo que na análise multivariada o único fator significante para
progressão para hipotireoidismo foi o nivel sérico de TSH. Vinte e seis por cento
(26%) destes pacientes evoluíram para hipotireoidismo e 37,4% normalizaram o TSH
durante o período de observação.
Embora HS seja com freqüência assintomático, alguns pacientes têm
sintomas sugestivos de disfunção tireoidiana, e diversos trabalhos mostram
associação do HS com queixas clínicas, dislipidemia, doença cardiovascular e
manifestações psiquiátricas. Por isso têm sido levantadas questões sobre a
relevância clínica e o manejo mais adequado do hipotioreoidismo subclínico, e ainda
é controverso se esta condição merece tratamento. A decisão de tratar ou não os
pacientes com HS com levotiroxina (LT4) ainda é controverso, e depende muito da
forma como a doença é interpretada, se considerada uma forma leve de
hipotireoidismo ou um estado de compensação, no qual o aumento do TSH é
necessário para manter os níveis normais de hormônios tireoidianos circulantes.
Embora seja difícil estabelecer um “cutoff” para valores de TSH que claramente
indiquem a necessidade de reposição de hormônio tireoidiano, o tratamento é
geralmente recomendado na presença de TSH maior ou igual a 10 µU/ml. Quando o
4
TSH é menor do que 10 µU/ml, o tratamento pode ser feito na presença de bócio ou
de anticorpos antitireoidianos para evitar a evolução para hipotireoidismo manifesto.
Os hormônios tireoidianos têm influência conhecida sobre parâmetros
cardiovasculares,
como freqüência
cardíaca,
contratilidade cardíaca,
débito
cardíaco, resistência vascular periférica, volume sanguíneo e pressão arterial
(PA).(13,14) Diversos destes parâmetros têm sido estudados no hipotireoidismo
manifesto (HM) e no hipotireoidismo subclínico, e embora haja vários trabalhos
avaliando pressão arterial no hipotireoidismo manifesto, pouco se sabe sobre o
comportamento pressórico no HS. Este trabalho se propõe a estudar o
comportamento da pressão arterial em um grupo de pacientes normotensos com
hipotireoidismo subclínico através da MAPA (Monitorização Ambulatorial da Pressão
Arterial) e compará-lo com um grupo de controles eutireoideanos. Até onde
sabemos, este é o primeiro estudo que avaliou a pressão arterial no HS por meio da
MAPA.
2
REVISÃO DA LITERATURA
2.1
Os hormônios tireoideanos e o sistema cardiovascular
Os hormônios tireoideanos têm ação direta e indireta sobre o sistema
cardiovascular. Os fatores envolvidos no controle da pressão arterial (PA) afetam a
equação básica: pressão arterial = débito cardíaco (DC) x resistência vascular
periférica (RVP)(15), e os hormônios tireoidianos são capazes de alterar os dois
componentes desta equação. A triodotironina (T3), forma biologicamente ativa do
hormônio tireoidiano, causa redução da RVP e aumento do débito cardíaco
principalmente através de três mecanismos: 1. exerce efeito direto nos miócitos
cardíacos se ligando a receptores de T3 nucleares influenciando a expressão
genética; 2. influencia a sensibilidade do sistema simpático e 3. leva a alterações
hemodinâmicas na periferia que resulta em maior enchimento cardíaco.(14)
Em condições normais, todo o T4 e cerca de 20% do T3 circulante são
produzidos diretamente pela tireóide. Os 80% restantes do T3 circulante provêm da
desiodinação periférica do T4. Esta conversão periférica de T4 para T3 ocorre no
fígado, rim, hipófise,músculo, tecido adiposo, placenta e na própria tireóide. A maior
parte da atividade biológica dos hormônios tireoideanos decorre dos efeitos
celulares do T3, que possui afinidade muito maior pelo receptor do hormônio
tireoideano. Portanto, apesar de ser o T3 a forma ativa do hormônio tireoideano, a
conversão de tiroxina (T4) para T3 não ocorre nos miócitos cardíacos. O T3 atravessa
a membrana plasmática com ajuda de proteínas de transporte e vai se ligar a um
receptor nuclear no miócito cardíaco, o qual se liga a elementos responsivos a
6
hormônios tireoideanos nos genes alvos, esse complexo transcricional recruta
coativadores, e esta interação resulta em um aumento da acetilação de histonas e
abertura da estrutura de cromatina, permitindo um aumento da transcrição com
conseqüente aumento da formação de RNA mensageiro e proteínas. Vários genes
são regulados positivamente pelo T3: o gene que codifica a bomba de cálcio do
retículo sarcoplasmático é marcantemente responsivo ao T3, e vale lembrar que a
liberação e recaptação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático são críticos para a
sístole e diástole. O T3 aumenta a expressão da bomba de cálcio do retículo
sarcoplasmático, e a atividade desta bomba é influenciada pela fosfolambam, cuja
fosforilação é influenciada pelo hormônio tireoideano. Portanto no hipotireoidismo o
tempo de diástole está prolongado, e o contrário ocorre no hipertireoidismo. Canais
de cálcio do retículo sarcoplasmático são “upregulados” pelos hormônios
tireoideanos, e aumento do número desses canais induzidos por T3 aumenta a
liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático durante a sístole, e provavelmente
contribui para a contratilidade aumentada na sístole observada no hipertireoidismo.
Em animais, o T3 regula a predominância de isoenzimas de miosina de cadeia
pesada, estimulando a expressão do gene que codifica a miosina α, que tem alta
capacidade de converter ATP em ADP, e reduzindo a expressão do gene que
codifica a miosina β, que tem baixa capacidade de conversão. E parece que a
regulação da expressão dos genes das isoenzimas de miosina também tem papel
importante na modulação da contratilidade cardíaca pelos hormônios tireoideanos
em humanos. Os hormônios tireoideanos também causam aumento da actina
cardíaca e troponina I, bem como modificam a atividade secretória do coração,
aumentando a produção do fator natriurético atrial (FAN), que é produzido pelos
miócitos do átrio. O hormônio tireoidiano também influencia a atividade elétrica do
7
coração, embora os eventos moleculares através dos quais isto ocorre ainda não
estão totalmente esclarecidos, sabe-se que T3 influencia canais de sódio, de
potássio, bomba Na/K ATPase e canais de cálcio, e parte desses efeitos são extra
nucleares ou não genômicos.
Os hormônios tireoidianos aumentam a sensibilidade simpática, o que
parece ser mediado por um aumento do número dos receptores β-adrenérgicos,
principalmente β1. Os efeitos do T3 sobre a freqüência cardíaca também se devem a
um “upregulation” das proteínas que constituem os “canais if” no nó sino atrial.(13)
A resistência vascular é determinada pelo estado de contratilidade da
musculatura lisa da parede arteriolar, e há duas maneiras de modificar o tônus
vascular: através de ação direta nas células lisas musculares da parede do vaso e
indiretamente através da liberação de substâncias vasoativas pelas células
endoteliais. Experimentos envolvendo o endotélio da aorta e células de músculo liso
vascular evidenciaram relaxamento das células musculares lisas vasculares em
resposta ao T3, mas o T4 não teve efeito na contratilidade. E este efeito ocorreu por
ação direta do T3, pois não houve aumento da produção de óxido nítrico pelas
células endoteliais.(16,17) O efeito do hormônio tireoidiano na musculatura lisa
vascular é via T3 convertido a partir de T4 por desiodases 1 e 2, sendo que a
presença desta última já foi detectada na média de aorta de ratos.(18) O papel do T3
como um vasodilatador direto tem sido demonstrado em animais.(19) Outros
trabalhos sugerem que os hormônios tireoideanos têm também efeito sobre a função
endoltelial.(20) Ao regular diretamente a resistência vascular periférica, o T3 causa
alteração na pressão arterial e no débito cardíaco, pois reduz conseqüentemente a
pós-carga e também leva a um menor volume de enchimento efetivo arterial, o quê
por
sua
vez
causa
ativação
do
sistema
renina-angiotensina-aldosterona,
8
aumentando a volemia, logo aumentando a pré-carga.(21)
Os hormônios tireoideanos contribuem para a homeostase da pressão
arterial em condições fisiológicas. Portanto a disfunção tireoidiana altera a pressão
arterial, o hipertireoidismo tem pouco efeito sobre a pressão arterial média, pois está
associado a aumento da pressão arterial sistólica causado pelo aumento do volume
de ejeção, e a redução da pressão arterial diastólica, graças à vasodilatação
periférica. Já no hipotireoidismo há um aumento da pressão arterial diastólica (22-24),
pois ocorre um aumento da resistência vascular periférica, que também está
associada a aumento da pós-carga e do trabalho cardíaco, além de redução da
contratilidade cardíaca, bradicardia, e redução da volemia. De 10 a 15% dos
pacientes com hipotireoidismo têm hipertensão diastólica.
2.2
Efeito do hipotireoidismo subclínico no sistema cardiovascular
Não há um consenso até o momento se HS está associado a níveis mais
altos de pressão arterial ou a maior morbidade cardiovascular. Diversos estudos têm
demonstrado maior risco de aterosclerose e morbidade por doença cardiovascular
nesses pacientes. Aterosclerose no hipotireoidismo subclínico ocorre por múltiplos
mecanismos, como dislipidemia, aumento da pressão arterial diastólica e outros
fatores ainda controversos, como aumento de proteína C reativa (PCR) ou de
homocisteína, disfunção endotelial, etc.
2.2.1
HS e pressão arterial
Luboshitzky e cols.(25) avaliaram fatores de risco cardiovasculares em 57
9
mulheres com HS em compararação a 34 controles e encontraram maiores níveis de
pressão arterial diastólica (PAD) entre os pacientes. Apesar dos níveis séricos
médios de homocisteína, colesterol total (CT), colesterol HDL (HDLc), colesterol LDL
(LDLc) e triglicerídeo (TG) serem semelhantes entre os dois grupos, a percentagem
de pacientes com CT, CT/HDLc e TG elevados era maior do que os controles, além
disso foram incluídos pacientes hipertensos, e havia mais hipertensos entre os
pacientes com HS.
Gumieniak e cols.(26) estudaram os efeitos de diferentes níveis de hormônios
tireoidianos na homeostase da pressão arterial em indivíduos eutireoidianos, e após
avaliarem 284 indivíduos eutireoidianos (194 hipertensos e 90 normotensos)
observaram que níveis menores de T4 livre e maiores de TSH estavam associados
com hipertensão em indivíduos eutireoidianos. Os pacientes receberam ainda dieta
com sobrecarga de sódio e hipossódica, e os níveis séricos de T4 livre se
correlacionaram negativamente com pressão arterial diastólica em vigência de dieta
rica em sódio. O TSH sérico não foi associado com significância estatística à
sensibilidade da PA ao sal. Recentes estudos mostram que a resposta da PA a
alterações no balanço de sódio em normotensos prediz o risco futuro de desenvolver
hipertensão. Uma possível explicação para a associação independente entre função
tireoidiana e pressão arterial em eutireoidianos pode ser que a função tireoidiana
influencie a sensibilidade da pressão arterial ao sal. Os níveis de TSH se
correlacionaram positivamente e os de T4 livre negativamente com a resistência
vascular renal. Tal fato corrobora com a hipótese de que a relação entre T4 livre e a
sensibilidade ao sal é em parte mediada pela ação vascular do hormônio.
Gumieniak e cols.(27) também estudaram a agregação familiar de TSH
normal-alto em famílias hipertensas. Foram avaliados 333 indivíduos hipertensos,
10
sendo 229 membros de 109 famílias, todos com TSH dentro dos limites da
normalidade. Foi observado que concentrações séricas de TSH são maiores e de
T4L menores em indivíduos hipertensos eutireoideanos em comparação a
normotensos eutireoideanos, e a agregação familiar de TSH normal-alto ocorre em
famílias hipertensas. Também observaram que indivíduos normotensos com história
familiar de hipertensão tinham níveis séricos de TSH mais altos do que aqueles sem
história familiar de hipertensão, sem diferença significativa de T4L. Estes achados
sugerem ou que haja um efeito hipertensivo do estado tireoideano destes pacientes
que apresentavam concentração de TSH normal-alta e T4L discretamente menor, ou
que exista uma regulação genética em comum da pressão arterial e dos “setpoints”
do eixo hipófise-tireoide. Talvez existam variações genéticas que influenciam tanto a
regulação da pressão arterial quanto os níveis séricos de TSH. Pode ser que essas
discretas alterações hormonais não sejam fisiologicamente importantes, mas
representem um marcador fenotípico associado a essa variação genética. É
importante dizer que não foi avaliada autoimunidade neste estudo. Em humanos, o
polimorfismo de um nucleotídeo da região promotora de um gene do receptor do
hormônio liberador do TSH foi associado a hipertensão essencial, sendo que neste
estudo os autores não relataram o estado tireoideano dos participantes.(28) Garcia e
cols. demonstraram que em ratos com hipertensão essencial também têm nível de
TSH normal-alto em comparação aos controles, sem diferença significativa de T4L.
Inclusive a inibição do hormônio liberador de TSH causou redução da pressão
arterial e dos níveis de TSH. Só não se sabe se as alterações no TSH têm
conseqüências fisiológicas ou simplesmente se devem ao aumento do hormônio
liberador de TSH.(29)
A velocidade da onda de pulso braço-perna é um parâmetro de
11
endurecimento artéria, além de ser um preditor de risco de doença coronariana.
Nagasaki e cols.(30) estudaram 50 pessoas com HS e 50 eutireoideanas e concluíram
que pacientes com HS tinham velocidade de onda de pulso braço-perna
significativamente maior do que controles, bem como pressão arterial diastólica, e
havia uma associação significativa entre esses dois parâmetros. Não houve
correlação significativa entre a velocidade de onda de pulso e hormônios tireoidianos
e lipídios. Portanto concluíram que o aumento da pressão arterial diastólica deve ser
um dos principais fatores responsáveis pelo endurecimento arterial no HS.
Owen e cols.(31) também avaliaram o endurecimento arterial central de
maneira indireta, através da mensuração da onda de pulso periférica na artéria
radial, em 19 mulheres com HS sem história de doença cardíaca, HAS, diabetes
melitus ou doença tireoideana, e compararam com dez controles eutireoideanos.
Observaram maiores índices de endurecimento arterial central no HS, que se
reduziram com o tratamento. Houve também correlação positiva entre os níveis de
TSH e endurecimento do vaso. Foram detectadas maiores pressão aórtica e PAD
aferida no membro superior, e ambas reduziram após o tratamento.
No entanto, um estudo seccional com 2033 participantes, com idade entre
17 e 89 anos sem história prévia de doença tireoidiana concluiu que HS não está
associado com hipertensão.(32) Pressão arterial sistólica, diastólica e a prevalência
de HAS foram avaliadas em indivíduos com e sem disfunção tireoidiana. Os
pacientes com HAS tratada foram excluídos da análise de PAS e PAD, mas
incluídos na análise de prevalência de HAS. Os níveis médios de PAS, PAD, e a
prevalência de HAS não foram significativamente diferentes entre indivíduos com HS
e eutireoidianos, e também não diferiram entre pacientes com TSH no limite superior
da normalidade e aqueles com TSH no limite inferior da normalidade.(32) Cappola e
cols. (8) ao avaliarem uma população de 3.233 indivíduos com idade igual ou superior
12
a 65 anos, dentre eles 15% com HS e 82% eutireoideanos, não encontrou maior
prevalência de HAS entre aqueles com HS.(8)
Biondi e cols.(33) compararam 26 pacientes com HS e antiTPO positivo com
30 eutireoidianos, avaliando pressão arterial sistólica (PAS), PAD e dados obtidos
através de ecocardiograma transtorácico, e não observaram diferentes níveis de
PAS ou PAD. Este resultado se repetiu em estudo feito por Monzani e cols.(34)
avaliando 20 indivíduos com HS e 20 eutireoideanos.
2.2.2
HS e resistência vascular periférica
Faber e cols.(35) avaliaram alguns parâmetros hemodinâmicos em um grupo
de 16 mulheres com HS e 15 mulheres com hipotireoidismo manifesto antes e após
a normalização do TSH através do tratamento com levotiroxina (LT4). No grupo com
HS o TSH médio foi 17,1µU/ml. No grupo com HS o tratamento resultou em
significativa redução (6%) da pressão arterial média (PAM) medida através do
método oscilométrico de 9 às 10 horas da manhã, aumento do débito cardíaco
(14%) medido através cardiografia por impedância e redução significativa da
resistência vascular periférica (13% na posição supina e 20% em pé). Essas
mudanças foram semelhantes, porém ainda mais significativas, no grupo com
hipotireoidismo manifesto (HM). Quando os dois grupos foram avaliados juntos (HM
e HS) foi visto que quanto maior o TSH basal, menor o DC, maior a RVP, e maior o
aumento do DC e redução da RVP após o tratamento com LT4. Níveis basais de
T4livre se correlacionaram com RVP, DC, e PAM em pé. Quanto menores os níveis
de T4livre maior o aumento no DC e redução da RVP após a reposição de LT4.
Após o tratamento com LT4 houve redução nos níveis de norepinefrina e epinefrina,
sem correlação com os níveis de TSH ou T4L. Dois outros trabalhos avaliaram DC e
13
RVP no HS antes e após reposição de lT4, Biondi e cols.(33) em trabalho já citado,
não encontraram diferença na RVP entre indivíduos com HS e eutireoidianos, mas
houve redução significativa da RVP após 6 meses de tratamento com LT4,
confirmando um efeito vasodilatador direto dos hormônios tireoideanos. Já Monzani
e cols.(34) não encontraram diferença na RVP entre 20 indivíduos com HS e 20
eutireoideanos, nem modificação após tratamento com LT4. O nível médio de TSH
neste estudo foi 5,4 µU/ml, enquanto no trabalho da Biondi foi 8,6 µU/ml.
2.2.3
HS e endotélio
O endotélio tem importante papel em manter a função e integridade
vascular, e a disfunção endotelial é um evento precoce na aterogênese. A função
endotelial alterada resulta em reações anormais entre a parede do vaso e as
plaquetas, facilitando a adesão de monócitos à superfície endotelial, o que propicia a
proliferação de células de músculo liso da parede vascular, contribuindo para a
gênese da aterosclerose. As células endoteliais têm sido cada vez mais
reconhecidas como produtoras de substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras, a
maioria com ação local, influência parácrina nas células de músculo liso
subjacentes. A substância vasodilatadora mais importante produzida pelo endotélio
é o óxido nítrico (ON). A função tireoideana parece alterar a capacidade tanto de
formação quanto de resposta ao óxido nítrico(16). Já se sabe que pacientes
hipertensos têm resposta vasodilatadora reduzida a vários estímulos que liberam
oxido nítrico. A vasodilatação mediada por oxido nítrico alterada pode promover
remodelamento vascular e serve como um marcador de futuros eventos
cardiovasculares. Inclusive a responsividade mediada pelo oxido nítrico tem sido
14
restaurada pela normalização da pressão arterial com antihipertensivos.(15) Hoje em
dia é conhecido o fato de que disfunção endotelial, condição em que o óxido nítrico
(ON) disponível é menor, é um fator de risco para aterosclerose e está associado a
maior risco cardiovascular. Taddei e cols.(20) avaliaram a resposta do fluxo
sangüíneo a acetilcolina, um vasodilatador dependente de endotélio, antes e durante
a infusão de N-monometil-L-arginina (L-NMMA), um inibidor da óxido nítrico
sintetase. Foram incluídos 14 indivíduos com HS e 28 eutireoideanos. Nos pacientes
com HS a vasodilatação em resposta a acetilcolina foi significativamente reduzida,
independente da presença de dislipidemia, e L-NMMA impediu a vasodilatação em
indivíduos eutireoideanos mas foi ineficaz no HS. Concluíram que no HS existe
disfunção endotelial resultante da produção reduzida de ON, portanto está
associado a menor vasodilatação endotélio-dependente. Tal alteração foi revertida
após o tratamento com levotiroxina e obtenção de eutireoidismo.
Lekakis e cols.(36) estudaram disfunção endotelial em 35 indivíduos divididos
em quatro grupos de acordo com os níveis de TSH: o grupo A com níveis de TSH na
metade inferior dos limites de referência, o grupo B com TSH na metade superior
dos mesmos limites, grupo C com TSH elevado, porém menor do que 10 µU/ml, e o
grupo D com níveis superiores a 10 µU/ml de TSH.(36) Os grupos eram homogêneos
em relação a HAS, DM e colesterol. Foi por ultra-sonografia com doppler avaliado o
diâmetro da artéria braquial em repouso, durante hiperemia reativa (um estímulo
vasodilatador endotélio-dependente,pois avalia a dilatação do vaso após interrupção
do fluxo sanguíneo) e após nitrato sublingual (um estímulo vasodilatador endotélioindependente). O teste de hiperemia reativa pode estimar a capacidade das células
endoteliais liberarem óxido nítrico em resposta a estímulos fisiológicos. O diâmetro
basal da artéria braquial foi semelhante nos quatro grupos. A dilatação fluxo-
15
mediada (percentagem de aumento do diâmetro da artéria durante a hiperemia em
comparação ao repouso) foi maior quanto menor o TSH (grupo A > B > C > D). Já a
dilatação induzida por nitrato foi semelhante entre os grupos. Portanto este trabalho
sugeriu a presença de disfunção endotelial em pessoas com TSH superior a 2 µU/ml
e houve uma relação inversa entre os níveis de TSH e a dilatação fluxo-medada. Há
evidências que alteração da vasodilatacão endotélio-dependente é um fenômeno
precoce da aterogênese e pode estar presente antes da evidência anatômica de
aterosclerose.
2.2.4
HS e aterosclerose
Já é estabelecida a relação entre níveis de colesterol e aterogênese, e os
hormônios tireoidianos regulam a atividade de algumas enzimas importantes no
transporte de lipoproteínas, portanto as alterações lipídicas são muito comuns no
hipotireoidismo, aumento dos níveis de colesterol total, colesterol LDL e
triglicerídeos. Existe correlação direta entre os níveis de colesterol total e LDL e
doença arterial cardiovascular (DACV), sendo que recentemente os níveis de
triglicerídeos também têm sido positivamente relacionados à DACV.(37) Se no HS
ocorre elevação dos níveis de colesterol ainda é controverso.
A
espessura
íntima-média
carotídea
é
um
marcador
precoce
de
aterosclerose, e se correlaciona com aterosclerose sistêmica, sendo um preditor de
evento cardiovascular.(38) Monzani e cols.(39) avaliaram alterações na parede da
artéria carótida através da mensuração da espessura da íntima-média por ultrasonografia de 45 indivíduos com HS e 32 eutireoideanos. Os pacientes com HS
tiveram maior espessamento carotídeo e níveis maiores de colesterol total e LDL
16
quando comparado aos controles. Houve melhora de tais parâmetros após o
tratamento com LT4, sugerindo que a infiltração lipídica da parede arterial pode ser
um dos mecanismos desse espessamento no HS. Estes dois grupos não diferiram
em relação à PAS, PAD, HDL, TG e homocisteína. Almeida e cols.(40) não
encontraram diferença significativa nas medidas da espessura íntima-média
carotídea de 30 pacientes com HS leve em relação aos 27 controles. Mas neste
último trabalho não foi encontrada diferença estatisticamente significante no perfil
lipídico, diferente daquele realizado por Monzani. Não há ainda um consenso sobre
a associação entre HS e dislipidemia, os trabalhos são controversos em relação a
presença e o tipo de dislipidemia, e se há ou não benefício com o tratamento com
LT4. O trabalho acima citado de Monzani(39) encontrou aumento de colesterol total e
LDL no HS, sem diferença significativa de HDL e TG, o mesmo padrão de alteração
lipídica encontrada em trabalho anterior do mesmo autor.(41) Já Luboshitzky e
cols.(25) não encontraram diferenças nos níveis de colesterol total, HDL, LDL,
triglicerídeos e homocisteína e o estudo de Whickham também não demonstrou
associação entre os níveis de colesterol e triglicerídeos e elevação do TSH. Mas
exemplificando como há controvérsias em relação a essa associação, Kventy(42)
encontrou associação entre HS e triglicerídeos, mas não colesterol total, LDL e HDL.
Hak e cols.(43) estudaram a relação entre HS e aterosclerose aórtica e infarto
agudo do miocárdio (IAM), avaliados pela presença calcificações da aorta abdominal
na radiografia e através da história informada pelo paciente e confirmada por registro
médico ou por eletrocardiograma, respectivamente. Foram avaliadas mulheres com
idade igual ou superior a 55 anos, utilizando uma coorte do estudo de Rotterdam e
incluiu 1055 mulheres divididas em dois grupos, um composto por mulheres com
hipotireoidismo subclínico e outro com eutireoidianas. Os dois grupos eram
17
homogêneos em relação a diversos parâmetros, dentre eles pressão arterial sistólica
e diastólica. O HS foi associado a maior prevalência de aterosclerose aórtica e de
IAM. Dentre as possíveis explicações estaria a presença de dislipidemia, porém o
grupo com HS teve níveis de colesterol total e HDL discretamente menores do que o
grupo eutireoideano, sendo que este último sem significância estatística e não foram
avaliados triglicerídeos, LDL, lipoproteína a. Tem sido sugerido que a própria autoimunidade possa estar relacionada a aterosclerose, por dano vascular mediado por
imunocomplexos, mas a literatura é controversa e neste estudo, a auto-imunidade
como fator isolado não teve associação com aterosclerose ou IAM. Outro possível
mecanismo seria a presença de outros marcadores inflamatórios, como proteína C
reativa e homocisteína, mas estes não foram avaliados neste estudo.(43) É
importante lembrar que calcificação aórtica está relacionada a calcificação
coronariana, e portanto risco cardiovascular, mas os estudos não são unânimes em
associar HS a risco cardiovascular. O estudo de Wickham, por exemplo, não
encontrou associação entre HS e doença isquêmica cardíaca. O já citado estudo de
Cappola(8) que acompanhou indivíduos com HS e idade igual ou superior a 65 anos,
também não encontrou associação entre HS e dislipidemia, aumento de PCR ou
DCV. Já um outro estudo mostrou um aumento de doença cardíaca isquêmica e
redução da sobrevida, mas apenas em homens com HS ,não nas mulheres, porém
este estudo foi realizado em sobreviventes de Nagasaki e as mulheres que
participaram eram mais jovens do que os homens.(42)
Outros fatores envolvidos na aterogênese, como a hiperhomocisteinemia e
aumento da proteína C reativa (PCR) poderiam ser responsáveis por um possível
aumento de DCV no HS. Sabe-se que no hipotireoidismo manifesto há elevação dos
níveis de homocisteína que melhoram com a reposição de LT4.(44) Os estudos são
18
controversos quanto a presença ou não de hiperhomocisteinemia no HS.(41,44,45)
Hueston e cols.(46) estudaram esses marcadores inflamatórios em pacientes
com HS. Foram analisados 1608 indivíduos com idade superior a 40 anos,
provenientes do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de
1999 a 2002, destes 57 (3,5%) tinham hipotireoidismo subclínico. Não houve
diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (HS e eutireoideanos)
quanto ao IMC, freqüência de hipertensão ou de doença cardiovascular, nem em
relação aos níveis de homocisteína ou PCR. Um outro estudo(47) com 33 mulheres
com HS encontrou elevação de homocisteína, mas apenas 2 dessas pacientes
tinham HS “idiopático”, as demais tinham HS pós-cirúrgico ou associado a
tratamento médico. Então não ficou claro se o HS ou a doença tireoidiana
subjacente era responsável pelo aumento de homocisteína. Monzani, já citado,
também não encontrou diferença em relação a homocisteína.(38)
Kvetny e cols.(48) fizeram um estudo populacional seccional avaliando lipídios
e sinais clínicos de doença cardiovascular, marcadores de risco aterotrombótico e
TSH. Foram incluídos 1212 indivíduos, que responderam questionários sobre sinais
de DCV: infarto agudo do miocárdio, angina do peito, AVC ou claudicação
intermitente, posteriormente comparados ao histórico médico deles. O diagnóstico
de DCV foi estabelecido pelos resultados do exame clínico, histórico médico e
informações adquiridas através do questionário. Os pacientes com HS tiveram níveis
maiores de triglicerídeos e PCR quando comparados aos indivíduos eutireoideanos,
e não houve diferença em relação à colesterol total, LDL, HDL, pressão arterial
sistólica e diastólica. Também concluíram que nos homens com idade inferior a 50
anos, o HS foi o único fator de risco significativo para DCV, mas não foi um preditor
de DCV em pessoas acima de 50 anos, onde glicemia, pressão arterial, antígeno
19
ativador do plasminogêneo foram preditores de DCV, e mulheres abaixo de 50 anos,
que tiveram antígeno inibidor do ativador do plasminogêneo e PCR como preditores.
O grupo de homens mais jovens também teve níveis mais baixos de HDL, e uma
tendência a níveis maiores de pressão arterial, sobretudo diastólica.
2.2.5
HS e contratilidade cardíaca
Não há evidências claras de que o HS esteja associado a redução da
contratilidade cardíaca. Alguns trabalhos mostram aumento do período de preejecão
e do tempo de ejeção do ventrículo esquerdo, mas outros não confirmam estas
alterações.(49) Arem e cols.(50) relacionaram HS a disfunção diastólica de ventrículo
esquerdo evidenciada por déficit de relaxamento, e alteração da função sistólica aos
esforços, o que resulta em pior capacidade aos exercícios e tais alterações foram
reversíveis com o eutireoidismo.
Biondi e cols.(33) não encontraram alteração na função sistólica em
indivíduos com HS, mas foi evidenciada anormalidade na função diastólica, a qual
normalizou após tratamento com LT4 por 6 meses, tendo sido observado também
um incremento na função sistólica e no DC, além da redução da RVP já mencionada
2.3
Monitorização da pressão arterial (MAPA)
A pressão arterial varia devido à interação de fatores neuro-humorais,
comportamentais e ambientais. A aferição da pressão arterial no ambulatório
(pressão arterial casual), apesar de considerada procedimento padrão para o
diagnóstico e seguimento de pacientes hipertensos, está sujeita a inúmeros fatores
20
de erro, como a influência do observador e de sua técnica, e também do ambiente
onde a aferição é realizada. Portanto é às vezes difícil classificar um paciente como
normotenso ou hipertenso. A aferição casual propicia um número reduzido de
leituras que não apresentam boa reprodutividade a longo prazo. A MAPA é o método
que permite o registro indireto e intermitente da pressão arterial durante 24 horas,
enquanto o paciente realiza suas atividades habituais na vigília, atenuando o efeito
do observador e possibilitando avaliação da pressão arterial também durante o sono.
Os valores da pressão arterial medida no ambulatório podem ser maiores,
semelhantes ou menores do que os obtidos através da MAPA. A aferição casual
tem alta sensibilidade em predizer pressão arterial alta, mas tem baixa
especificidade(51).
Durante a realização da MAPA os níveis de PA são registrados durante um
período maior ou igual a 24 horas em intervalos que podem variar, mas recomendase que o aparelho seja programado para medir no mínimo a cada 30 minutos, de
forma que, ao final das 24 horas, obtenham-se ao menos, 16 medidas válidas no
período da vigília 8 durante o sono, enquanto o paciente executa suas atividades
diárias habituais. Cada medida de intervalo é a média de todas as pressões arteriais
durante aquele intervalo(52).
As indicações clínicas para a MAPA são:
Hipertensão do jaleco branco, que deve ser suspeitada quando PA
aferida em ambiente clínico for maior ou igual a 140/90mmHg em pelo
menos três ocasiões com pelo menos duas aferições menores do que
este valor em ambiente não clínico, na ausência de lesão em órgão
alvo. Neste caso a MAPA é normal, e o paciente que recebeu o
diagnóstico de hipertensão no consultório, é na realidade normotenso.
21
A hipertensão do jaleco branco ocorre tanto na avaliação inicial quanto
no acompanhamento ambulatorial para controle do hipertenso(51).
Hipertensão resistente à terapia medicamentosa, isto é, PA permanece
alta apesar do uso de três ou mais drogas antihipertensivas.
Sintomas sugestivos de hipotensão
Suspeita de “hipertensão mascarada”, definida como PA clínica normal
e PA alta na MAPA, o contrário da hipertensão do jaleco branco.
Portanto o paciente tem seu diagnóstico de normotensão feito no
ambulatório mudado para hipertensão graças à MAPA.
Suspeita de disfunção autonômica simpática.
Hipertensão arterial episódica
Avaliação da eficácia terapêutica anti-hipertensiva durante 24 horas
A MAPA pode fornecer várias informações: médias tensionais sistólicas e
diastólicas da vigília e do sono, a variabilidade da PA, descenso noturno (DN),
ascensão matinal e pressão de pulso. Dentre os parâmetros obtidos pela MAPA, as
médias de pressão arterial são os melhores dados a serem analisados, por
apresentarem maiores índices de correlação com diagnóstico, lesão em órgãos-alvo
e prognóstico cardiovascular, tendo sido o único parâmetro associado a
mortalidade.(53) Em geral as médias das pressões sistólicas e diastólicas
mensuradas fora do ambiente clínico são menores do que as pressões aferidas no
ambulatório. Média de pressão arterial no MAPA maior do que 130/80 nas 24 horas,
135/ 85 mmHg durante a vigília e maior do que 120/75 durante o sono é considerada
anormal(54,55). Diversos trabalhos têm mostrado superioridade da MAPA em predizer
eventos cardiovasculares em relação a PA casual.
A pressão arterial cai para seus menores níveis durante as primeiras horas
22
do sono, e há um aumento durante a transição do sono para a vigília. O DN sistólico
pode ser calculado através da seguinte fórmula: (PAS diurna – PAS noturna) x 100 /
PAS diurna, e de modo semelhante pode ser feito para o DN diastólico. Os
pacientes com hipertensão usualmente têm esse mesmo padrão, mas alguns
indivíduos, normotensos ou hipertensos, têm essa queda noturna da PA reduzida
(menor do que 10%),estes são chamados “nondipper”, ao contrário daqueles que
apresentam uma queda maior do que 10%, que são chamados de “dipper”, sendo
que aqueles que apresentam uma queda maior ou igual a 20% são chamados
“dipper extremo”. Também há pessoas que apresentam elevação noturna da PA,
chamado “dipper invertido”. Foi observado em hipertensos, que um descenso
noturno inferior a 10% relaciona-se a pior prognóstico cardiovascular. Vale lembrar
que a ausência de descenso pode estar relacionada a diversas situações, como
distúrbios do sono até mesmo provocados pelo exame, apnéia do sono,
disautonomia, etc. E também não é boa a reprodutibilidade do descenso noturno,
uma variabilidade de pelo menos 40% foi vista quando comparados dois exames
consecutivos(56).
Um aumento marcante da pressão arterial ao acordar pela manhã tem sido
chamado ascensão matinal, e diversos estudos têm relacionado tal parâmetro a
risco cardiovascular(57). A associação entre a magnitude da ascensão matinal, bem
com do descenso noturno, e o risco cardiovascular é controverso.
Um estudo longitudinal observacional investigou a relação entre ascensão
matinal e DN e o risco de AVC em uma população de Ohasama, Japão(58). Concluiu
que uma maior magnitude de ascensão matinal está associada a um risco maior de
AVC hemorrágico, mas não com AVC isquêmico. Também observou que dippers
extremos (DN maior ou igual a 20%) tiveram maior risco de AVC hemorrágico em
23
comparação àqueles com DN<20% (“dippers”, “nondippers” e “dipper invertido”) e
dippers invertidos ou “nondippers” (DN<10%) tenderam a ter risco relativamente
maior do infarto cerebral(58).
3
OBJETIVOS
1)
Avaliar se há diferença nos níveis de pressão arterial em pacientes com HS
normotensos quando comparados a indivíduos sem disfunção tireoideana e
com pesquisa negativa para anticorpos anti-tireoideanos, através da MAPA.
2)
Verificar se entre os pacientes com HS há relação entre diferentes valores
de TSH e níveis de pressão arterial.
4
PACIENTES E MÉTODOS
4.1
Desenho da pesquisa
Essa dissertação de mestrado foi parte de um projeto de pesquisa que
avaliou diversos parâmetros em pacientes com hipotireoidismo subclínico. Um
estudo seccional, com análise comparativa de dois grupos, um formado por
pacientes com hipotireoidismo subclínico e outro por indivíduos sem disfunção
tireoidiana. Posteriormente tais pacientes foram incluídos em um ensaio clínico,
randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e levotiroxina, sendo que tal
segmento não foi discutido neste trabalho.
4.2
Pacientes
Os pacientes foram encaminhados ao ambulatório de Endocrinologia do
HUCFF (Hospital Universitário Clementino Fraga Filho) por médicos de diversas
especialidades do mesmo hospital, a fim de que fosse avaliado se poderiam ser
incluídos no projeto de pesquisa. No ambulatório, todos foram examinados por
endocrinologistas envolvidos no projeto para análise dos critérios de inclusão e
exclusão.
26
4.2.1
Critérios de inclusão
Idade superior a 18 anos
Duas dosagens de TSH acima do limite superior da normalidade para o
“Kit” utilizado (com intervalo mínimo de quatro semanas entre elas). Ao
menos uma dessas dosagens de TSH realizada no Laboratório de
Patologia Clínica / Sessão de Hormônios do HUCFF.
O nível de T4livre era dosado no HUCFF e deveria estar dentro da faixa
da normalidade.
Pacientes
com
passado
de
hipertireoidismo
deveriam
ter
comprovadamente um ano em eutireoidismo antes da evolução para
hipotireoidismo subclínico.
Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido aprovado
pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HUCFF / Faculdade de Medicina
UFRJ (número 012/01).
Este termo encontra-se no anexo 1.
4.2.2
Critérios de exclusão:
Indivíduos hospitalizados.
Uso de drogas ou substâncias que interferem com a função tireoidiana,
como lítio, amiodarona, corticóide, etc.
Presença de doença, mesmo que estável,que pudesse interferi com os
níveis circulantes dos hormônios tireoidianos (Síndrome nefrótica,
insuficiência renal, insuficiência hepática, AIDS, etc).
27
Doenças que causem hipertensão secundária, como Doença de
Cushing, acromegalia, insuficiência renal, etc.
Uso de levotiroxina.
Diagnóstico de HAS ou uso de medicamento anti-hipertensivo.
Uso de drogas que interferissem na pressão arterial, como corticóide,
anfetaminas, etc.
Diabetes Melitus
Ingestão freqüente de álcool (mais de duas doses ao dia na maior parte
dos dias da semana).
Presença de limitações para a realização da MAPA, como braços que
não permitissem o ajuste adequado do manguito, distúrbios do
movimento, ritmo cardíaco irregular, por exemplo fibrilação atrial e hiato
auscultatório quando usado o método auscultatório.
4.3
Controles
O grupo de controles foi selecionado a partir de parentes de pacientes que
participam da pesquisa, funcionários do HUCFF e pacientes do mesmo hospital que
eram acompanhados por outras especialidades e se encaixavam nos critérios de
inclusão e exclusão.
4.3.1
Critérios de inclusão
Faixa etária dentro dos mesmos limites que os pacientes
Dosagens de TSH e T4 livre realizadas no HUCFF dentro da faixa da
28
normalidade.
Dosagem de anticorpo antiperoxidase negativa também feita no
HUCFF.
4.3.2
Todos assinaram o termo de consentimento.
Critérios de exclusão
História de doença tireoideana ou alteração no exame físico da tireóide
além dos mesmos critérios de exclusão dos pacientes.
4.4
Métodos e avaliação
4.4.1
Avaliação clínica
Todos os participantes foram submetidos à avaliação clínica com anamnese,
exame físico, e coleta de sangue. Esta avaliação foi realizada por um dos médicos
envolvidos na pesquisa. Após serem checados os critérios de inclusão e exclusão,
os participantes foram encaminhados para diferentes avaliações, a saber: avaliação
cardiovascular, que incluiu MAPA, ecocardiograma, teste ergométrico; psiquiátrica e
cognitiva; de força muscular periférica e respiratória, entre outras.
Na anamnese foram questionados quanto a diversos fatores de risco para
hipertensão arterial: tabagismo no momento da pesquisa, sedentarismo, história
familiar de hipertensão em parentes de primeiro grau, diabetes melitus. Não foram
considerados sedentários os participantes que praticavam atividade física moderada
por no mínimo 30 minutos na maior parte dos dias da semana. A aferição de peso e
29
altura foi realizada com o paciente descalço, trajando roupas leves, em uma mesma
balança da marca Filizola®, com estadiômetro acoplado. O índice de massa corporal
foi calculado através da fórmula (peso em Kg/altura ao quadrado em metros). Foram
considerados obesos os indivíduos com IMC maior ou igual a 30. A pressão arterial
foi aferida pelo método auscultatório, que identifica pela ausculta o aparecimento e
desaparecimento dos ruídos de KorotKoff, que correspondem respectivamente, a
pressão arterial sistólica e diastólica.
Todos os participantes coletaram sangue para dosagem de TSH, T4 livre,
Anti-TPO, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicerídeos. Aqueles que
apresentavam dislipidemia receberam orientação de mudanças do estilo de vida, e
foram tratados com medicamento caso houvesse indicação de tratamento
farmacológico, segundo os critérios e orientações do NCEP III.(37)
Foram avaliados 91 pacientes com hipotireoidismo subclínico, sendo que 39
sabiam ser hipertensos e usavam medicamento antihipertensivo, dois eram
diabéticos, quatro usavam beta bloqueador por diferentes motivos (1 profilaxia de
enxaqueca, 2 história de taquiarritimia e 1 história de valvulopatia reumática), um
fazia uso de corticoide inalatório de longa data, dois tinham diagnóstico de Lupus
Eritematoso Sistêmico e um de Síndrome de Sjögren, uma com história de
hipofisectomia por tumor não funcionante, um fazia uso de medicações que podem
reduzir os níveis pressóricos (flunarizina). Quarenta foram elegíveis para a avaliação
através da MAPA, e destes 31 realizaram o exame, 9 não quiseram se submeter ao
exame. Três pacientes que desconheciam ser hipertensos estavam com níveis
pressóricos elevados no momento da primeira avaliação, mas a MAPA não revelou
diagnóstico de hipertensão, logo, tratava-se de hipertensão do jaleco branco.
Nenhum paciente teve diagnóstico de hipertensão mascarada. Portanto foram
30
incluídos 31 pacientes com hipotireoidismo subclínico (s), 30 mulheres e 1 homem, e
20 participantes sem disfunção tireoidiana (controles), 18 mulheres e 2 homens.
Incluímos 23 controles que preenchiam os critérios de inclusão e exclusão.
Quatro apresentaram níveis pressóricos elevados na avaliação inicial, mas a MAPA
não revelou critérios de HAS, logo receberam o diagnóstico de hipertensão do jaleco
branco. Três participantes do grupo controle estavam normotensos no momento da
primeira avaliação, mas receberam o diagnóstico de hipertensão através da MAPA,
ou seja, apresentavam hipertensão mascarada e por isso foram excluídos da análise
estatística.
4.4.2
Coleta e Armazenamento
A coleta de sangue foi feita após jejum de no mínimo doze horas, através de
punção de veia periférica realizada pelos médicos da equipe. As dosagens de TSH,
T4 livre, anti-TPO, colesterol total, HDL-c, LDL-c, triglicerídeos e glicose foram
realizados no laboratório de rotina do HUCFF. Parte do material coletado foi
centrifugado e armazenado em tubos “ependorfs” etiquetados com o nome completo
do paciente e data da coleta e mantido em freezer a -70°C para análises posteriores.
4.4.3
Dosagens Laboratoriais
4.4.3.1 Dosagens bioquímicas
Colesterol total (CT)
Método enzimático automatizado.
31
Kit: Dimension®; Dade Behring S.A.
Valores de referência:
< 200 mg/dl – desejável
200 – 239 mg/dl – elevado limítrofe
≥240 mg/dl - alto
HDL-colesterol (HDLc)
Método enzimático automatizado.
Kit: Dimension®; Dade Behring S.A.
Valores de referência:
< 40 mg/dl – baixo para homens
< 50 mg/dl – baixo para mulheres
> 60 mg/dl - alto
LDL-colesterol (LDLc)
Método enzimático automatizado.
Kit: Dimension®; Dade Behring S.A.
Valores de referência:
< 100mg/dl – ótimo
100 – 129 mg/dl – quase ótimo
130 – 159 mg/dl – elevado limítrofe
160 – 189 –alto
≥ 190mg/dl – muito alto
Triglicerídeos:
método: ensaio imunoenzimático
kit: Dimension®; Dade Behring S.A.
valores de referência:
32
<150 mg/dl – normal
150 – 199 mg/dl – elevado limítrofe
200 – 499 mg/dl – alto
≥500 mg/dl – muito alto
Anti-TPO
Método: ensaio imunométrico por quimioluminescência.
Kit para dosagem de anti-peroxidase: DPC® (Diagnostic Products
Corporation).
Aparelho automático Immulite 2000®.
Valores de referência:
Normal menor ou igual a 35UI/ml
Variação intra-ensaio: 4,3 a 5,6%
Variação inter-ensaio:7,8 a 10,5%
4.4.3.2 Dosagens Hormonais
TSH
Ensaio imunométrico por qumioluminescência ed terceira geração
Kit
para
dosagem
de
TSH:
DPC®
Corparation)
Aparelho automático Immulite 2000®
Valores de referência: 0,4 a 4,0µUI/ml
Variação intra-ensaio: 3,8 a 12,5%
Variação inter-ensaio:4,6 a 12,5%
(Diagnostic
Products
33
T4 livre
Ensaio imunoenzimático por quimioluminescência
Kit para dosagem de T4 livre: DPC® (Diagnostic Products
Corporation)
Aparelho automático Immulite 2000®
Valores de referência: 0,8 a 1,9 ng/dl
Variação intra-ensaio: 4,4 a 7,5%
Variação inter-ensaio: 4,8 a 9,0%
4.4.3.3 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA)
A MAPA foi realizada com o monitor DYNAMAPA, da CARDIOSISTEMAS,
cedido pela clínica Previlab, de método oscilométrico validado pela AAMI
(Association for the Advancement of Medical Instrumentation) e pela BHS (British
Hypertension Society).
O exame foi marcado para um dia que refletia as atividades rotineiras do
paciente. O monitor era preso na cintura através de um cinto trazido pelo paciente. O
centro do manguito inflável era colocado em cima da artéria braquial. As 24 horas
eram divididas em vigília (começa com a primeira anotação no diário) e sono
(começa com a última anotação).(59) O paciente era informado sobre como seria o
exame, a freqüência de insuflação, como desinsuflar manualmente o “cuff” e que se
não houvesse mensuração em determinada insuflação o monitor repetiria a medida.
O paciente também era orientado a tomar banho antes de comparecer para instalar
o aparelho, já que isto não seria possível dentro de 24 horas. Todos recebiam a
recomendação de manter o braço imóvel e relaxado ao longo do corpo durante as
34
medidas e que o monitor não deveria ser desconectado ou o manguito retirado.
Também era dada orientação sobre a possibilidade de reajuste do manguito ao
longo do dia e reposicionamento do monitor durante o sono. A instalação do monitor
e orientação do paciente foi feita por um técnico treinado, e um telefone para contato
estava disponível durante 24 horas para o esclarecimento de dúvidas. O manguito
utilizado era adequado à circunferência do braço do paciente, colocado no braço não
dominante, posicionado 2 a 3 cm acima da fossa cubital. Antes de colocar o
aparelho a pressão arterial era aferida com esfignomanômetro em ambos os braços,
em repouso, e se a diferença da pressão sistólica fosse menor do que 10 mmHg a
monitorização era feita no braço não dominante, caso fosse maior ou igual a 10
mmHg, era feita no braço com maior pressão. Após a colocação do equipamento a
medida obtida com o monitor da MAPA era comparada àquela obtida anteriormente.
A insuflação ocorria a cada 15 minutos durante o dia e 30 minutos durante a noite.
Os participantes receberam um diário onde escreveram suas atividades nas 24
horas, principalmente a hora que foram para cama dormir e acordaram. Todos os
exames foram interpretados por um mesmo médico, que era cego em relação a se
os exames que estava interpretando eram de um paciente ou um controle.
Os seguintes parâmetros foram avaliados na MAPA: pressão arterial média
sistólica total, média sistólica da vigília, média sistólica do sono, média diastólica
total, média diastólica da vigília, média diastólica do sono e descenso noturno.
5
ANÁLISE ESTATÍSTICA
A análise estatística foi realizada pelos seguintes métodos:
para comparação de dados quantitativos (numéricos) entre dois grupos
(casos e controles) foi utilizado o teste t de Student para amostras
independentes ou o teste de Mann-Whitney (não paramétrico). A
homogeneidade das variâncias entre os dois grupos foi analisada pelo
teste de Bartlet;
para comparações de proporções (dados qualitativos) foi aplicado o
teste de qui-quadrado (χ2) ou o teste exato de Fisher.
Foi
utilizado
teste
não-paramétrico,
pois
algumas
variáveis
não
apresentaram distribuição normal (distribuição Gaussiana) devido a dispersão dos
dados e/ou a falta de simetria da distribuição. O critério de determinação de
significância adotado foi o nível de 5%.
6
RESULTADOS
A idade média dos pacientes é 47,6 anos (24 à 68),sendo 30 mulheres e 1
homem. Entre as mulheres, 15 já estavam no climatério ou no período pósmenopausa e 3 recebiam reposição hormonal, que foi mantida ao longo da
pesquisa. Duas usavam ACO. O IMC variou entre 17,7 e 31,8 com média de
25,1.Três eram tabagistas e 26 sedentários. Quatorze tinham história familiar de
hipertensão arterial em parentes de primeiro grau.
Vinte e um pacientes tinham positividade para o anticorpo antiperoxidase e
nove tiveram níveis menores do que 35UI/ml do anticorpo, apenas um não teve esta
dosagem realizada.
A média de idade dos controles foi 45 (27 a 64 anos), sendo 18 mulheres e 2
homens. Seis mulheres já estavam na menopausa, e uma recebia TRH. Uma usava
ACO. O IMC variou entre 19,3 e 31,8 (média 25,1). Cinco eram tabagistas e 18
sedentários. Onze tinham história familiar de hipertensão em parentes de primeiro
grau.
As características basais dos participantes da tese estão no anexo 5.
Os dois grupos não apresentaram diferenças em relação a diversas
variáveis clínicas: sexo, idade, raça, tabagismo, sedentarismo e IMC, como mostram
as tabelas 1 e 2.
37
Tabela 1
Comparação de idade e IMC entre os participantes
Variável
Idade (anos)
IMC (Kg/m2)
Grupo
n
Média
DP
Mediana Mínimo Máximo p valor
HS
31
47,6
10,7
48
24
68
controle
20
45,0
8,4
46
27
64
HS
31
25,1
4,0
24,8
17,7
31,8
0,35
0,99
controle
19
25,1
3,0
25,1
19,3
31,8
DP: desvio Padrão
Teste t
Tabela 2
Comparação de história familiar, raça,sexo, tabagismo e sedentarismo
entre os participantes
Variável
História Familiar
Raça
HS
categoria
Controle
p valor
n
%
n
%
presente
14
50,0
11
73,3
ausente
14
50,0
4
26,7
branca
21
70,0
9
64,3
0,13
0,48
Sexo
não branca
9
30,0
5
35,7
feminino
30
96,8
18
90,0
pc
Tabagismo
masculino
1
3,2
2
10,0
sim
3
9,7
5
25,0
0,14
Sedentarismo
não
28
90,3
15
75,0
sim
26
83,9
18
90,0
não
5
16,1
2
10,0
0,42
38
Também analisamos o perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL e
triglicerídeos) dos dois grupos, sendo que um paciente apresentou níveis de
triglicerídeos acima de 400, o quê não permitiu o cálculo do colesterol LDL, sendo
excluído desta análise. Conforme a tabela 3, os dois grupos também foram
homogêneos em relação a essas variáveis laboratoriais.
Tabela 3
Distribuição das variáveis lipídicas entre os grupos
Variável
Colesterol (mg/dl)*
HDL (mg/dl)*
LDL (mg/dl)*
TG (mg/dl)**
DP: Desvio Padrão
*Teste t de Student
**Teste de Mann-Whitney
Grupo
n Média DP
Mediana Mínimo Máximo p valor
HS
31 196,7 50,8
193
105
323
controle
19 194,8 34,1
197
142
255
HS
31
54,6
13,3
54
28
86
controle
19
48,5
12,7
49
27
73
HS
30 123,7 51,5
120
40
242
controle
18 125,3 29,6
128
71
173
HS
31 109,3 74,9
85
45
434
controle
19 125,7 95,2
98
53
485
0,88
0,11
0,89
0,31
39
A média de TSH entre os pacientes foi 7,16 µUI/ml e entre os controles
1,48µUI/ml. E observamos níveis médios de T4 livre significativamente menores
entre os pacientes com hipotireoidismo subclínico, conforme a tabela 4.
Tabela 4
Avaliação dos níveis de TSH e T4 livre dos grupos
Variável
Grupo
n
Média
DP
HS
31
7,16
2,59
6,32
4,15
14,80
controle 20
1,48
0,62
1,40
0,40
2,67
31
1,08
0,17
1,10
0,81
1,48
controle 20
1,25
0,17
1,25
0,99
1,60
TSH (µUI/ml)**
T4L (ng/dl)*
HS
Mediana Mínimo Máximo
p valor
0,0001
0,001
DP: Desvio Padrão
*Teste T de Student
**Teste de Mann Whitney
Ao avaliarmos separadamente, segundo os valores de TSH, observou-se
que o grupo de pacientes com TSH > 8 apresentou T4L significativamente menor
que o grupo com TSH entre 4 e 8 (p = 0,001).
1,6
1,4
média + DP
T4L (ng/dl)
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
TSH > 8
Gráfico 1
TSH 4 a 8
T4L segundo o grupo.
controle
40
Em relação aos níveis de pressão arterial sistólica e distólica e freqüência
cardíaca verificados no ambulatório durante a avaliação clínica, os pacientes e
controles não diferiram, como mostra a tabela 5.
Tabela 5
Comparação dos níveis de pressão arterial e freqüência cardíaca dos
participantes
Variável
PAS amb (mmHg)
PAD amb (mmHg)
Grupo
n
Média
DP Mediana Mínimo Máximo p valor
HS
31
112,9 16,2
110
90
160
controle
20
116,5 13,0
120
100
140
HS
31
70,5
70
50
100
10,5
0,40
0,15
FC (bpm)
controle
20
74,6
8,6
70
60
90
HS
27
73,0
7,7
76
58
88
0,26
controle
19
75,9
9,9
76
58
96
DP: Desvio Padrão
Teste T de Student
PAS amb: pressão arterial sistólica aferida no ambulatório
PAD amb: pressão arterial diastólica aferida no ambulatório
FC: freqüência cardíaca em batimentos por minuto (bpm)
Ao compararmos os resultados da MAPA dos pacientes e dos controles, não
encontramos diferenças significativas em relação às médias tensionais sistólicas,
diastólicas, dos períodos de vigília, de sono e das 24 horas, assim como em relaçõ
ao descenso noturno, como indica a tabela 6. É importante ressaltar que 75% dos
controles apresentaram um padrão dipper, enquanto apenas 58,1% dos pacientes
com HS tiveram este padrão de DN, apesar desta diferença não ter significância
estatística. Os anexos 3 e 4 fornecem outros dados descritivos (mediana, mínimo e
máximo) das variáveis da MAPA dos dois grupos.
41
Tabela 6
Comparação dos dados da MAPA de pacientes e controles
Variável da MAPA
Medições válidas (%)
HS (n = 31)
Controles (n = 20)
Média ±DP
Média ± DP
85,7±9,7
88,1 ± 10,4
p valor
0,41
PAS med total (mmHg)
109,5±8,1
111,1 ± 8,5
0,51
PAD med total (mmHg)
68,5±5,3
70,2 ± 4,1
0,25
PAS med vig (mmHg)
113,8±8,5
116,2 ± 8,1
0,33
PAD med vig (mmHg)
71,5±5,8
73,7 ± 3,7
0,098
PAS med sono (mmHg)
98,8±9,1
100,7 ± 10,4
0,50
PAD med sono (mmHg)
61,06±5,73
62,10 ± 5,46
0,52
PAS max vig (mmHg)
143,4±14,3
147,6 ± 19,9
0,39
PAD max vig (mmHg)
90,5±7,9
93,2 ± 9,5
0,29
PAM max vig (mmHg)
109,7±9,1
112,5 ± 12,6
0,36
PAS max sono (mmHg)
114,0±10,7
116,9 ± 12,9
0,39
PAD max sono (mmHg)
74,2±6,9
74,9 ± 5,6
0,69
PAM max sono (mmHg)
89,3±8,0
90,4 ± 8,0
0,65
PAS min vig (mmHg)
91,4±8,2
94,7 ± 7,4
0,15
PAD min vig (mmHg)
50,7±8,7
53,6 ± 7,0
0,21
PAM min vig (mmHg)
69,1±7,8
72,5 ± 7,6
0,14
PAS min sono (mmHg)
87,1±8,8
88,3 ± 11,9
0,68
PAD min sono (mmHg)
49,77±6,15
50,50 ± 7,80
0,71
PAM min sono (mmHg)
65,81±7,51
67,55 ± 9,14
0,46
DNS (%)
13,06±6,19
13,50 ± 5,67
0,93
DND (%)
14,19±7,08
15,80 ± 5,78
0,46
DNS > 10% (n / %)
22 / 71,0
14 / 70,0
0,94a
DND > 10% (n / %)
19 / 61,3
16 / 80,0
0,16a
Padrão dipper (n / %)
18 / 58,1
15 / 75,0
0,21a
DP: Desvio Padrão
a
nível descritivo do teste de qui-quadrado
Teste de Mann-Whitney para DNS e DND em percentual
Teste T de Student para as demais variáveis
42
Para verificar se há diferença nas medidas da MAPA de acordo com os
níveis de TSH, dividimos o grupo de pacientes em dois grupos, o primeiro que inclui
aqueles com TSH maior do que 4 até 8, e um outro grupo daqueles com TSH maior
do que 8. Como indica a tabela 7, não houve diferença significativa das pressões
médias nem do DN entre esses dois grupos.
Tabela 7
Comparação da MAPA segundo TSH entre os pacientes
Variável
TSH 4 a 8 (n = 22)
TSH > 8 (n = 9)
p valor
Média ±DP
Média±DP
PAS med total (mmHg)
109,2±8,7
110,3±6,8
0,73
PAD med total (mmHg)
68,2±5,7
69,4±4,3
0,55
PAS med vig (mmHg)
113,2±8,9
115,4±7,5
0,50
PAD med vig (mmHg)
71,0±6,4
72,4±4,4
0,55
PAS med sono (mmHg)
98,6±9,9
99,4±7,3
0,81
PAD med sono (mmHg)
60,5±5,8
62,6±5,5
0,36
DN presente (n / %)
DP: Desvio Padrão
a
nível descritivo do teste exacto de Fisher
12 / 54,6
6 / 66,7
0,41a
7
DISCUSSÃO
Os
resultados
discrepantes
dos
estudos
prévios
sobre
alterações
cardiovasculares no HS se devem em grande parte a diferentes critérios na seleção
de pacientes no que diz respeito a idade, etiologia do HS, inclusão de pacientes com
hipertireoidismo prévio, falta de informação sobre o tempo de estabelecimento do
HS, diferentes faixas de normalidade para TSH, inclusão de pacientes com níveis
diferentes de TSH (HS leve e indivíduos com TSH > 10 µUI/ml) e falta de
homogeneidade em relação a fatores de risco conhecidos de HAS. Uma diferença
fundamental do trabalho atual em relação aos já publicados é que estes avaliaram
aferição casual de pressão arterial, que está sujeita a diversas influências
ambientais, enquanto neste estudo foi realizada MAPA de todos os participantes,
uma avaliação feita por 24 horas e por isso menos sujeita a interferências externas.
Além disso, avaliamos outros fatores de risco para HAS com a intenção de eliminar
esses fatores de confundimento, e os grupos foram homogêneos em relação a
dislipidemia, tabagismo, sedentarismo e história familiar de HAS.
O presente estudo incluiu 31 pacientes com hipotireoidismo subclínico (30
mulheres e 1 homem) e 20 indivíduos sem disfunção tireoidiana (18 mulheres e 2
homens). Como grande parte da literatura, a maioria dos pacientes é do sexo
feminino e apresenta hipotireoidismo subclínico espontâneo, sendo a principal causa
tireoidite auto-imune, pois 21 pacientes tinham AntiTPO positivo. Alguns autores
avaliaram uma população diferente de pacientes, como Nagasaki e cols.(30) que
estudaram 50 pessoas com HS com antiTPO negativo e ausência de achados
destrutivos à ultra-sonografia,(30) ou Imaizumi e cols.(42) que incluíram somente
44
sobreviventes da bomba atômica em Nagasaki.
Consideramos, também, muito importante ter excluído pacientes em uso de
levotiroxina e com comorbidades ou em uso de medicamentos que interferem com
as dosagens de TSH e T4l. Sabe-se que algumas pessoas podem ter níveis normais
de T4total, mas níveis alterados de T4livre, daí a importância de ter sido dosado T4l.
No estudo de Colorado(6) podem ter sido incluídos pacientes com hipotireoidismo
manifesto, pois não utilizou dosagem de T4l, e sim T4 total. Uma vez que este estudo
também não avaliou, por exemplo, o uso de ACO e TRH, e já que o estrogênio pode
aumentar a TBG (globulina ligadora de tireoglobulina), algumas participantes
poderiam ter T4 total normal, mas T4 livre baixo, e, portanto serem na realidade
hipotireoideas.
Os dois grupos (indivíduos com HS e eutireoideanos) analisados no
presente estudo eram homogêneos em relação aos fatores de risco para HAS, como
idade, raça, tabagismo, sedentarismo, história familiar de HAS, IMC e dislipidemia,
fatores que poderiam ser responsáveis por níveis diferentes de PA entre os grupos.
Três controles foram excluídos porque apesar de terem se apresentado
normotensos no ambulatório, a MAPA revelou que eram hipertensos, isto é, tinham
hipertensão mascarada. Não ocorreu nenhum caso semelhante entre os pacientes.
Um importante critério de exclusão entre os controles foi a presença de
antiTPO positivo, mesmo com hormônios TSH e T4l normais. Alguns trabalhos ou
não avaliaram ou incluíram controles com antiTPO positivo e há suspeitas que a
própria autoimunidade esteja associada a DCV.
Os níveis médios de TSH entre os pacientes do estudo foi 7,16 ±
2,59µUI/ml, confirmando tratar-se de um grupo com HS leve. Diferente de outros
trabalhos(30) este grupo de pacientes também teve níveis de T4l significativamente
45
menores do que os controles, achado que tem grande valor diante do fato deste ser
o hormônio biologicamente ativo.
Este trabalho não revelou diferença significativa nos níveis de pressão
arterial aferida no ambulatório entre os dois grupos. Resultado semelhante foi
evidenciado por Walsh e cols.(32), que em um estudo seccional populacional também
não encontraram diferença significativa de níveis da PAS e PAD entre 1591
controles eutireoideanos e 82 pacientes com HS, pareados quanto a idade, sexo,
IMC, tabagismo e atividade física , mas sem avaliação do perfil lipídico. O grupo com
HS foi dividido em dois grupos de acordo com os níveis de TSH, ambos com valores
de T4l dentro dos limites da normalidade porém inferiores aos dos eutireoidianos . O
primeiro com TSH menor do que 10 µU/ml (n=63), média de 5,8 ± 1,5 µU/ml e o
outro com TSH superior a 10 µU/ml (n=19), média de 17,3 ± 7,1 µU/ml. O primeiro
grupo apresentava nível médio de TSH semelhante ao deste trabalho, sendo a idade
média dos dois grupos um pouco maior (57,4 ± 15,2 e 54,8 ± 15,3 anos), e nenhum
dos dois teve níveis pressóricos superiores em relação aos controles. Kvetny e
cols.(48) em um estudo seccional populacional também não encontrou diferença nos
níveis pressóricos de 249 indivíduos com HS com idade média similar a deste
estudo (42±13 anos) em comparação a 963 eutireoidianos. Mas a média de TSH do
grupo com HS foi ainda menor (3,7 µU/ml – normal:0,6 a 2,89µU/ml). Hak e cols.(43)
em um estudo do mesmo tipo também não encontrou diferença de PAS ou PAD,
estudando 124 mulheres com HS leve (TSH médio 6,6 µU/ml entre aquelas com
antiTPO positivo e 5,4 µU/ml naquelas com antiTPO negativo) e idade média
superior a dos trabalhos anteriormente citados (69 ± 7,9 anos). No estudo
populacional de Cappola e cols.(8) não foi encontrada maior prevalência de HAS
dentre os 496 participantes com HS, em comparação com os 2639 eutireoidianos.
46
Apesar do HS também ser leve (TSH médio 6,67 µU/ml) a população estudada tinha
idade mais avançada (≥ 65 anos). Biondi e cols.(33) também não encontraram
diferença de níveis pressóricos nem de RVP entre 26 pacientes com HS auto-imune
e 30 controles, os valores médios de TSH foram semelhantes aos do presente
estudo (8,6 ± 4,8 µUI/ml), apesar dos pacientes serem mais jovens (36±12 anos) e
de não haver relato de fatores de risco para HAS. Monzani e cols.(34) igualmente não
demonstraram diferentes níveis pressóricos entre 40 indivíduos, metade com HS e o
restante eutireoideano, também mais jovens (34,3 ± 12,3 anos) e com níveis de TSH
ainda mais baixos (5,4 ± 2,4 µUI/ml). Arem e cols.(50) não encontraram diferença de
PA em 8 indivíduos com HS antes e após tratamento com LT4, e apesar de serem
jovens (36 ± 6 anos), o TSH médio foi 14,8 ± 9,5 µU/ml.
Alguns trabalhos evidenciaram níveis pressóricos maiores em indivíduos
com HS em comparação a controles, mas é importante assinalar que o número de
pacientes estudados nesses trabalhos foi bem inferior aos dos estudos
populacionais inicialmente citados, e estão sujeitos a viés de seleção. Apesar
desses trabalhos menores citarem que o grupo de pacientes e controles são
homogneos em relação a idade, sexo, IMC e tabagismo, a maioria não avaliou
outros fatores de risco de HAS, como raça, sedentarismo e história familiar de HAS.
O estudo de Nagasaki e cols.(30) encontrou níveis de PAD superiores entre pacientes
com HS, apesar deste grupo ter níveis médios de TSH semelhantes aos do presente
estudo (6,89 ± 0,82 µU/ml), tinha etiologia de HS diferente e idade superior (65,2 ±
2,6 anos), além de níveis inferiores de HDL em comparação aos seus controles.
Neste estudo(30) o endurecimento arterial foi relacionado ao aumento da PAD, mas
outros fatores de risco para aterosclerose não foram avaliados. Owen e cols.(31)
encontraram maior PAD em 19 pacientes com HS em comparação a 10 controles, e
47
houve redução após tratamento com Lt4. O primeiro grupo também apresentou
alterações lipídicas (níveis superiores de CT, LDLc e inferiores de HDLc) que não
melhoraram com o tratamento. Não foi evidenciada alteração da função cardíaca pré
e pós tratamento. A idade média do grupo com HS foi semelhante a do presente
estudo (49,2 ± 3,8 anos), bem como a média de TSH (8,8 µUI/ml), mas os níveis de
TSH apresentaram maior dispersão, variando de 5,7 µUI/ml a níveis muito mais altos
(21,6 µUI/ml). A melhora de parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com
TSH maior do que 10 µUI/ml tratados com LT4 já foi demonstrada, portanto os níveis
significativamente mais altos de PAD e a redução após tratamento pode ter ocorrido
predominantemente naqueles pacientes com níveis de TSH mais elevados. O grupo
de pacientes com HS do presente trabalho tem média de TSH semelhante, mas não
possui paciente com valores tão altos de TSH, e quando foram analisados os níveis
pressóricos por faixa de TSH, tendo 8 µU/ml como ponto de corte (por representar
duas vezes o limite superior do método), não foi evidenciada diferença entre os dois
grupos. Luboshitzky e cols.(25) em um trabalho prospectivo também com uma
amostra pequena, 57 mulheres em sua maioria com antiTPO positivo, encontrou
níveis médios de PAD maiores entre os pacientes com HS. Sua amostra tinha idade
semelhante a do estudo no momento apresentado (48 ± 13 anos), porém níveis
médios de TSH superiores (10 ± 4 µU/ml), percentagem maior de pacientes com
perfil lipídico aterogênico (colesterol total um pouco elevado, hipertrigliceridemia,
relação CT/HDLc e LDLc/HDLc aumentada) em comparação aos controles e incluía
hipertensos, inclusive havia mais hipertensos entre os pacientes. Não há menção
sobre o controle antihipertensivo. A PA se correlacionou positivamente com idade,
IMC, CT e TG. O grupo de pacientes analisado no presente estudo era normotenso,
homogêneo quanto aos níveis séricos de colesterol total, HDLc, LDLc e TG, bem
48
como não possuía maior percentagem de dislipidemia. Faber e cols.(35) demontraram
redução da RVP, da PAM e aumento do DC após tratamento com LT4 de 16
mulheres com idade média de 60 anos com HS. Mas a média de TSH destas
mulheres era 17,1 µU/ml.
Guimieak e cols.(26) concluíram que T4l era menor e TSH maior em 194
indivíduos
hipertensos
eutireoidianos,
em
comparação
a
90
normotensos
eutireoideanos. Apesar de significante tal diferença foi extremamente discreta, com
valores médios de TSH dentro da metade inferior dos limites da normalidade (TSH
1,7 ± 0,9 µU/ml versus 1,5 ± 0,8 µU/ml, referência 0,5 a 5,0 µU/ml). Além disso, o
grupo com HAS tinha médias de idade e IMC maiores do que os normotensos.
Embora tenha concluído que tal diferença não influenciou os resultados, não avaliou
outros fatores de risco para hipertensão que poderiam também estar mais presentes
neste grupo com maior idade e IMC, por exemplo o perfil lipídico.
Portanto, diferentemente do hipotireoidismo manifesto, o HS leve parece não
estar associado a níveis mais altos de pressão arterial. Trabalhos incluindo maior
número de participantes nas diferentes faixas de TSH são necessários. Além destes,
serão de grande importância trabalhos prospectivos com avaliação após tratamento
com LT4, a fim de avaliar se existe ou não queda dos níveis pressóricos após
restauração do eutireoidismo.
8
CONCLUSÃO
Este estudo concluiu que:
1)
Pacientes com HS leve não apresentaram diferenças nos níveis médios de
pressão arterial sistólica, diastólica e quanto a presença de descenso
noturno, avaliados através da MAPA, em relação aos controles.
2)
Não houve influência do nível de TSH nos valores de média de pressão
arterial ou na presença de descenso noturno fisiológico.
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