Mattos, Karen Prado Herzer_M

KAREN PRADO HERZER MATTOS
“ESTUDO DO PERFIL DE RESISTÊNCIA DE BACTÉRIAS GRAMNEGATIVAS EM INFECÇÕES URINÁRIAS DE ORIGEM COMUNITÁRIA:
INFLUÊNCIA DA LEGISLAÇÃO ATUANTE NO CONTROLE DE VENDA DE
ANTIMICROBIANOS”
Campinas
2014
i
ii
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
KAREN PRADO HERZER MATTOS
“ESTUDO DO PERFIL DE RESISTÊNCIA DE BACTÉRIAS GRAMNEGATIVAS EM INFECÇÕES URINÁRIAS DE ORIGEM COMUNITÁRIA:
INFLUÊNCIA DA LEGISLAÇÃO ATUANTE NO CONTROLE DE VENDA DE
ANTIMICROBIANOS”
Dissertação apresentada a Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção
do título de Mestra em Ciências Médicas, área de concentração Ciências
Biomédicas.
Orientadora: Profa. Dra. Patricia Moriel
Co-orientador: Prof. Dr. Carlos Emílio Levy
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA
ALUNA KAREN PRADO HERZER MATTOS E
ORIENTADA PELA PROFA. DRA. PATRICIA MORIEL
….....................................................................
Assinatura do Orientador
Campinas
2014
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iv
v
vi
Resumo
____________________________________
As Infecções de Trato Urinário (ITUs) são definidas como colonizações microbianas com invasão
tecidual de qualquer parte do trato urinário, desde a uretra até os rins, considerada a doença infecciosa extra
intestinal de origem comunitária mais comum em todo mundo. As ITUs em sua maioria são causadas por
bactérias Gram-negativas, sendo a Escherichia coli o micro-organismo invasor mais comum, isolado em cerca
de 80% a 90% das infecções agudas de origem comunitária. Neste início de terceiro milênio, a resistência
bacteriana é um dos desafios globais de saúde pública a ser enfrentado e sabe-se que, a intensidade de
exposição ao antimicrobiano é um importante parâmetro relacionado à seleção e à manutenção de bactérias
resistentes. Em 2010 o Brasil vivia uma situação na qual estavam sendo observados vários focos de infecções
hospitalares causadas por micro-organismos multirresistentes como a Klebsiella pneumoniae produtoras de
carbapenemase (KPC). Em função do preocupante cenário, em 2010 foi implantada a Resolução da Diretoria
Colegiada (RDC) nº 44 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) que possui, dentre outros
objetivos, a diminuição da resistência bacteriana aos antimicrobianos. Objetivo: Estudar o perfil de resistência
de bactérias Gram-negativas relacionadas às ITUs de origem comunitária e analisar a influência da legislação
atuante no controle de venda de antimicrobianos. Métodos: População de pacientes de demanda espontânea
aos hospitais da Universidade Estadual de Campinas entre 2009 e 2013 com hipótese-diagnóstica de ITU de
origem comunitária, de ambos os sexos, independente de raça e idade. As amostras de urina dos pacientes
foram encaminhadas ao Laboratório de Microbiologia Clínica da instituição e foram incluídas no estudo as
uroculturas com resultado positivo para os agentes etiológicos Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e
Proteus mirabilis. Os antimicrobianos foram agrupados em 5 classes: Aminoglicosídeos, Fluorquinolonas,
Sulfonamidas, Beta-lactâmicos e Nitrofurano . Foi realizada análise estatística descritiva e o nível de
significância adotado foi de 5%. Resultados e discussão: Os dados demográficos demonstraram prevalência
média de 75% de ITU's em mulheres. A idade média dos casos de ITU foi de 40 ± 1,8 anos. A E. coli foi o
patógeno mais frequente (83%) nos exames de urocultura para casos de ITU.
O relatório estatístico não
apontou diferenças significantes entre a variação dos percentuais de resistência bacteriana para E. coli e P.
mirabilis, além de não apontar uma tendência linear. Apenas a K. pneumoniae apresentou resultado estatístico
significante na análise geral quando foi observado aumento das taxas de resistência e tendência linear
crescente. A E. coli apresentou queda do percentual de resistência bacteriana e tendência linear decrescente
com relação às fluorquinolonas. Estudo de 2013 da Universidade de São Paulo analisou o consumo extra
hospitalar de antimicrobianos e observou queda de 7% do consumo geral, além de queda de 28% da venda de
norfloxacino, o que suporta nossos resultados. Conclusão: Sugere-se que a RDC nº 44/2010 influenciou na
queda das taxas de resistência bacteriana entre a classe das fluorquinolonas, principalmente o ciprofloxacino,
para ITU’s de origem comunitária.
Palavras chave: Infecção de Trato Urinário Comunitária; Resistência Bacteriana; Uso Racional de
Antimicrobianos; RDC nº 44/2010.
vii
viii
Abstract
__________________________________
Introduction: Community-acquired urinary tract infections (UTIs) are extra intestinal infectious diseases,
causing microbial colonization and tissue invasion in the urinary tract. Gram-negative bacteria, especially
Escherichia coli, are the most common invasive microorganisms causing UTIs; they are isolated in 80%–90% of
acute infections of community origin. Bacterial resistance is currently a global public health challenge. The
intensity of bacterial exposure to antimicrobials is an important parameter affecting the selection and
maintenance of resistant bacteria. In 2010, Brazil witnessed several outbreaks of nosocomial infections caused
by multidrug-resistant microorganisms such as Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Collegiate Board
Resolution (CBR) no. 44 was introduced by the National Health Surveillance Agency with the goal of reducing
bacterial resistance to antimicrobials. Objectives: To study the resistance profile of gram-negative bacteria
causing community-acquired UTIs and to analyze the influence of the legislation promoting active control of the
sale of antimicrobials. Methods: Patients of different gender, ethnicity, and age, admitted at the State University
of Campinas Hospital between 2009 and 2013, with a diagnosis of suspected community-acquired UTI were
included in the study Patients with urine cultures positive for Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and
Proteus mirabilis were included in the study. The antimicrobial classes used were aminoglycosides,
fluoroquinolones, sulfonamides, beta-lactams, and nitrofuran. Descriptive statistical analysis was performed, and
the level of significance was set at 5%. Results and Discussion: Demographic data showed the average
prevalence of UTIs among women to be 75%. The average age of the affected individuals was 40 ± 1.8 years. E.
coli was the most common pathogen (83%) detected in urine culture tests for UTI cases. The percentage of
variation of bacterial resistance was not significant between E. coli and P. mirabilis and did not indicate a linear
trend. Only K. pneumoniae showed a statistically significant result in the overall analysis, showing increasing
rates of resistance and an increasing linear trend. E. coli demonstrated a decrease in the percentage of bacterial
resistance and a decreasing linear trend in fluoroquinolone resistance. The 2013 study from the University of
Sao Paulo discussed the extra-hospital antimicrobial consumption, and observed a 7% decline in overall
consumption and a 28% decline in the sale of norfloxacin, which supports our results. Conclusion: It is
suggested that CBR nº 44/2010 influenced the decline in the rate of bacterial resistance towards
fluoroquinolones,
especially
ciprofloxacinin
community-acquired
UTIs.
Keywords: Community-acquired Urinary Tract Infections, Bacterial Resistance, Rational Use of Antimicrobials,
Collegiate Board Resolution nº 44/2010.
ix
x
Sumário
____________________________________
Resumo.............................................................................................................................................. vii
Abstract.............................................................................................................................................. ix
1. Introdução................................................................................................................................... 1
2. Objetivos..................................................................................................................................... 14
3. Métodos....................................................................................................................................... 15
4. Resultados …................. ..............................................................................................…......... 21
5. Discussão................................................................................................................................... 48
6. Conclusão................................................................................................................................... 56
7. Referências................................................................................................................................. 57
8. Anexos........................................................................................................................................ 64
xi
xii
Dedicatória
_____________________________________
Minha dissertação de mestrado não poderia ter sido concretizada sem a ajuda dos meus
pais Fernando e Laís que, no decorrer da minha vida, proporcionaram-me, além de extenso
carinho e amor, os conhecimentos da integridade e perseverança para o meu
desenvolvimento como ser humano. Por essa razão, gostaria de dedicar e reconhecer a
vocês, minha imensa gratidão e sempre amor.
xiii
xiv
Agradecimentos
__________________________________
Agradeço primeiramente a Deus por todas as oportunidades concedidas e pela graça da
vida.
Agradeço aos meus pais pelo apoio e confiança depositadas durante todos os anos de
estudo, dedicação e empenho que me trouxeram até o nível em que me encontro hoje.
Agradeço ao meu namorado Marco pelo apoio, por compreender a complexidade e
importância do meu curso de mestrado e por sempre me fortalecer incentivando todos os
dias desta caminhada.
Agradeço também a minha orientadora Profa. Dra. Patrícia Moriel por fazer parte da minha
iniciação na área acadêmia, por acreditar no meu potencial me dando suporte durante todos
estes anos, e viabilizando a realização de um grande desejo meu enquanto profissional
farmacêutica.
Agradeço ao meu co-orientador Dr. Carlos Emílio Levy pelas orientações no âmbito da
infectologia e microbiologia clínica me passando parte de seus conhecimentos e fazendo
com que este trabalho se concretizasse.
Agradeço ao Prof. Dr. Marcelo Lancelloti pela disponibilidade em me auxiliar em questões
específicas de conhecimentos pertencentes a esta dissertação de mestrado.
Agradeço aos meu colegas de trabalho e aos meus superiores na Farmácia do Centro
Cirúrgico do Hospital de Clínicas da UNICAMP pelo incentivo em todos os momentos e pela
confiança depositada em mim.
Agradeço as alunas e alunos de iniciação científica, mestrado e doutorado que sempre se
mostraram muito dispostos em esclarecer minhas dúvidas, formando assim um grupo de
colegas muito querido.
Agradeço também aos funcionários do laboratório de informática e do Pronto Socorro e
Unidade de Emergência Referenciada do Hospital de Clínicas da UNICAMP pelo suporte
relacionado às pesquisas em banco de dados.
Agradeço a toda a equipe da secretaria de Pós- Graduação da Faculdade de Ciência
Médicas da UNICAMP, por se mostrarem disponíveis e solícitos ao me auxiliar em toda a
documentação do curso.
xv
xvi
Multiplicamos nossos bens, mas reduzimos nossos valores. Falamos demais, amamos raramente e odiamos
frequentemente. Aprendemos a sobreviver, mas não a viver; adicionamos anos à nossa vida e não vida aos
nossos anos. Fomos e voltamos à Lua, conquistamos o espaço, mas não o nosso próprio. Fizemos muitas
coisas maiores, mas pouquíssimas melhores. Dominamos o átomo, mas não o preconceito; planejamos mais e
realizamos menos. Aprendemos a nos apressar e não, a esperar.
George Carlin
xvii
xviii
Lista de Tabelas
____________________________________
Tabela 1. Distribuição das doenças analisadas por meio das fichas de atendimento (N =578) e distribuição
das solicitações de urocultura por doença do trato urinário............................................................................
21
Tabela 2. Perfil de prescrições médicas para os casos com hipótese-diagnóstica de ITU............................. 22
Tabela 3. Dados demográficos dos pacientes do PS-UER/UNICAMP, CAISM e CECOM.............................
24
Tabela 4. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli do
PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)............................................................................................................
25
Tabela 5. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae
do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %).......................................................................................................
25
Tabela 6. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis do
PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)............................................................................................................
Tabela 7. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)............
26
26
Tabela 8. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Escherichia coli referente aos dados do
PS-UER HC/UNICAMP....................................................................................................................................
28
Tabela 9. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados do
PS-UER HC/UNICAMP...................................................................................................................................
30
Tabela 10. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados do
PS-UER HC/UNICAMP....................................................................................................................................
32
Tabela 11. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli do
CAISM (valores em %)…................................................................................................................................
33
Tabela 12. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae
do CAISM (valores em %)…..........................................................................................................................
33
Tabela 13. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis do
CAISM (valores em %)…...............................................................................................................................
34
Tabela 14. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do CAISM referente aos 3 principais
agentes etiológicos de ITU (valores em %)..............................................................................................
xix
34
Tabela 15. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Escherichia coli referente aos dados do
CAISM............................................................…...........................................................................................
36
Tabela 16. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados do
CAISM..........................................................................................................................................................
38
Tabela 17. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados do
CAISM............................................................ …..........................................................................................
39
Tabela 18. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli
do CECOM (valores em %)........................................................................................................................ 40
Tabela 19. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae
do CECOM (valores em %)…...................................................................................................................... 40
Tabela 20. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis
do CECOM (valores em %)........................................................................................................................ 41
Tabela 21. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do CECOM referente aos 3 principais
agentes etiológicos de ITU (valores em %).............................................................................................. 41
Tabela 22. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Escherichia coli referente aos dados do
CECOM........................................................................................................................................................ 43
Tabela 23. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados
do CECOM................................................................................................................................................... 45
Tabela 24. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados
do CECOM................................................................................................................................................... 47
xx
Lista de figuras
___________________________________
Figura 1. Frequência mensal dos principais agentes etiológicos encontrados em uroculturas do PS-UER
HC/UNICAMP.................................................................................................................................................... 23
xxi
xxii
Lista de Quadros
_______________________________
Quadro 1 . Fatores associados à ocorrência de ITU complicada..................................................................... 02
xxiii
xxiv
Lista de Abreviaturas
___________________________________
AIDS = Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
AVC = Acidente vascular cerebral;
AMP C = Betalactamase classe C
ANVISA = Agência Nacional de Vigilância Sanitária
BRICS = Grupo Econômico de países formado por Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul
CAISM = Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher
CECOM = Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP
ESBL + = Bactéria produtora de enzima beta-lactamase
EV = Via endovenosa
ITU = Infecção do Trato Urinário
ITU rep = Infecção de Trato Urinário de repetição
MBL = Metalobetalactamase
PS-UER HC/UNICAMP = Pronto Socorro e Unidade de Emergência Referenciada do Hospital de
Clínicas da Universidade Estadual de Campinas
RDC = Resolução da Diretoria Colegiada
SUS = Sistema Único de Saúde
UNICAMP = Universidade Estadual de Campinas
VO = Via oral
xxv
xxvi
1. Introdução
1.1 Infecção do Trato Urinário (ITU)
As Infecções do Trato Urinário (ITUs) são definidas como colonizações microbianas com invasão
tecidual de qualquer parte do trato urinário, desde a uretra até os rins. Estas infecções ocorrem em homens e
mulheres das mais variadas idades, porém os grupos mais frequentemente acometidos são recém-nascidos do
sexo masculino, homens com obstrução prostática, mulheres jovens sexualmente ativas e menopausadas (1).
A ITU é a doença infecciosa extra intestinal mais comum em todo mundo. Os maiores desafios deste
tipo de infecção estão relacionados à sua alta prevalência, à frequente recorrência, além da rápida evolução da
resistência bacteriana e às dificuldades na prática médica de alcançar o alívio dos sintomas e o controlar a
infecção (2).
As ITUs são as mais frequentes patologias tratadas na prática médica com o uso de antimicrobianos e
em sua maioria são causadas por bactérias Gram-negativas, sendo a Escherichia coli o micro-organismo
invasor mais comum, isolado em cerca de 80,0% a 90,0% das infecções agudas de origem comunitária, e cerca
de 30,0% a 50,0% no ambiente nosocomial (3,4).
As ITUs são classificadas de diversas formas e sobre vários aspectos. De maneira geral as ITUs são
divididas em duas grandes categorias: infecções de trato urinário baixo e infecções de trato urinário alto. Variam
desde casos assintomáticos até choque séptico, podendo ser adquiridas na comunidade ou em ambiente
hospitalar por meio da utilização de cateteres (5).
A classificação das ITUs é feita da seguinte forma:

A bacteriúria assintomática se refere à presença significativa de bactérias com ou sem piúria (presença
de leocócitos) em uroanálises e sem sinais ou sintomas referentes a ITU. A usual linha de corte para
3
um micro-organismo isolado é a quantidade mínima de 100.000 UFC/mm (6);

A cistite ocorre quando a infecção é limitada ao trato urinário baixo apresentando-se com sintomas de
disúria frequente, urgência miccional e, ocasionalmente, sensibilidade suprapúbica (7);

Pielonefrite aguda é a infecção do parênquima renal e do sistema pielocalicial acompanhada por
bacteriúria significante, geralmente ocorrendo com febre e dor nos flancos (7).
As ITUs também são classificadas em complicada e não complicadas conforme a presença ou não de
fatores complicadores (8). As ITUs não complicadas ocorrem primariamente em mulheres jovens sexualmente
1
ativas sem anornalidade anatômica ou funcional do aparelho genitourinário. Já as ITUs complicadas ocorrem
em pacientes que apresentam condições médicas predisponentes (funcionais ou anatômicas) que aumentam o
risco para ITU e reduzem a eficácia do tratamento, ou mudam o espectro de bactérias mais comuns para
bactérias mais resistentes à medicação antimicrobiana. Os fatores complicadores podem ser de origem
urológica ou não. Pelo maior risco, as ITUs em crianças, gestantes e infecções do trato urinário alto são
consideradas infecções complicadas (9). No quadro 1 temos os fatores associados à ocorrência de infecções
urinárias complicadas.
Quadro 1: Fatores associados à ocorrência de ITU complicada (10, 11)
Alterações anatômicas,
estruturais ou funcionais do
Catéteres, instrumentação do trato urinário, litíase, neoplasias, desordens
neurológicas, (Ex: demência, AVC), pacientes acamados.
trato urinário
Antecedente de infecções
História de ITU na infância, pielonefrite prévia no último ano, ITU refratária no último
urinárias prévias
ano, 3 ou mais episódios de ITU no último ano, colonização por uropatógeno
multirresistente, tratamento com antimicrobiano (menos de um mês).
Presença de insuficiência renal
Insuficiência pré-renal (Ex: desidratação grave, insuficiência cardíaca), renal
(Ex: glomerulopatias) ou pós - renal ( Ex: litíase ureteral, hiperplasia prostática).
Comorbidades que afetam a
capacidade imunológica
Diabetes mellitus, desnutrição, insuficiência hepática, imunossupressão
(câncer, AIDS), hipotermia.
Legenda: AVC - Acidente vascular cerebral; ITU - Infecção de Trato Urinário; AIDS - Síndrome da Imunodeficiência
Adquirida
Os pacientes que se enquadram nestas situações devem ser considerados potenciais portadores de
infecção complicada e exigem maior atenção. Alterações anatômicas estruturais do trato urinário que dificultem
o trânsito da urina ou favoreçam a persistência da fonte bacteriana são fatores que podem dificultar a resolução
do quadro infeccioso (12).
Uma terceira classificação se refere à frequência de episódios de infecção de trato urinário:
- Episódio único: ocorre uma vez e é tratado habitualmente pelo uso de antimicrobiano. Um segundo
2
episódio isolado pode ocorrer sem relação temporal com o anterior. Entre 10,0 a 20,0 % das mulheres irão
apresentar no decorrer da vida pelo menos um episódio de infecção urinária (13);
- Recidiva ou recaída de ITU: ocorre em consequência de falha no tratamento e o mesmo microorganismo isolado previamente persiste no trato urinário causando infecção ou bacteriúria assintomática. A
persistência do mesmo micro-organismo por meses ou anos leva a infecção urinária crônica (13);
- Reinfecção: é a ocorrência de um novo episódio de ITU, sem relação com o evento anterior, causado
por outro micro-organismo, exceto que pela origem e frequência do agente etiológico que coloniza a região
perienal, pode ser atribuída à mesma espécie bacteriana (ex: E. coli)(13);
- ITU crônica: representa a persistência do mesmo micro-organismo por meses ou anos com recidivas
após tratamento. No caso da pielonefrite crônica, há associação com comprometimento da pelve e parênquima
renal (13);
- ITU recorrente: ocasionalmente a recorrência é pela persistência do mesmo agente (recidiva), mas em
90,0% dos episódios ocorre por infecção, com meses de intervalo entre eles. Cerca de 20,0% das jovens
apresentam infecções recorrentes após o episódio inicial de cistite, o que caracteriza bem este grupo. Dois ou
mais episódios de ITU em um período de até 3 anos (13).
1.2 Escherichia coli: Incidência em ITU e Tratamento Empírico
A Escherichia coli é o mais frequente uropatógeno isolado em infecções de trato urinário em todo o
mundo, sendo responsável por ITUs originadas pela microbiota intestinal através da colonização do canal
vaginal, uretra e subsequentemente ascendendo até a bexiga onde produzem a infecção chamada de cistite.
Algumas vezes a infecção pode chegar até os rins causando pielonefrite aguda (14,15).
O reconhecimento de E. coli como um potencial patógeno intracelular desafia os tratamentos atuais
para ITUs e argumenta em favor do desenvolvimento de novos recursos. Esta enterobactéria apresenta uma
seleção de fatores de virulência que atuam no objetivo de driblar as defesas do hospedeiro em meio
intracelular. Fatores de virulência são propriedades apresentadas pelos micro-organismos que inativam os
mecanismos de defesa do hospedeiro. No caso da E. coli, estes se dividem basicamente em adesinas, toxinas,
biofilme e absorção de ferro (4). Há também algumas sugestões de que genes resistentes de E. coli causadores
infecções do trato urinário podem ser transmitidos pela ingestão de alimentos contaminados. Nestes casos, a E.
coli intestinal pode ser um reservatório de genes resistentes (16).
3
O tratamento empírico das infecções de urina é uma prática habitual na atenção primária. A escolha do
tratamento empírico é guiada por padrões de resistência local (17), além de outros aspectos tais como o agente
causal mais provável, a história prévia de uso de antimicrobiano pelo paciente, o custo, a farmacocinética, a
susceptibilidade da bactéria e o espectro do antimicrobiano (18). A escolha da terapia antimicrobiana empírica
deve ser baseada no conhecimento de princípios básicos: a prevalência dos agentes etiológicos mais
frequentes em cada faixa etária e sexo, além do conhecimento do perfil de sensibilidade antimicrobiana destes
uropatógenos que pode ser variável em cada comunidade ao longo do tempo (19).
É necessário analisar com cautela a recomendação de esquemas antimicrobianos empíricos de amplo
espectro no intuito de não agravar ainda mais a questão da resistência bacteriana. Além disso, o diagnóstico
pode ser obscurecido quando o tratamento é iniciado antes da realização das culturas apropriadas. Para
algumas doenças, o custo de esperar alguns dias é pequeno, desta forma estes pacientes podem esperar por
indícios microbiológicos de infecção antes de receber o tratamento empírico. Entre outro grupo de pacientes, os
riscos de esperar são altos, tendo como base o estado imune do indivíduo ou outros fatores de risco que
reconhecidamente agravam o prognóstico (20).
O Protocolo de Atenção à Saúde para Infecção Urinária da Secretaria Municipal de Saúde de Belo
Horizonte,considera como tratamentos de primeira linha para ITU não complicada a nitrofurantoína, a
fosfomicina (ambas com baixas taxas locais de resistência bacteriana) e o sulfametoxazol- trimetoprim para os
casos de resistência bacteriana local inferior a 20,0%. Ainda segundo o protocolo de Belo Horizonte, as
fluorquinolonas são classificadas como tratamento de segunda linha, devendo ser utilizadas para casos de ITU
com agravos importantes, que não cistites (21).
A urocultura com antibiograma é indicada na suspeita de resistência bacteriana ou outras
complicações. O germe e seu padrão de susceptibilidade são possivelmente previsíveis em mulheres com ITU
não complicada, mas devido ao aumento da prevalência de resistência antimicrobiana dos uropatógenos, devese obter urocultura antes de se iniciar o tratamento caso haja (21):

Sintomas não característicos de ITU;

Sintomas persistentes após uso de antibiótico;

Sintomas recorrentes em três meses após o uso prévio de antimicrobiano;

Suspeita de infecção complicada;

Casos de mulheres com pielonefrite.
4
Para o diagnóstico de ITU, além da urocultura quantitativa com antibiograma específico, pode ser
utilizado o exame urina I. A maioria dos pacientes sintomáticos para ITU tem piúria, definida como número de
leucócitos de 5 a 10 por campo na microscopia de alta definição. O teste de leucócito esterase e nitrito, em
geral, são positivos. A positividade destes 2 testes tem uma sensibilidade de 75,0% e especificidade de 82,0%
para o diagnóstico de ITU (6).
A urocultura pode não ser obrigatória para a avaliação de pacientes com ITU não complicada, porém se
faz necessária para pacientes com ITU recorrente, casos com tratamentos prévios sem sucesso ou que tenham
ITU consideradas complicadas. Nestes casos o exame de urocultura quantitativa é necessário, pois o histórico e
os achados clínicos podem não ser suficientes para fornecer um diagnóstico definitivo de ITU. A cultura é
considerada positiva, para jato urinário médio, na presença de 100 mil unidades formadoras de colônia/mL
(UFC/mL). Para casos de pielonefrite, exames de urocultura e antibiograma devem ser realizados em até 72
horas como forma de monitoramento do desempenho para assegurar o tratamento antimicrobiano apropriado
(5,6). A cobertura para E. coli deve ser bem analisada por se tratar do patógeno mais comum em ITU. A
amoxacilina, a sulfametoxazol-trimetoprim e as cefalosporinas de primeira geração devem ser utilizadas com
cautela devido ao crescimento acentuado da resistência apresentada pela E. coli. As fluorquinolonas são
bastante eficazes contra E. coli, porém este tratamento deve ser reservado para os casos em que o
antibiograma apontar a presença de micro-organismos isolados multirresistentes (17).
Em estudo realizado no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo foram observados altos
índices de resistência antimicrobiana do agente etiológico E. coli aos antimicrobianos que, em passado recente,
costumavam ser a escolha terapêutica inicial tais como ampicilina e o próprio sulfametoxazol-trimetoprim.
Diante disso, nota-se que a escolha correta do antimicrobiano é essencial para não haver a perda de um
tratamento efetivo (14,22).
1.3 Resistência bacteriana
O descobrimento, desenvolvimento e a disseminação do uso dos antimicrobianos são eventos recentes
com aproximadamente 80 anos. O uso de antimicrobianos proporcionou enormes mudanças para o mundo em
que vivemos, especialmente quanto a nossa expectativa de sobrevivência desde a infância até a fase adulta
(23).
A disseminação do uso de antimicrobianos lamentavelmente fez com que as bactérias desenvolvessem
5
defesas relativas aos agentes antimicrobianos, e como consequência o houve aparecimento da resistência
bacteriana, desta forma, os antimicrobianos lançados no mercado aos poucos foram se tornando limitados. A
resistência se desenvolve como uma natural consequência da habilidade da população bacteriana de se
adaptar. O uso indiscriminado de antimicrobianos aumenta a pressão seletiva e a oportunidade da bactéria ser
exposta aos mesmos. A disseminação de bactérias resistentes ocorre tanto no ambiente hospitalar como na
comunidade (24, 25).
Literalmente falando, a resistência deve ser definida como a capacidade da bactéria sobreviver aos
efeitos de agentes físicos ou químicos nocivos. Termos como "intrínseca" e ”inata” são apropriados quando a
resistência é devido a mecanismos que existem naturalmente dentro das bactérias. Quando se trata de uma
nova propriedade resultante de uma mutação ou aquisição de elementos genéticos móveis, o termo “adquirida”
é mais adequado (26).
A co-resistência indica a transferência conjunta de determinantes genéticos que codificam para
mecanismos de resistência distintos. Estes genes são expressos nas bactérias receptoras, que conferem
resistência cruzada a agentes antimicrobianos não relacionados. A resistência cruzada refere-se a uma bactéria
que é resistente a antimicrobianos independentes, mas os mecanismos de ação estão relacionados ou em
sobreposição (26).
A resistência a múltiplas drogas refere-se a uma bactéria que é resistente a diferentes classes de
antimicrobianos, ou seja, possui resistência a diferentes mecanismos. As bactérias multirresistentes
frequentemente demonstram resistência cruzada a múltiplas classes de antimicrobianos. Desta forma, uma
bactéria pode adquirir a resistência a um ou vários antimicrobianos sem a necessidade de ter tido contato com
o mesmo (25 - 27).
Formalmente, o aparecimento de bactérias resistentes aos antimicrobianos pode ser considerado como
uma manifestação natural regida pelo princípio evolutivo da adaptação genética de micro-organismos em
relação às mudanças no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicação das bactérias pode ser de apenas
20 minutos, existe a possibilidade de serem produzidas muitas gerações em apenas algumas horas, havendo,
portanto, inúmeras oportunidades para uma adaptação evolutiva. As bactérias respondem ao ambiente
rapidamente devido ao seu veloz ciclo de reprodução e crescimento, por este motivo são capazes de sobreviver
até mesmo em ambientes desfavoráveis. Assim, quando os antimicrobianos são introduzidos no ambiente, as
bactérias entram em contato com a droga e respondem prontamente tornando-se resistentes (23 – 25, 27).
6
Em revisão sistemática, Costelloe e colaboradores fornecem evidências de que a resistência bacteriana
não é simplesmente uma característica do organismo infectante, mas também está relacionada com a carga
genética do indivíduo. Também chamam a atenção para o aumento do risco de resistência entre
antimicrobianos de primeira linha, ou seja, se um paciente recebeu um ou mais ciclos de determinado
antimicrobiano nos últimos 12 meses e um novo tratamento para infecção urinária se fizer necessário, outra
classe de antimicrobiano deverá ser prescrita. Tal constatação alerta para o fato de que a única forma de se
evitar o ciclo vicioso da resistência que conduz à utilização cada vez maior de potentes antimicrobianos de largo
espectro, é evitar a sua utilização inicial sempre que possível. O estado atual da terapia antimicrobiana é que,
existindo uma grande variedade de produtos, ainda há dificuldades sérias para o manejo de infecções
bacterianas produzidas por micro-organismos resistentes aos antimicrobianos disponíveis sendo necessários
novos compostos capazes de sobrepassar as barreiras de resistência bacteriana (28 29).
Caron e Mousa defendem em revisão sistemática que destinar tempo e dinheiro no objetivo de trazer
novas e mais eficazes opções terapêuticas para o mercado pode não ser o melhor caminho para contornar a
resistência bacteriana. Há evidências substanciais que comprovam que o uso apropriado e cuidadoso de
antimicrobianos pode diminuir ou limitar a resistência bacteriana (30).
Outras medidas simples tais como a higiene adequada, o uso de barreiras de proteção e a manutenção
da limpeza do ambiente podem contribuir significativamente no sentido de minimizar gastos destinados a saúde
além de melhorias na qualidade de vida do paciente. Lavar as mãos é uma intervenção simples que traz
resultados bastante expressivos, tendo repercussão inclusive nas infecções adquiridas em ambiente extra
hospitalar (31).
Até algum tempo atrás, a prolongada luta contra as doenças infecciosas parecia estar praticamente
resolvida, pois os antimicrobianos tratavam de forma eficaz um grande número de doenças infecciosas. Desta
forma, com uma falsa sensação de segurança, passou-se a usar o antimicrobiano de modo indiscriminado ou
inadequado. Há 10 anos, a resistência bacteriana apresentava maior incidência dentre as bactérias Grampositivas, porém, hoje em dia, cada vez mais infectologistas concordam que a multirresistência das bactérias
Gram-negativas é o grande risco para a saúde pública mundial. Não apenas o aumento da resistência dentre as
bactérias Gram-negativas está mais rápido, mas também há menos antimicrobianos em desenvolvimento ativo.
O desenvolvimento de novas drogas parece insuficiente para proporcionar uma cobertura terapêutica para os
próximos 10 ou 20 anos (25,32).
7
1.3.1 Mecanismos de resistência
Para melhor entender o histórico da emergência da resistência bacteriana desde o advento dos
antimicrobianos é necessário conhecer os mecanismos genéticos de resistência assim como a sua
disseminação. As bactérias desenvolveram ao longo dos anos vários mecanismos para resistir à ação dos
antimicrobianos. Dentre eles temos:
1- Inativação enzimática do antimicrobiano: através deste mecanismo enzimas do micro-organismo
catalizam a degradação do antimicrobiano ou modificam grupos funcionais farmacológicos importantes
presentes em sua estrutura, criando funções inativas para o reconhecimento molecular. Um bom exemplo disso
são os estafilococos resistentes à penicilina G (classe dos beta-lactâmicos) que produzem uma betalactamase
capaz de destruir o fármaco. Outro exemplo seriam as bactérias Gram-negativas resistentes aos
aminoglicosídeos que produzem enzimas de fosforilação ou acetilação que destroem o fármaco antimicrobiano
(24,33).
2- Reprogramação e modificação da estrutura-alvo: a alteração do local-alvo constitui um dos mais
importantes mecanismos de resistência. Através deste mecanismo alvos macromoleculares do antimicrobiano
como ribossomos, proteínas e constituintes da parede celular são estruturalmente modificados a partir de genes
que os expressam, afetando o reconhecimento do fármaco pelo alvo, diminuindo sua potência e impedindo
qualquer efeito inibitório ou bactericida (24). Abaixo estão descritos dois exemplos deste tipo de mecanismo de
resistência:
I - Os antimicrobianos quinolônicos tem como alvo a DNA-girase e a topoisomerase IV bacterianas.
Para muitas bactérias Gram-positivas a topoisomerase é a atividade principal a ser inibida pelas quinolonas. Em
contraste, para muitas bactérias Gram-negativas (como a E. coli), o principal alvo das quinolonas é a DNAgirase. Os filamentos do DNA de dupla hélice devem ser separados para permitir a replicação ou transcrição do
DNA.
Entretanto,
qualquer
coisa
que
separe
os
filamentos
resulta
em
“superenrolamento”
ou
“superespirilamento positivo excessivo” do DNA em frente ao ponto de separação. A DNA girase é responsável
pela introdução contínua de superespirais negativas no DNA para impedir ou reverter o quadro. Um
antimicrobiano que impeça a ação da DNA girase possui ação bactericida sobre o micro-organismo e a
alteração da estrutura alvo confere resistência a bactéria (20);
II - Todas as bactérias possuem várias proteínas de ligação das penicilinas (PLPs), a E. coli por
8
exemplo, tem pelo menos sete delas. As PLPs variam quanto às suas afinidades pelos diferentes
antimicrobianos beta-lactâmicos que são incapazes de destruir ou até mesmo inibir todas as bactérias devido à
existência de vários mecanismos por meio dos quais elas podem resistir a estes antimicrobianos. O microorganismo pode ser intrinsecamente resistente em função das diferenças estruturais das PLPs que constituem
os alvos desses fármacos. Além disso, um isolado sensível pode adquirir esse tipo de resistência
desenvolvendo PLPs de alto peso molecular com afinidade diminuída pelo antimicrobiano. Como os
antimicrobianos beta-lactâmicos inibem muitas PLPs diferentes de uma única bactéria, é preciso que ocorra
redução da afinidade de várias PLPs pelos antimicrobianos beta-lactâmicos para que o micro-organismo
adquira resistência (20).
3- Fluxo contínuo do antimicrobiano: através deste mecanismo de bomba de efluxo ativo os genes
mutantes expressam proteínas transportadoras de membrana responsáveis pela entrada e saída de
substâncias no meio citoplasmático fazendo com que a retirada do antimicrobiano para o meio extracelular seja
mais rápida que a difusão pela membrana bacteriana, mantendo assim, uma concentração insuficiente de
antimicrobiano para atuar como bloqueador de funções celulares. A resistência às tetraciclinas codificada por
plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo (20,34). Em bactérias Gram-negativas, o sistema de
efluxo tipicamente possui três componentes (34):
 Uma bomba de efluxo, situada na membrana interna ou citoplasmática;
 Uma proteína formadora do canal extrusor na membrana externa;
 Uma proteína de fusão que liga estes dois componentes.
O sistema de efluxo possui um amplo espectro, expulsando da célula bacteriana substratos como
antimicrobianos, anti-sépticos, desinfetantes, desempenhando um importante papel na resistência intrínseca e
adquirida de vários patógenos Gram-negativos. Estes sistemas são codificados por genes cromossomais e sua
expressão
está
sob
o
controle
de
genes
reguladores
(34).
Uma mutação ou mesmo uma deleção nos genes reguladores pode resultar em superexpressão dos
sistemas de efluxo e, consequentemente, na extrusão de antimicrobianos em níveis elevados, impedindo-os,
assim,
de
atingirem
seu
sítio
de
ação.
Além de conferir resistência a beta-lactâmicos, os sistemas de efluxo podem contribuir para a resistência
intrínseca e adquirida de Gram-negativos a outros antimicrobianos, como tetraciclinas, fluoroquinolonas,
cloranfenicol, e eritromicina. O sistema de efluxo é um mecanismo comum dentre isolados de Gram-negativos,
9
e a sua superexpressão associada a outros mecanismos pode contribuir para um fenótipo de multirresistência,
restringindo as opções terapêuticas (20,34).
4- Alteração da permeabilidade: a permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana
celular externa das bactérias Gram-negativas. A permeabilidade desta membrana consiste na presença de
proteínas especiais (porinas) que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem atravessar
para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula. Desta forma, uma alteração na porina
específica da membrana celular externa pode excluir o antimicrobiano de seu alvo. A resistência às
fluorquinolonas e aos beta-lactâmicos está associada, dentre outros mecanismos, a alteração da
permeabilidade de membrana. A dificuldade de penetrar pela membrana externa é um dos mecanismos de
resistência bacteriana no qual uma alteração estrutural pode conferir resistência a diversas classes de
antimicrobianos. A impermeabilidade da membrana externa ocorre quando bactérias mutantes passam a não
produzir os habituais canais da membrana externa por onde penetram os beta-lactâmicos. Este mecanismo de
resistência é mais comumente observado entre amostras de Pseudomonas aeruginosa (20).
Podemos citar também outros exemplos como: a resistência às polimixinas que está associada
diretamente a uma alteração na permeabilidade aos fármacos. Os estreptococos também possuem uma
barreira natural de permeabilidade aos aminoglicosídeos que, em parte, pode ser vencida pela presença
simultânea de um fármaco ativo contra a parede celular, como por exemplo, uma penicilina (33).
Portanto, as altas taxas de resistência bacteriana da E. coli podem ser explicadas pelos diversos
mecanismos de resistência apresentados por esta enterobactéria com relação aos antimicrobianos utilizados no
tratamento de ITU, o que permite ao micro-organismo uma grande versatilidade de adaptação e resistência a
múltiplas drogas.
1.4 A resistência bacteriana e o uso inadequado de antimicrobianos
A resistência bacteriana é um dos desafios globais de saúde pública a ser enfrentado neste início de
terceiro milênio. Deve-se considerar que as bactérias possuem versatilidade evolutiva para responder com
diversos mecanismos de resistência que vem tornando ineficaz a ação dos antimicrobianos (29,35).
A intensidade de exposição ao antimicrobiano é um importante parâmetro relacionado à seleção e à
manutenção de bactérias resistentes. O equilíbrio entre a susceptibilidade e a resistência bacteriana depende
da quantidade e do tipo de antimicrobiano utilizado. O uso de drogas em dosagem e duração adequadas são os
10
principais meios para a redução da pressão seletiva que contribui para o surgimento de micro-organismos
resistentes. Concentrações sub-inibitórias, ou sub-terapêuticas favorecem consideravelmente a seleção de
bactérias geneticamente resistentes (35).
Infecções causadas por micro-organismos resistentes geralmente não respondem ao tratamento,
resultando no prolongamento da doença e no aumento do risco de morte. Quando um tratamento fracassa ou
não é efetivo, o paciente permanece com a infecção por um longo período de tempo. Isto aumenta as chances
de isolados resistentes se disseminarem para outros indivíduos. Com o aumento das viagens e comércios
internacionais, esta disseminação passa a ocorrer em um menor período de tempo (35).
Em 2012 a China implantou formalmente um decreto que regulamenta o uso clínico de agentes
antimicrobianos. O objetivo principal da nova regulamentação é assegurar o uso racional de antimicrobianos
uma vez que o uso inadequado durante um longo período de tempo permitiu o aumento significativo da taxa de
resistência bacteriana que hoje é o principal problema da saúde na China. Em uma pesquisa chinesa observouse que 60% das amostras bacterianas isoladas eram resistentes. A regulamentação também incentiva o uso de
estratégias para a promoção do uso racional por meio da diversificação do uso de antimicrobianos, da
implantação de protocolos clínicos e do controle da infecção hospitalar (36).
Ao contrário de muitos fármacos, os antimicrobianos apresentam um baixo retorno financeiro, pois
são utilizados em tratamentos de curto prazo (média de 5 a 7 dias). Tratamentos longos são raros, com
exceções de infecções crônicas. O uso do antimicrobiano é também associado com o receio da seleção de
isolados resistentes. Esses fatores levariam a redução da utilização, e consequentemente, a um baixo retorno
nos investimentos. Estima-se que o retorno financeiro dos antimicrobianos está mais baixo quando comparado
com outras drogas e vacinas (23). Diante disso, algumas indústrias farmacêuticas anunciaram a retirada ou a
diminuição da investigação e pesquisa de novos antimicrobianos. As razões são múltiplas, incluindo a rápida
perda dos direitos de patente e a baixa possibilidade de surgimento de moléculas inovadoras.
A parada nos investimentos visando a descoberta e o desenvolvimento de novos antimicrobianos
impacta no aumento do espectro das infecções sem opções de tratamento. Diante deste cenário, em 2011 o
Dia Mundial da Saúde apresentou o seguinte tema “Sem ação hoje, sem cura amanhã” e então foi lançada a “
Antibiotic Action”. Esta iniciativa tem o objetivo de reverter a atual realidade aproximando a comunidade, os
profissionais de saúde e as empresas farmacêuticas no intuito de aumentar as parcerias e realizar revisões
sobre os custos dos processos de registro e regulamentação de novos antimicrobianos, além de criar uma
11
aliança global para o desenvolvimento de novos antimicrobianos (23).
1.5 Legislação Brasileira
No segundo semestre de 2010 o Brasil vivia uma situação na qual estavam sendo observados vários
focos de infecções hospitalares causadas por micro-organismos que já não estavam sendo combatidos
facilmente devido a sua queda de sensibilidade aos antimicrobianos, como por exemplo, a Klebsiella
pneumoniae produtoras de carbapenemase (KPC) (37).
A KPC é uma enzima produzida por enterobactérias Gram-negativas que confere resistência aos
antimicrobianos carbapenêmicos além de inativar os agentes beta-lactâmicos: cefalosporinas e penicilinas.
Bactérias KPC são tipicamente resistentes a todos os agentes beta-lactâmicos. Os isolados que adquirem a
KPC normalmente são resistentes também a várias outras classes de agentes antimicrobianos utilizados como
opções de tratamento (37,38).
No Brasil, as bactérias produtoras de carbapenemase foram registradas pela primeira vez em 2005,
mas somente em 2010 e 2011 elas passaram a causar surtos mais graves. Em janeiro de 2011, foi exibida uma
nota do Distrito Federal/Brasil, notificando 367 casos ocorridos somente entre 01 e 08 de janeiro de 2011, com
26 óbitos. Este momento exigiu dos órgãos fiscalizadores uma medida restritiva para que se fizesse cumprir
uma lei já há muito tempo em vigor. Já em outubro de 2010, o governo brasileiro havia dado um importante
passo para restringir o uso indiscriminado de antimicrobianos, ao editar a Resolução da Diretoria Colegiada
(RDC) nº 44 da ANVISA de âmbito federal que possui como objetivos a diminuição da resistência bacteriana
aos antimicrobianos, o aumento da eficácia terapêutica através da racionalização da prescrição, além de evitar
a exposição da população aos riscos da automedicação. Esta RDC foi substituída pela RDC nº 20/2011 que
mantém as exigências previstas na RDC nº 44/2010 quanto à apresentação, embalagem, retenção e
escrituração das receitas contendo medicamentos antimicrobianos e complementa em alguns pontos como o
artigo 2º que inclui a obrigatoriedade de retenção de receita e escrituração para as unidades públicas que
disponibilizam medicamentos mediante ressarcimento (39,40).
Com a implantação da RDC nº 44/2010, supõe-se que tal realidade pode começar a ter seu curso
modificado uma vez que se inicia a restrição do acesso da população aos fármacos antimicrobianos, almejando
assim, o uso racional desta classe de medicamentos (40).
A RDC nº 44/2010 restringe o acesso aos antimicrobianos visando proporcionar o acesso com
12
segurança. O seu principal impacto é trazer a discussão para a sociedade incluindo conselhos de saúde,
usuários, órgãos fiscalizadores e indústria. As regras ficam cada vez mais rígidas porque há falta de critério
tanto na prescrição quanto na dispensação de medicamentos. Neste contexto, é fundamental que os
farmacêuticos documentem todas as atividades de dispensação como forma de garantir a transparência dessas
ações (41). Em maio de 2011 a RDC nº 44/2010 foi revogada pela RDC nº 20/2011 a qual complementa a
anterior e discursa detalhadamente sobre a função do farmacêutico na dispensação dos antimicrobianos. Na
RDC nº 20/2011há um capítulo destinado somente a esta questão, servindo como suporte ao profissional da
área. Quando a ANVISA publicou a RDC nº 44/2010 parecia estar normatizando o óbvio. Na cultura nacional
muitas normas só valem quando estão vinculadas a alguma penalidade (41).
13
2. Objetivos
2.1 Objetivo Geral
Estudar o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas relacionadas às infecções urinárias de
origem comunitária e analisar a influência da legislação atuante no controle de venda de antimicrobianos.
2.2 Objetivos específicos
1- Mensurar o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas em ITUs de origem comunitária
registradas no Pronto Socorro e Unidade de Emergência Referenciada (PS-UER) do HC/UNICAMP, no Pronto
Atendimento do Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) e no Centro de Saúde da
Comunidade UNICAMP (CECOM) entre 2009 e 2013, e desta forma quantificar os impactos da RDC nº 44/2010
neste perfil.
2- Conhecer a microbiota bacteriana e o seu perfil de sensibilidade nos casos de ITU de origem
comunitária atendidos no PS- UER HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do CAISM e CECOM.
3- Conhecer a conduta médica adotada para os casos de ITU de origem comunitária atendidos no PSUER HC/UNICAMP e desta forma auxiliar na elaboração de um protocolo clínico para as ITUs.
14
3. Métodos
3.1 Local do Estudo
O estudo foi realizado utilizando dados provenientes do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual
de Campinas (HC/UNICAMP), do Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) e do Centro de
Saúde da Comunidade UNICAMP (CECOM).
O HC/UNICAMP é um hospital terciário universitário ligado ao Governo do Estado de São Paulo e
mantido com recursos do Sistema Único de Saúde (SUS). É um hospital de grande porte e alta complexidade,
com elevada capacitação docente o que possibilita assistência em 44 especialidades médicas. Hoje, o
HC/UNICAMP conta com 403 leitos ativos, 38 enfermarias, 17 departamentos médico, 22 unidades de
procedimentos especializados, 22 salas cirúrgicas e mais de 300 docentes.
O Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) foi inaugurado em março de 1986 e
idealizado para ser o “Hospital da Mulher” da UNICAMP, hoje é referência nacional em complexidade terciária e
quaternária na assistência à saúde da mulher e do recém-nascido, inclusive para casos de emergência.
Atendendo exclusivamente através do SUS, o CAISM dispõe de 139 leitos distribuídos entre as subespecialidades da obstetrícia, neonatologia, ginecologia, oncologia ginecológica e mastologia. O CAISM possui
um quadro de pessoal com cerca de 1.100 funcionários e atende uma média de 250 partos e 7.000 consultas
ambulatoriais por mês, entre outros procedimentos.
O Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP (CECOM) oferece atendimento médico e odontológico
gratuito exclusivo para a comunidade UNICAMP (alunos, funcionários, docentes e não docentes) em diversas
especialidades médicas, saúde mental, fisioterapia, nutrição, enfermagem e odontologia.
Estes três locais atuam no atendimento de públicos com características distintas, e por esta razão
compõem uma população amostral bastante heterogênea.
3.2 Aspectos Éticos
O estudo foi encaminhado para o Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da
UNICAMP solicitando a dispensa com relação à necessidade de aplicação do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido aos pacientes que tiveram os resultados de seus exames divulgados em prol do estudo em
questão. O CEP concedeu parecer favorável ao estudo (Número do parecer: 83941).
15
3.3 Desenho do Estudo Parte I: Estudo do perfil epidemiológico e análise da conduta médica
para os casos de ITU no PS-UER HC/UNICAMP
3.3.1 População do Estudo
Pacientes de demanda espontânea ao PS-UER HC/UNICAMP com relato de doença do trato urinário.
3.3.2 Critérios de inclusão
Foram incluídos os pacientes com hipótese-diagnóstica de ITU de origem comunitária atendidos no PSUER HC/UNICAMP de ambos os sexos, independente de raça e com idade igual ou superior a 16 anos.
3.3.3 Coleta e tabulação de dados
A coleta de dados foi feita no PS-UER HC/UNICAMP por meio da análise das fichas de atendimento
dos pacientes atendidos no setor com hipótese-diagnóstica indicativa de doença de trato urinário.
Para os casos que atenderam aos critérios de inclusão, foi feita a análise dos dados epidemiológicos e
da conduta médica adotada para cada caso.
Desta forma, estimou-se conhecer quais casos são encaminhados para coleta de exame de urocultura,
além de analisar as prescrições de tratamentos antimicrobianos para ITU. As fichas de atendimento foram
classificadas da seguinte forma:
-Prescrições de antimicrobianos: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos, fluorquinolonas, nitrofuranos,
sulfonamidas;
- Prescrições de antimicrobianos, porém sem descrição de classe;
- Prescrições de outras classes farmacológicas: anti-inflamatórios e analgésicos;
- Sem prescrição.
Como parâmetro, foram utilizados critérios e definições contidas no Protocolo de Atenção à Saúde para
Infecção Urinária da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte (21), Protocolo da Associação Americana
de Doenças Infecciosas para ITU não complicadas (IDSA Guidelines) (48) e o Manual de Microbiologia Clínica
para o Controle de Infecção em Serviços de Saúde (13) o qual orienta sobre a conduta médica a ser utilizada
para cada hipótese-diagnóstica.
A seguir, três critérios adotados:
16
1- Em casos de ITU não complicada em mulheres entre 16 e 65 anos, não se deve solicitar urocultura;
2- Em todos os casos de ITU em indivíduos com mais de 65 anos, deve-se solicitar urocultura;
3- Em todos os casos de pielonefrite, deve-se solicitar urocultura.
A escolha deste protocolo utilizado com referência neste trabalho foi baseada em seu conteúdo
completo e na quantidade e qualidade das informações com descrição bastante aprofundada. Outros protocolos
renomados foram consultados, porém não se igualaram a este em termos de abrangência e clareza de dados.
3.3.4 Análise estatística
O tamanho amostral foi calculado por meio de estudo descritivo de variável qualitativa, o qual indicou
que seriam necessários 360 casos de ITU para haver um nível de significância bilateral entre a proporção
amostral e a proporção populacional (42). A coleta de dados foi realizada ao longo do 1º trimestre do ano de
2013 até atingir o número de casos estabelecidos.
3.4 Desenho do Estudo Parte II: Impactos da RDC nº 44/2010 no perfil de resistência bacteriana
3.4.1 Delineamento do Estudo
Estudo retrospectivo, longitudinal e observacional na área de Farmácia Clínica.
3.4.2 População de Estudo
Pacientes de demanda espontânea com hipótese-diagnóstica de ITU de origem comunitária, de ambos
os sexos, independente de raça e idade, provenientes do PS-UER HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do
CAISM e CECOM.
3.4.3 Critérios de inclusão
Foram estudadas as amostras de uroculturas com resultado positivo provenientes do PS-UER
HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do CAISM e CECOM. Foram incluídas as uroculturas com resultado positivo
para os três agentes etiológicos mais frequentes em ITU segundo levantamento realizado e demonstrado na
Figura 1, sendo eles: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.
17
3.4.4 Critérios de exclusão
Foram excluídas das análises as amostras de urocultura do mesmo paciente que apresentaram o
mesmo agente etiológico isolado com o mesmo perfil de sensibilidade dentro de um período de até 30 dias.
Os casos que ultrapassaram 30 dias foram contabilizados novamente, pois desta forma ficou
caracterizada uma nova infecção. Este critério foi utilizado com a finalidade de evitar a contagem e análise de
amostra em duplicidade, como por exemplo, os casos de recidiva.
3.4.5 Coleta de dados
Após a coleta, as amostras biológicas foram encaminhadas ao Laboratório de Microbiologia Clínica do
HC/UNICAMP para a realização das uroculturas. A identificação dos micro-organismos e os testes de
sensibilidade foram realizados no Laboratório de Microbiologia Clínica do HC-UNICAMP pelo sistema Vitek 2 da
BioMerieux de acordo com a metodologia e procedimentos estabelecidos pelo próprio departamento.
Para a realização do estudo os dados foram obtidos a partir do arquivo informatizado do Laboratório de
Microbiologia Clínica do HC/UNICAMP e fornecidos pelo Departamento de Informática do HC/UNICAMP
A coleta de dados contemplou o período entre 2009 e 2013. O período da coleta de dados englobou 1
ano antes, 1 ano durante e 2 anos após a implantação da RDC nº 44/ 2010, posteriormente substituída pela
RDC nº 20/2011.
3.4.6 Análise de dados
Para a análise das taxas de resistência bacteriana ano a ano foi considerado um período de 30 dias de
transição da RDC nº 44/2010 imediatamente após sua data de publicação em 26 de outubro de 2010. Sendo
assim, consideramos um período de tolerância de um mês para as drogarias e farmácias comerciais se
adequarem à nova legislação. Foram analisados os dados obtidos entre o período de novembro de 2009 a
novembro de 2013. Para o cálculo das taxas de resistência bacteriana de 2009 a 2013 foram utilizados os
seguintes critérios:
1- Para a interpretação do antibiograma e compilação dos resultados, os antimicrobianos foram
agrupados em 5 classes da seguinte forma:
I - Aminoglicosídeos: amicacina e gentamicina
18
II - Fluorquinolonas: ciprofloxacino, norfloxacino e levofloxacino
III - Sulfonamidas: sulfametoxazol- trimetoprim
IV - Beta-lactâmicos:
- Beta lactâmico + inibidor de beta-lactamase: amoxacilina+clavulanato
- Cefalosporinas: cefazolina, ceftriaxona e ceftazidima
- Derivados da penicilina: ampicilina
V - Nitrofurano: nitrofurantoína
2- Após a realização do antibiograma em difusão em disco, as amostras foram classificadas de acordo
com o diâmetro de seu halo de inibição em R (resistente), S (sensível) e P (pouco sensível). As amostras P
foram contabilizadas como amostras R uma vez que apresentaram pouca sensibilidade ao antimicrobiano
testado; da mesma forma as amostras testadas no equipamento Vitek2 da BioMerieux e liberadas como P
foram consideradas R.
3- Foi considerada resistente a urocultura que apresentou em seu antibiograma resistência a uma ou
mais classes dos antimicrobianos analisados. Além deste critério estabelecido pelo grupo de estudo envolvido
no trabalho, foi adotada definição atual de multirresistência das enterobactérias descrita em 2012 por
Magiorakos (27) que já considerando a resistência intrínseca de cada agente etiológico descreve como isolado
resistente a múltiplas drogas aquele que apresentar não susceptibilidade a no mínimo um agente
antimicrobiano em três diferentes classes de antimicrobianos listadas no Anexo 1 deste trabalho.
4- A escolha dos antimicrobianos testados nos laboratórios de Microbiologia Clínica baseia-se na
recomendação de comitês internacionais especializado sendo o CLSI (Clinical and Laboratory Standards
Institute) o documento mais utilizado, pois fornece padronizações de drogas a serem incluídas no antibiograma
de acordo com o micro-organismo em questão e o sítio de infecção. Para cada agente etiológico foram testados
antimicrobianos específicos já considerando a resistência intrínseca de cada um tomando como referência o
CLSI de 2013 conforme descrição abaixo:
- Antimicrobianos analisados para Escherichia coli: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos (cefalosporinas,
derivados da penicilina e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas sulfonamidas e
nitrofurano (43);

Antimicrobianos analisados para Klebsiella pneumoniae: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos
(cefalosporinas e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas sulfonamidas e
19
nitrofurano (43) ;
- Antimicrobianos analisados para Proteus mirabilis: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos (cefalosporinas,
derivados da penicilina e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas e sulfonamidas (43).
3.4.7 Apresentação dos dados e Metodologia Estatística
Os dados estão apresentados na forma de tabelas e figuras, todas com as respectivas legendas,
cálculo de desvio padrão, percentuais e número absoluto.
Para a análise estatística foi realizada a análise descritiva com apresentação de tabelas de frequências
para variáveis categóricas. Para comparação de proporções foi utilizado o teste Qui-quadrado ou o teste exato
de Fisher, quando necessário. Para verificar a tendência linear para as taxas de resistência ao longo dos
períodos foi aplicado o teste de Cochran-Armitage. O nível de significância adotado para os testes estatísticos
foi de 5% (44).
O programa computacional utilizado foi o SAS System for Windows (Statistical Analysis System), versão
9.2.
20
4. Resultados
4.1 Desenho do Estudo Parte I: Estudo epidemiológico e perfil de prescrições médicas para
as patologias do trato urinário no PS-UER HC/UNICAMP
Foram analisadas 578 fichas de atendimento do PS-UER HC/UNICAMP ao longo do primeiro trimestre
de 2013. As fichas analisadas se referiam às seguintes doenças do trato urinário: ITU, Litíase Renal,
Pielonefrite e Septicemia de foco urinário conforme demonstrado na Tabela 1.
Tabela 1: Distribuição das doenças analisadas por meio das fichas de atendimento (N =578) e
distribuição das solicitações de urocultura por doença do trato urinário
Casos
Gênero
Mulheres
Homens
Doenças do trato urinário
ITU
ITU de repetição
Litíase renal
Pielonefrite
Septicemia de foco urinário
Total de pacientes
Solicitação de uroculturas
Número absoluto
%
Número absoluto
%
422
156
73,0
27,0
95
17
84,2
15,8
335
26
154
53
10
578
58,0
4,5
26,0
9,2
1,7
72
13
8
16
3
112
21,5
50,0
5,2
30,2
30,0
Legenda: ITU – Infecção de trato urinário
A Infecção de Trato Urinário é a patologia mais frequente dentre as doenças do trato urinário
analisadas, a somatória da ITU e a ITU de repetição corresponde a 62,5% do total. A litíase renal aparece em
26,6% dos casos estudados, seguida pela pielonefrite com 9,2% dos casos e a septicemia de foco urinário com
apenas 10 casos (1,7%). Os percentuais de solicitações de urocultura se diferenciam de acordo com cada
doença do trato urinário conforme demonstrado na Tabela 1. Observa-se que dentre os 335 casos com
hipótese-diagnóstica de ITU, o exame de urocultura foi solicitado para 72 pacientes, o que corresponde a 21,5%
dos casos. Nos casos de ITU de repetição, o percentual de solicitações de uroculturas é notoriamente maior,
chegando a 50,0% dos casos. Além disso, nos casos com hipótese-diagnóstica de ITUs complicadas como a
pielonefrite e a septicemia de foco urinário, para as quais o percentual de solicitações de urocultura deveriam
ser de 100,0%, (21) o número atinge apenas 30% dos casos
21
4.1.2 Análise do perfil de prescrições médicas
Observamos o perfil de prescrições médicas por meio da análise das fichas de atendimento do PS-UER
HC/UNICAMP. Na Tabela 2 estão demonstradas as prescrições médicas para os casos de hipótese-diagnóstica
de ITU:
Tabela 2: Perfil de prescrições médicas para os casos com hipótese-diagnóstica de ITU
ITU
Gênero
Mulheres
Homens
Total
Prescrições de antimicrobianos
Fluorquinolonas
Ciprofloxacino
Norfloxacino
Beta-lactâmicos
Ceftriaxona
Amoxacilina
Nitrofuranos
Nitrofurantoína
Aminoglicosídeos
Amicacina
Sulfonamidas
Sulfametoxazol- trimetoprim
Outros antimicrobianos
Prescrições de analgesia
Prescrições de anti-inflamatórios
Houve prescrição, porém não descrito
Sem prescrição
Número absoluto
%
274
61
335
205
153
104
49
20
12
8
12
12
5
5
4
4
11
36
10
27
57
81,8
18,2
61,2
45,7
31,0
14,6
6,0
3,6
2,4
3,6
3,6
1,5
1,5
1,2
1,2
3,3
10,7
3,0
8,0
17,0
Legenda: ITU= Infecção do Trato Urinário
Observa-se que dentre as prescrições aviadas para os casos de ITU, a fluorquinolona foi a classe mais
prescrita somando 45,7% dos casos, sendo 31,0% de prescrições de tratamento com ciprofloxacino, e 14,6%
de prescrições de tratamento com norfloxacino em esquemas posológicos variados. Curioso observar que o
sulfametoxazol-trimetoprim já não aparece como tratamento de primeira escolha dentre os prescritores,
provavelmente pelo prévio conhecimento sobre a alta taxa de resistência bacteriana frente a este
antimicrobiano. O mesmo ocorre com a nitrofurantoína, que ao ser lançada no mercado era a principal
indicação para o tratamento de ITU, hoje em nossas análises representou apenas 3,6% das prescrições.
Nota-se também a utilização da associação de duas vias de administração. O ciprofloxacino é utilizado
como dose de ataque por via endovenosa, e sua manutenção é realizada com tratamento via oral em
esquemas posológicos variados. Em 10,5 % dos casos não foram prescritos nenhum tratamento com
22
antimicrobiano e a conduta médica foi apenas a administração de analgésicos por via endovenosa. Houve 25
fichas de atendimento (8,0%) em que não havia a descrição do tratamento antimicrobiano prescrito.
4.2 Desenho do Estudo Parte II: Impactos da RDC nº 44/2010 no perfil de resistência
A Figura 1 demonstra a média mensal dos 5 agentes etiológicos mais frequentes isolados em
uroculturas provenientes do PS-UER HC/UNICAMP
Figura 1: Frequência mensal dos principais agentes etiológicos encontrados em uroculturas do PS-UER
HC/UNICAMP
A Figura 1 demonstra a prevalência da Escherichia coli em ITU quando comparada aos agentes
etiológicos Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis e Enterococcus faecalis que
possuem, respectivamente, frequência decrescente em ITU em relação a Escherichia coli. Com base neste
resultado, foram incluídas no escopo do trabalho as uroculturas cujo resultado foi positivo para Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis, visto que a Pseudomonas aeruginosa possui prevalência em âmbito
nosocomial não representando o escopo do trabalho que se refere à infecções de origem comunitária. Desta
forma, foram estudadas as uroculturas dos três agentes etiológicos mais frequentes isolados em uroculturas
provenientes do PS-UER HC/UNICAMP, já desconsiderando a Pseudomonas aeruginosa. Foram estudadas
3.179 uroculturas com resultado positivo para E.coli, 364 uroculturas positivas para K. pneumoniae e 285
uroculturas positivas para P. mirabilis entre os anos de 2009 a 2013, totalizando 3.828 uroculturas estudas. A
E. coli foi o patógeno mais frequente (83,0%) nos exames de urocultura para casos de ITU, seguido de K.
pneumoniae (9,5 %) e P. mirabilis (7,5%). Com base nos primeiros resultados foi realizado estudo do perfil de
23
resistência de bactérias Gram-negativas por meio da análise de uroculturas do PS-UER UNICAMP, CAISM e
CECOM. A Tabela 3 mostra os dados demográficos das populações do PS-UER/UNICAMP, CAISM e CECOM.
Tabela 3: Dados demográficos dos pacientes do PS-UER/UNICAMP, CAISM e CECOM
HC
CAISM
CECOM
Gênero
Feminino
(%)
Idade média
(anos) e
desvio padrão
Gênero
Feminino
(%)
Idade média
(anos) e desvio
padrão
Gênero
Feminino
(%)
Idade média
(anos) e desvio
padrão
2009-2010
77,9
43,2 ± 3,4
100,0
38,1 ± 0,5
79,0
36 ± 3,2
2010-2011
77,1
40 ± 6,5
100,0
39,1 ± 6,2
98,4
34,7 ± 8,9
2011-2012
71,0
39,1 ± 6,9
100,0
39,4 ± 3,0
98,4
36,9 ± 2,1
2012-2013
76,5
39,9 ± 7,6
100,0
37,7 ± 6,5
90,0
34,5 ± 4,6
2009-2010
73,0
42,6 ± 25,4
100,0
38,7 ± 17,4
94,8
36,2 ± 15,5
2010-2011
84,1
39,9 ± 22,8
100,0
39,6 ± 17,6
95,3
36 ± 15,1
2011-2012
85,9
39,9 ± 24
100,0
40,9 ± 18,9
95,1
35,9 ± 17
2012-2013
85,4
41,1 ± 23,1
100,0
39,8 ± 18,2
91,1
35,5 ± 16,4
2009-2010
68,9
46,9 ± 25,8
100,0
38 ± 16,2
71,0
32,7 ± 9,2
2010-2011
71,0
46,5 ± 24,3
100,0
45,1 ± 21
100,0
42,9 ± 19,1
2011-2012
70,6
45,6 ± 26,2
100,0
39,1 ± 17,4
100,0
39,4 ± 28,3
2012-2013
74,1
46,8 ± 24,8
100,0
43 ± 19,4
78,6
38,6 ± 17,8
2009-2010
91,8
40,2 ± 27,8
100,0
37,6 ± 20,8
71,4
39,2 ± 22
2010-2011
76,2
33,6 ± 24,2
100,0
32,7 ± 14,4
100,0
25,2 ± 6,6
2011-2012
56,5
31,9 ± 27,8
100,0
35,1 ± 17,5
100,0
35,5 ± 15,8
2012-2013
70,0
31,7 ± 25,6
100,0
30,4 ± 17,2
100,0
29,5 ± 19,4
Total
E. coli
K. pneumoniae
P. mirabilis
Legenda: HC= Hospital de Clínicas da UNICAMP; CAISM = Centro de Atenção Integrada a Saúde da Mulher; CECOM
Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP; E. coli = Escherichia coli; K. pneumoniae = Klebsiella pneumoniae ; P.
Mirabilis = Proteus mirabilis
24
A Tabela 3 mostra a prevalência média de 75,0% de ITUs em mulheres segundo dados do PS-UER
HC/UNICAMP, no CECOM este número sobe para mais de 90,0% e, no CAISM, este dado representa 100,0%
das ITUs no sexo feminino, devido o atendimento neste hospital ser exclusivo para mulheres.
4.3 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas por meio da análise de uroculturas
do PS-UER UNICAMP, CAISM e CECOM
4.3.1 Classificação das uroculturas do PS-UER UNICAMP por nível de resistência
Foram quantificados os percentuais de uroculturas classificadas como “Não Resistentes”, “Resistentes”
e “Multirresistentes”. As tabelas a seguir mostram a classificação por nível de resistência das uroculturas
referentes ao PS-UER HC/UNICAMP de 2009 a 2013. A Tabela 4 mostra o percentual por nível de resistência
das uroculturas referentes ao PS-UER HC/UNICAMP de 2009 a 2013.
Tabela 4: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli
do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
39,3
22,5
38,3
Escherichia coli
2010-2011
2011-2012
41,3
38,9
15,9
20,6
42,8
40,5
2012-2013
38,9
18,6
42,6
Valor de p
Tendência
0,5220
0,0001
0,1254
0,1669
0,0057
0,1557
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado por
meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível de
significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
A Tabela 5 traz os valores dos percentuais por nível de resistência das uroculturas positivas para K.
pneumoniae oriundas do PS-UER HC/UNICAMP ao longo dos anos estudados. Não foram encontrados valores
de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o comportamento de tais
índices.
Tabela 5: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella
pneumoniae do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
30,0
45,5
24,5
Klebsiella pneunomiae
2010-2011
2011-2012
25,0
21,1
52,6
54,1
22,4
24,8
2012-2013
23,6
50,6
25,8
Valor de p
Tendência
0,5361
0,6645
0,9642
0,2411
0,4569
0,7556
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado por
meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage.
25
Tabela 6: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis
do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
57,5
20,5
22,0
Proteus mirabilis
2010-2011
2011-2012
66,7
62,9
17,9
17,7
15,5
19,4
2012-2013
57,6
27,3
15,5
Valor de p
Tendência
0,5913
0,4786
0,6670
0,8863
0,3575
0,4290
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado por
meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível de
significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
A Tabela 6 traz os valores dos percentuais por nível de resistência das amostras positivas para P.
mirabilis referentes ao PS-UER HC/UNICAMP ao longo dos17673 anos estudados. Não foram encontrados
valores de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o comportamento
de tais índices.
4.3.1.2 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas através da análise de
uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP
Após a classificação das uroculturas por nível de resistência, foram calculadas as taxas de resistência
bacteriana das uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP referente aos 3 principais agentes etiológicos de ITU de
origem comunitária atendidos entre 2009 e 2013 conforme demonstrado na Tabela 7.
Tabela 7: Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)
Escherichia coli
2009-2010
60,7%
2010-2011
58,6%
2011-2012
61,1%
2012-2013
61,1%
valor de p
0,6776
Klebsiella pneumoniae
70,0%
75,0%
78,9%
76,4%
0,5361
Proteus mirabilis
42,5%
33,3%
37,1%
42,4%
0,5913
Legenda: valor de p calculado por meio do teste Qui-quadrado com nível de significância de 5%
A Tabela 7 mostra a análise estatística das taxas de resistência bacteriana considerando todos os
antimicrobianos estudados, na qual não foram encontradas variações com valores de p significativos entre os
26
anos de 2009 e 2013 referente aos dados do PS-UER HC/UNICAMP. Este dado aponta a manutenção dos
percentuais dos 3 agentes etiológicos estudados, sem variações expressivas.
4.3.1.3 Análise do comportamento isolado de cada agente etiológico
A E. coli foi o agente etiológico que apresentou o maior número de resultados com significância
estatística para as variações das taxas de resistência bacteriana. A Tabela 8 apresenta as taxas de resistência
bacteriana
da
E.
coli
referente
as
dados
do
PS-UER
HC/UNICAMP.
27
28
Os resultados demonstram para E. coli variações do percentual de resistência com significância estatística
para as seguintes classes:

Beta-lactâmicos: a ceftriaxona apresentou aumento das taxas de resistência com valor estatístico
significativo (p = 0,0163) e tendência linear crescente (p = 0,0017);

Aminoglicosídeos: a gentamicina apresentou aumento das taxas de resistência com valor estatístico
significativo (p = 0,0037) e tendência linear crescente (p = 0,0013).

Nitrofuranos: a nitrofurantoína apresentou tendência linear crescente (p = 0,0001) apontando para um
aumento progressivo destas taxas de resistência com tendência linear crescente (p = 0,0001) de 2009
até 2013;

Fluorquinolonas: a classe como um todo apresentou queda com valor estatístico significativo
(p=0,0087) em seu percentual de resistência bacteriana dentre 2009 e 2013. Observa-se também
tendência linear decrescente (p= 0,0027) que confirma a diminuição progressiva dos índices de
resistência bacteriana da E. coli com relação às fluorquinolonas. Na análise isolada de cada
antimicrobiano somente o ciprofloxacino obteve resultados com significância estatística, apresentando
diferenças entre as taxas com valor de p= 0,0122 e p= 0,0073 para tendência linear decrescente.
2) Klebsiella pneumoniae:
A Tabela 9 apresenta as taxas de resistência bacteriana da K. pneumoniae nos 4 anos estudados
referente
as
dados
do
PS-UER
HC/UNICAMP.
29
30
Foram observadas variações ano a ano nas taxas de resistência bacteriana com significância estatística
das seguintes classes:

Beta-lactâmicos: apresentaram aumento importante dos índices de resistência ao longo do período
estudado (p= 0,0013), além de apresentarem tendência linear crescente destes índices (p= 0,0003). Na
análise isolada de cada antimicrobiano temos a cefazolina com aumento das taxas de resistência (p=
0,0033) e tendência linear crescente (p= 0,0003) e a amoxacilina + clavulanato também com aumento
das taxas de resistência (p= 0,0087) e tendência linear crescente (p = 0,0008).

Nitrofurano: aumento importante do índice de resistência (p= 0,0001).

Sulfonamidas: aumento importante do índice de resistência (p= 0,0459).
3) Proteus mirabilis
A Tabela 10 apresenta as taxas de resistência bacteriana da Proteus mirabilis nos 4 anos estudados
referente
as
dados
do
PS-UER
HC/UNICAMP.
31
32
Foram observadas variações ano a ano nas taxas de resistência bacteriana com significância estatística
apenas para os beta-lactâmicos com aumento das taxas de resistência (p = 0,0101) e tendência linear
crescente (p = 0,0079). O ciprofloxacino apresentou oscilações da taxa de resistência com valor de p
significativo (p = 0,0213), porém sem tendência linear que descreve este comportamento.
4.3.2 Classificação das uroculturas do CAISM por nível de resistência
A Tabela 11 traz os resultados da classificação por nível de resistência das uroculturas do CAISM com
resultados positivos para os 3 agentes etiológicos estudados entre 2009 a 2013. As amostras foram
classificadas em “Não Resistentes”, “Resistentes” e “Multirresistentes”.
Tabela 11: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli
do CAISM (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
48,1
20,9
31,0
Escherichia coli
2010-2011
2011-2012
50,9
46,8
22,0
24,1
27,1
29,1
2012-2013
47,3
19,5
33,2
Valor de p
Tendência
0,5725
0,3503
0,3010
0,5011
0,8183
0,1060
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado
por meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível
de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
A Tabela 11 traz os percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência das amostras referentes
a Escherichia coli do CAISM ao longo dos anos estudados. Não foram encontrados valores de p com
significância estatística, além de não haver tendência linear que descreve o comportamento de tais índices.
Tabela 12: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella
pneumoniae do CAISM (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
28,6
60,0
11,4
Klebsiella pneunomiae
2010-2011
2011-2012
33,3
30,0
53,3
63,3
13,3
6,7
2012-2013
16,7
66,7
16,7
Valor de p
Tendência
0,2934
0,6073
0,6460
0,1458
0,3368
0,6019
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado
por meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível
de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
33
A Tabela 12 traz os percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência das amostras positivas
para Klebsiella pneumoniae oriundas do CAISM ao longo dos anos estudados. Não foram encontrados valores
de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o comportamento de tais
índices.
Tabela 13: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus
mirabilis do CAISM (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
71,9
21,9
6,2
Proteus mirabilis
2010-2011
2011-2012
66,7
82,1
15,8
14,3
17,5
3,6
2012-2013
75,0
21,9
3,1
Valor de p
Tendência
0,4966
0,7784
0,0990
0,4301
0,9794
0,2143
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado
por meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível
de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
A Tabela 13 traz os valores dos diferentes percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência
das amostras positivas para o Proteus mirabilis oriundas do CAISM ao longo dos anos estudados. Não foram
encontrados valores de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o
comportamento de tais índices.
4.3.2.1 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas por meio da análise de
uroculturas do CAISM
Na Tabela 14 estão demonstradas as taxas de resistência bacteriana no Pronto Atendimento do CAISM
nos 4 anos estudados considerando os 3 agentes etiológicos mais frequentes em ITU.
Tabela 14: Taxa de resistência bacteriana dos 3 principais agentes etiológicos de ITU atendidos no
Pronto Atendimento do CAISM
Escherichia coli
2009-2010
49,5%
2010-2011
49,1%
2011-2012
53,7%
2012-2013
56,0%
valor de p
0,5725
Klebsiella pneumoniae
71,4%
66,7%
70,0%
83,3%
0,2934
Proteus mirabilis
28,1%
33,3%
17,9%
24,2%
0,4966
Legenda: valor de p calculado por meio do teste Qui-quadrado com nível de significância de 5%
34
Na análise estatística realizada com os dados da Tabela 14 não foram encontradas variações com valor
de p significativo entre as taxas de resistência bacteriana dentre os anos de 2009 e 2013 referente aos dados
do CAISM. Este dado aponta a manutenção dos percentuais dos 3 agentes etiológicos estudados, sem
variações expressivas.
4.3.2.2 Análise do comportamento isolado de cada agente etiológico
1) Escherichia coli:
A Escherichia coli foi o agente etiológico que apresentou o maior número de resultados com
significância estatística para as variações das taxas de resistência bacteriana. A Tabela 15 demonstra as taxas
de resistência bacteriana da Escherichia coli nos 4 anos estudados referente as dados do CAISM:
35
36
Portanto os resultados em relação à resistência bacteriana demonstram para Escherichia coli variações
com significância estatística para as seguintes classes:

A classe dos beta - lactâmicos apresentou queda importante dos índices de resistência bacteriana
dentre os anos de 2009 e 2013 (p= 0,0001) além de apresentar tendência linear decrescente destes
índices (p= 0,0001). Sendo a cefazolina o único antimicrobiano com resultados significativos de queda
dos índices (p= 0,0001) e tendência linear decrescente (p= 0,0013).

A classe dos aminoglicosídeos apresentou aumento dos percentuais de resistência bacteriana ao longo
dos anos (p = 0,0013) com tendência linear crescente (p = 0,0007).

A nitrofurantoína apresentou resultados com tendência linear crescente (p = 0,0229).
2) Klebsiella pneumoniae:
A Tabela 16 demonstra as taxas de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae nos 4 anos
estudados referente as dados do CAISM:
37
38
39
4.3.3 Classificação das uroculturas do CECOM por nível de resistência
A Tabela 18 traz os resultados da classificação por nível de resistência das uroculturas com resultados
positivos para os 3 agentes etiológicos estudados oriundas do CAISM 2009 a 2013. As amostras foram
classificadas em “Não Resistentes”, “Resistentes” e “Multirresistentes”.
Tabela 18: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli
do CECOM (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
51,6
13,7
34,7
Escherichia coli
2010-2011
2011-2012
55,4
54,6
13,5
19,4
31,1
26,0
2012-2013
56,6
22,2
21,2
Valor de p
Tendência
0,8752
0,1144
0,0494
0,4845
0,0207
0,0052
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado por
meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível de
significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
A Tabela 18 traz os valores dos diferentes percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência
das amostras referentes a E. coli do CECOM ao longo dos anos estudados. Foi observada tendência linear com
significância estatística (p= 0,0207) para a das amostras “resistentes”, apontando crescimento dos índices de
resistência. Por outro lado, a taxa de multirresistência sofreu queda com valor de p significativo (p=0,0494) e
tendência linear apontando para quedas consecutivas (p=0,0052).
Tabela 19: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella
pneumoniae do CECOM (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
57,1
42,9
0,0
Klebsiella pneunomiae
2010-2011
2011-2012
33,3
26,7
66,7
73,3
0,0
0,0
2012-2013
0,0
78,6
21,4
Valor de p
Tendência
0,0149
0,4286
0,0856
0,0036
0,1127
0,0301
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado por
meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível de
significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
A Tabela 19 traz os valores dos diferentes percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência
das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae do CECOM ao longo dos anos estudados. Foi observada
40
queda dos percentuais das amostras “não resistentes” com valor de p com significância estatística (p= 0,0149),
e tendência linear apontando assim para uma queda progressiva dos percentuais de sensibilidade ou nãoresistência. A taxa de multirresistência aumentou significativamente apresentando tendência linear crescente
(p=0,0301).
Tabela 20: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus
mirabilis do CECOM (valores em %)
ANO
%Ñ R
%R
%M
2009-2010
42,8
14,3
42,9
Proteus mirabilis
2010-2011
2011-2012
85,7
50,0
0,0
35,7
14,3
14,3
2012-2013
75,0
25,0
0,0
Valor de p
Tendência
0,2292
0,3483
0,0814
0,4188
0,2801
0,0183
Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado
por meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível
de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%
Tabela 20 traz os valores dos diferentes percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência das
amostras referentes ao Proteus mirabilis do CECOM ao longo dos anos estudados. Foi observada queda dos
percentuais das amostras “multirresistentes” com tendência linear decrescente (p=0,0183).
4.3.3.1 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas através da análise de
uroculturas do CECOM
A Tabela 21 demonstra as taxas de resistência bacteriana no CECOM nos 4 anos estudados
considerando os 3 agentes etiológicos mais frequentes em ITU.
Tabela 21: Taxa de resistência bacteriana dos 3 principais agentes etiológicos de ITU atendidos no
CECOM
Escherichia coli
2009-2010
48,4%
2010-2011 2011-2012
44,6%
45,4%
Klebsiella pneumoniae
42,9%
66,7%
Proteus mirabilis
57,2%
14,3%
2012-2013
35,5%
valor de p
0,8752
80,0%
100,0%
0,0149
26,3%
25,0%
0,2292
Legenda: valor de p calculado por meio do teste Qui-quadrado com nível de significância de 5%
Na análise estatística da Tabela 21 foram encontradas variações com valor de p significativo entre as
41
taxas de resistência bacteriana dos isolados de K. pneumoniae. Foi encontrado valor de p = 0,0149
configurando aumento importante das taxas de resistência bacteriana dentre os anos de 2009 e 2013. Para os
demais patógenos não foram encontrados valores de significativo. Este dado aponta a manutenção dos
percentuais da E.coli e da K. pneumoniae, sem variações expressivas.
4.3.3.2 Análise do comportamento isolado de cada agente etiológico
1) Escherichia coli:
A E. coli foi o agente etiológico que apresentou o maior número de resultados com significância
estatística
para as variações das taxas de resistência bacteriana. A Tabela 22 demonstra as taxas de
resistência bacteriana da E. coli nos 4 anos estudados referente aos dados do CECOM.
42
43
Portanto os resultados em relação à resistência bacteriana demonstram para Escherichia coli variações
significantes para as seguintes classes:

Sulfonamidas: apresentaram queda constante dos percentuais de resistência bacteriana com valor
estatístico significativo (p= 0,0470) dentre o período estudado. Este dado mostra uma tendência linear
decrescente destes índices (p= 0,0086);

Beta - lactâmicos: a classe em geral apresentou queda importante dos índices de resistência bacteriana
(p= 0,0001) além de apresentar tendência linear decrescente destes índices (p= 0,0001). Sendo a
cefazolina o único antimicrobiano com resultado significativo de queda dos índices (p= 0,0010) e
tendência linear decrescente (p= 0,0072);

A classe das fluorquinolonas apresentou percentuais de resistência com tendência linear decrescente
(p =0,0492)
2) Klebsiella pneumoniae:
A Tabela 23 demonstra as taxas de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae nos 4 anos
estudados
referente
aos
dados
do
CECOM.
44
45

Ao analisarmos o comportamento isolado de cada agente antimicrobiano, apenas a classe dos
nitrofuranos apresentou aumento das taxas de resistência (p= 0,0349) e tendência linear crescente (p=
0,0053).
3) Proteus mirabilis:
A Tabela 24 demonstra as taxas de resistência bacteriana do Proteus mirabilis nos 4 anos
estudados
referente
aos
dados
do
CECOM.
46
47
5. Discussão
Na primeira parte do estudo foi feita análise do perfil epidemiológico dos casos com hipótesediagnóstica de ITU atendidos no PS-UER HC/UNICAMP e a análise das prescrições médicas para estes casos.
Tais dados nos evidenciaram que a ITU foi a doença mais frequente dentre todas as doenças do trato urinário
corroborando com estudos que relatam a ITU como uma das condições mais frequentes nos serviços de saúde
e a mais frequente infecção adquirida em comunidade por bactérias Gram-negativas (12, 45).
Ficou constatada a forte prevalência das ITUs no sexo feminino conforme já descrito por Lo et al. (19)
que observou em seu estudo prevalência do sexo feminino em mais de 70,0% dos casos de ITU. A prevalência
em mulheres jovens é 30 vezes maior do que em homens jovens e esta proporção diminui com o avançar da
idade (1,12,19, 46, 47).
A Escherichia coli foi o agente etiológico isolado com mais frequência nos exames de urocultura de
pacientes com hipótese-diagnóstica de ITU. Este dado está de acordo com a literatura que descreve
prevalência absoluta da E. coli frente aos outros micro-organismos isolados, sendo o mais frequente
uropatógeno isolado em ITU em todo o mundo (1,14, 21, 46).
O agente causador etiológico mais frequente em ITU não complicada adquirida em comunidade,
independente da faixa etária é a E. coli
(75,0 a 95,0%) e em segundo lugar outras enterobacteriaceae
(Klebisiella ssp, Proteus ssp. e Enterobacter spp) (1,18, 19, 21). Em nosso trabalho observamos este mesmo
padrão de frequência, sendo a E. coli o patógeno mais frequente nos exames de urocultura, seguido pela
Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.
Sendo assim, mesmo com a informação sobre a predominância da E. coli em ITU comunitária, na
escolha do tratamento antimicrobiano empírico deve-se levar em consideração a prevalência significativa de
outros agentes diferentes de E.coli, além de considerar a multirresistência deste uropatógeno (19).
Com relação às prescrições médicas para o tratamento de ITUs do PS-UER HC/UNICAMP,
observamos que a classe das fluorquinolonas aparece como tratamento de primeira linha na grande maioria
das prescrições. Este dado também foi descrito por Kim et al. (48) o qual relata em seu estudo o aumento de
aproximadamente dois terços da prescrição de ciprofloxacino enquanto a prescrição de qualquer outro
antimicrobiano não apresentou variação significativa.
48
É sabido que fluorquinolonas possuem excelente atividade e permitem o tratamento seguro de
infecções em doses únicas diárias, o que aumenta a adesão e a tolerabilidade dessas drogas (12, 48). O
ciprofloxacino em específico, é uma fluorquinolona potente e com excelente atividade contra bactérias Gramnetativas comumente associadas às UTIs e com comprovação de eficácia clínica e por estas razões, emergiu
como uma importante alternativa para o tratamento de ITUs em substituição ao sulfametoxazol-trimetoprim (49).
Porém, o uso irrestrito dessa classe tem ocasionado um aumento importante na incidência de resistência
bacteriana (12,48). Estudo de 2014 relata taxa de resistência da E. coli com relação às fluorquinolonas
chegando a 30,0% na Korea, o que requer outras opções de tratamento para ITU de origem comunitária (50).
Esta é uma situação bastante diferente da descrita em 2002 por Karlowsky et al. na qual a taxa de sensibilidade
da E.coli com relação ao ciprofloxacino era 96,4% em nos Estados Unidos da América (51). É claramente
sabido que padrão de resistência antimicrobiana dos uropatógenos pode variar expressivamente de um local
para outro, porém, mesmo considerando as variações locais e outras particularidades que diferenciam os dois
estudos, é importante sublinharmos a considerável queda de sensibilidade da E.coli em relação ao
ciprofloxacino no período de 12 anos, passando de 96,4% para 70,0% em 12 anos.
O protocolo utilizado como guia neste trabalho (21) apresenta a classe das fluorquinolonas como
tratamento de segunda escolha, devendo ser utilizada somente em casos de ITU complicada, com agravos
importantes (21). Desta forma, os tratamentos de primeira escolha para casos de ITU seriam: a nitrofurantoína,
a fosfomicina e o sulfametoxazol – trimetoprim (21,48,52). O Protocolo da Associação Americana de Doenças
Infecciosas recomenda a seguinte conduta como tratamento de primeira linha para ITU não complicadas:

Nitrofurantoína: 100mg duas vezes por dia, por cinco dias;

Sulfametoxazol-trimetoprim: 160/800mg duas vezes por dia, por três dias

Fosfomicina: 3 mg em dose única (48).
A nitrofurantoína é um antimicrobiano considerado antigo visto que foi introduzido no mercado em 1953
e há anos vem sendo muito utilizado no tratamento de ITU não complicadas (48). No entanto, nesta era de
grande crescimento das taxas de resistência bacteriana, a nitrofurantoína passou a reassumir um
papel
importante no tratamento de ITU não complicadas. O seu uso é limitado apenas devido a sua nefrotoxicidade
(50). A presente causuística observou tendência linear crescente nas taxas de resistência da E. coli com
relação a nitrofurantoína porém ainda muito abaixo dos percentuais de resistência dos demais antimicrobianos,
49
reforçando então a sua prioridade como escolha terapêutica para ITU para casos de não-complicadas.
A fosfomicina apesar de também ser utilizada há muitos anos, permanece com baixa taxa de resistência
da E. coli (apenas 1%) (48). Em nosso estudo, a prescrição de fosfomicina assumiu um valor praticamente
nulo, não chegando a apresentar um percentual significativo.
Com relação ao sulfametozaxol-trimetoprim, cabe ressaltar que este antimicrobiano foi utilizado com
muito sucessso no tratamento de ITU de origem comunitária, e ainda é considerada uma boa opção desde que
não haja evidências de resistência bacteriana superiores a 20%. Em áreas com alta incidência de resistência e
em situações que predizem essa possibilidade, ela deixa de ser uma boa opção ou pelo menos, deve ser
utilizada com cautela (12, 50, 51). Essa condição foi observada em nosso estudo, o qual apontou evidências de
resistência bacteriana superiores a 20% para os três agentes etiológicos estudados. Acertivamente, a
prescrição de sulfametozaxol-trimetoprim representou apenas 1,2% dos casos das precrisões de
antimicrobianos para ITU não-complicada.
Sendo assim, fica clara a grande disparidade entre as condutas preconizadas em protocolos clínicos
para ITU e prática clínica observada no serviço de saúde oferecido pelo PS-UER HC/UNICAMP.
O grande desafio no tratamento do paciente com suspeita de ITU é o fato de que os resultados da
urocultura e antibiograma costumam demorar de dois a quatro dias para ficarem prontos; portanto,
rotineiramente a decisão da terapia antimicrobiana inicial costuma ser empírica (19). Por outro lado, em muitos
serviços de saúde a urocultura com antibiograma é indicada para todos os casos com suspeita de resistência
bacteriana e/ou em casos de ITU com outras complicações (21). Em seu estudo, Garcia- Tello et al. (50)
comprovou que apenas 33% dos casos o tratamento empírico foi adequado. Desta forma, tendo em vista o
elevado percentual de resistência bacteriana, conclui-se que a prática do tratamento empírico antimicrobiano é
controversa e o seu emprego deve ser bem criterioso.
Dados de nossa casuística demonstram que estão sendo prescritos tratamentos empíricos de amplo
espectro para tratar infecções não-complicadas, favorecendo a seleção de cepas resistentes e a propagação
contínua da resistência bacteriana. A importância da urocultura cresce nos casos de diagnóstico duvidoso e nas
situações de pouca resposta ao tratamento instituído, visto que o teste de sensibilidade microbiana permite
selecionar o antimicrobiano específico para tal situação (12).
50
Além disso, a frequência de uropatógenos é variável e com preocupante tendência à recomendação de
esquemas antimicrobianos empíricos de amplo espectro. Resulta por ser fundamental indivudualizar o
tratamento de escolha para cada caso baseado em um conhecimento do padrões de sensibilidade locais (52).
O conhecimento do padrão local de resistência bacteriana é de fundamental importância na orientação da
escolha adequada dos antimicrobianos empíricos para o tratamento dos pacientes com ITU. No Brasil ainda
são escassos os estudos que investigam a evolução temporal de resistência antimicrobiana dos uropatógenos
em pacientes adultos na comunidade (19,22).
O melhor esquema de terapia antimicrobiana empírica para ITU é assunto em muitos debates (19). Este
estudo não tem por objetivo concluir qual seria a melhor opção de tratamento antimicrobiano empírico para ITU,
mas sim chamar a atenção para uma realidade em que foram observados pontos de melhoria na conduta
médica para ITU no PS-UER HC/UNICAMP que influem diretamente, de forma negativa, na questão da
resistência bacteriana e na saúde pública como um todo. Usar antibioticoterapia apropriadamente é a única
justificativa para submeter o paciente ao risco de efeitos adversos e a população ao risco de aumentada
resistência (51).
Foi contabilizado um baixo percentual de solicitações de uroculturas para os casos com hipótesediagnóstica de ITU não-complicadas. Além disso, nos casos com hipótese-diagnóstica de ITUs complicadas
como a pielonefrite e a septicemia de foco urinário, para as quais o percentual de solicitações de urocultura
deveriam ser de 100,0%, (21) o número atinge apenas um terço dos casos.
O número pequeno de solicitações de urocultura demostra que tratamento empírico é empregado
frequentemente e, na maioria das vezes, erroneamente no tratamento das doenças do trato urinário. É
necessário reverter a tendência crescente de prescrições médicas tratando processos inflamatórios com
antimicrobianos e utilizando antimicrobianos de amplo espectro desnecessariamente. Antimicrobianos devem
ser utilizados quando forem absolutamente indicados, e com tempo correto de tratamento e dosagem (53).
Estes números argumentam a favor da elaboração de um protocolo clínico do HC/UNICAMP para a
padronização da conduta médica para as doenças do trato urinário. O desenvolvimento de protocolos
terapêuticos para infecções prevalentes é uma das medidas que podem contribuir para a contenção da
resistência bacteriana (53). Há um grande desafio pela frente no qual se fazem necessários estudos
apronfundados voltados para o entendimento do comportamento das bactérias e seus mecanismos de
51
resistência, além de estudos que identifiquem tendências locais e temporais no consumo de antimicrobianos e a
sua correlação com a resistência bacteriana. Uma visão ampla de todos os fatores que exercem influência
sobre a resistência bacteriana tornará mais viável a elaboração de medidas de contenção (53).
A segunda parte do estudo analisou o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas relacionado às
ITUs de origem comunitária no PS-UER HC/UNICAMP, CAISM e CECOM. Cada um destes locais atende a
populações com características distintas entre si, podendo então ser observadas variações com relação aos
dados epidemiológicos e aos percentuais de resistência bacteriana.
O padrão de resistência antimicrobiana dos uropatógenos pode variar expressivamente com o local de
estudo. Apesar das prevalências dos diferentes agentes de ITUs permanecerem semelhantes em diferentes
regiões, algumas variações podem ocorrer especialmente no que diz respeito ao padrão de sensibilidade dos
antimicrobianos desses agentes, isso tem estrita relação com o histórico de utilização de antimicrobianos de
cada população e região (1, 22).
Com relação à faixa etária, a idade média dos casos de ITU no PS-UER HC/UNICAMP e CAISM foi de
40 anos. Ressalva para a população do CECOM que apresentou idade média menor por se tratar de uma
população prevalentemente estudantil, o que levou a um pequeno desvio da média de idade.
Em um segundo momento, foi realizada classificação considerando o nível de resistência bacteriana
dos isolados analisados. As amostras do PS-UER HC/UNICAMP positivas para E.coli apresentaram queda
com valor de p significativo das amostras “resistentes” e tendência linear decrescente dos índices. Observamos
que a queda no percentual de “resistentes” refletiu em proporcional aumento no percentual de amostras“
multirresistentes” porém, sem valor de p significativo que comprove tal afirmação. Os altos índices de
resistência e multirresistência da E.coli podem ser explicados pela sua notável capacidade de recombinação
através da conjugação de plasmídeos ocasionando modificações no material genético da bactéria receptora.
Essa forma de recombinação é a que leva ao surgimento de linhagens de bactérias resistentes à ação de vários
tipos de antimicrobianos (20). A superexpressão de bombas de efluxo é outro fator que possui uma correlação
significativa com a resistência bacteriana que contribui para a manutenção e propagação da multirresistência da
E.coli aos antimicrobianos utilizados para ITU como, por exemplo, as fluorquinolonas (54). As ITUs são
usualmente causadas por determinadas cepas de E. coli nomeadas como E.coli uropatogénica, a qual possui
fatores de virulência que as permitem invadir e prejudicar o hospedeiro. O aumento da resistência aos
52
antimicrobianos pode ser devido à aquisição de resistência pelos micro-organismos previamente susceptíveis
e/ou pela expansão e disseminação de clones de resistência (55).
Ainda com relação à classificação do nível de resistência bacteriana dos isolados analisados,
observamos que houve variações com valor de p significativo dentre as amostras do CECOM com relação a K.
pneumoniae que apresentou queda dos “ não resistentes”, além de aumento também significativo das amostras
“multirresistentes“ o que traduz preocupante queda da sensibilidade deste patógeno. Observamos com relação
a E.coli, o aumento das amostras “resistentes” e queda das amostras “multirresistentes”. Ao passo que a queda
das amostras “multirresistentes” com tendência linear decrescente é vista de forma positiva, o aumento das
amostras “resistentes” sugere um não controle da resistência bacteriana com relação aos patógenos mais
frequentes em ITU.
Referente às taxas de resistência bacteriana antes e após a implantação da RDC nº 44/2010, a análise
estatística dos dados do PS-UER HC/UNICAMP não apontou diferenças significantes entre a variação dos
percentuais entre os anos de 2009 e 2013 para os agentes etiológicos E. coli e P. mirabilis, além de não
apontar uma tendência que descreva o comportamento destes índices. Dados como estes demonstram que a
taxa de resistência bacteriana destes dois agentes etiológicos vem mantendo uma linearidade, sem quedas,
mas também sem avanços significativos. Estudo de 2011 apresentou resultados similares com relação ao
comportamento da E. coli, demonstrando variações muito pequenas das taxas de resistência deste
uropatógeno no período de cinco anos, mantendo o percentual de resistência bacteriana para alguns
antimicrobianos (46).
Em contrapartida, a K. pneumoniae apresentou valor de p significante na análise geral entre os anos de
2009 e 2013 quando observado aumento das taxas de resistência e tendência linear crescente. O aumento da
resistência desta bactéria frente a alguns antimicrobianos é uma situação que já se tem observado em outros
estudos realizados (46).
Ao analisarmos o comportamento isolado de cada agente etiológico no PS-UER HC/UNICAMP,
constatamos que a E.coli apresentou aumento do percentual de resistência bacteriana com valor de p
significativo, inclusive com tendência linear crescente para três das cinco classes de antimicrobianos analisadas
(aminoglicosídeos, nitrofurano e beta-lactâmicos). O perfil de resistência no último período estudado (20122013) demostra que a E.coli apresentou taxas elevadas de resistência (>20%) à ampicilina e a cefazolina. Estes
53
dados corroboram com outros estudos similares realizados (1,46).
Destacamos as fluorquinolonas, em especial o ciprofloxacino, o qual apresentou queda com valor de p
significativo em seu percentual de resistência bacteriana dentre 2009 e 2013 inclusive, com tendência linear
decrescente, o que aponta para uma diminuição progressiva dos índices de resistência bacteriana da E.coli
com relação às fluorquinolonas nos anos estudados. Este achado da presente casuística se difere do que a
literatura científica apresenta como padrão de comportamento. Lo et al. descreve em seu estudo o
ciprofloxacino com tendência linear crescente da taxa de resistência bacteriana com relação a E.coli, com um
crescimento anual de 3,3% (p=0,07) (18).
Estudo de 2013 realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo realizou análise do
consumo de antimicrobianos sistêmicos orais no Estado de São Paulo descrevendo o consumo extra- hospitalar
de antimicrobianos. Entre os resultados obtidos foi observada queda de 7,0% do consumo geral na venda de
antimicrobianos comparando os anos de 2012 a 2010 (período após implantação da RDC nº 44/2010). As
quedas mais expressivas estão justamente relacionadas aos antimicrobianos até então, mais comumente
comercializados sem controle efetivo, são eles: azitromicina (queda de 36,0%), norfloxacino (queda de 28,0%),
cotrimoxazol (queda de 26,0%) e amoxacilina (queda de 21,0%). Entre as classes de antimicrobianos mais
vendidos estão em 1º lugar os beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas), em 2º lugar a sulfonamidas e em
3º lugar as fluorquinolonas (56).
Observa-se então queda expressiva nas vendas de fluorquinolonas sustentada pela RDC nº 44/2010,
além de queda bastante significativa na taxa de resistência bacteriana da E.coli relacionada à classe das
fluorquinolonas. Esta relação pode ser explicada pelo fato de que, uma vez interrompido o contato da bactéria
com o agente seletor de resistência, os mecanismos genéticos do micro-organismo deixam de replicar tais
genes de resistência que se tornam menos requeridos pela célula bacteriana e seu metabolismo (57).
Tais resultados são positivos, porém representativos de uma realidade regional, visto que se referem
aos dados do Estado de São Paulo. Já em âmbito mundial, estudo publicado em 2014 analisou a venda de 16
grupos de antimicrobianos em 71 países entre 2000 e 2010. Os dados apontam aumento de 36,0% no consumo
geral de antimicrobianos em todo mundo, sendo o grupo econômico de países formado por Brasil, Rússia,
Índia, China e África do Sul (BRICS) responsável por 76,0% deste aumento (58).
Dando sequência à análise comportamental de cada agente etiológico no PS-UER HC/UNICAMP,
54
temos que a K. pneumoniae apresentou avanço significativo dos percentuais de resistência inclusive com
tendência linear apontando para um aumento progressivo destes percentuais para a classe dos betalactâmicos. A exemplo disso, estudo de Rodrigues & Barroso demonstra que a K. pneumoniae aumentou a sua
capacidade de resistência a amoxicilina de 0,0% para 75,0% em apenas 2 anos. Este perfil de comportamento
pode ser explicado devido a frequência de mecanismos de resistência enzimática (betalactamases) já
atualmente identificados em isolados de K. pneumoniae. São quatro as betalactamases de interesse clínico
que apresentam espectro de ação distinto sobre os fármacos betalactâmicos: betalactamase de espectro
estendido (ESBL), Klebsiella pneumoniaecarbapenemase (KPC), metalobetalactamase (MBL) e betalactamase
classe C (AmpC)(46,59).
Dentre as amostras do CAISM constatamos que a E.coli apresentou queda constante dos percentuais
de resistência bacteriana para a classe dos beta-lactâmicos com valor estatístico significativo e tendência linear
decrescente. Este resultado vai de encontro ao observado nos dados do PS-UER HC/UNICAMP e demais nos
estudos consultados, nos quais as taxas de resistência bacteriana apresentaram tendência linear crescente ao
longo dos anos (1,55). Este dado demostra que o perfil de sensibilidade e o comportamento das bactérias pode
variar mesmo dentro de uma mesma localidade, porém com populações distintas. Como já descrito
anteriormente, o CAISM atende somente mulheres (muitas delas gestantes) e por este motivo o perfil de
sensibilidade desta população apresenta características distintas do PS-UER HC/UNICAMP onde a população
não é homogênea (22).
Com relação às amostras de E.coli do CECOM, observamos que as sulfonamidas e os beta-lactâmicos
apresentaram queda com valor estatístico significante dos percentuais de resistência e tendência decrescente
entre 2009 e 2013. Ainda referente aos dados do CECOM observou-se aumento significativo do percentual de
resistência da K. pneumoniae com relação ao nitrofurano, apresentando também tendência linear crescente. A
prevalência de resistência da Klebsiella pneumoniae ficou acima dos valores relatados em outros estudos (1).
O Brasil deu um importante passo ao regulamentar em definitivo a venda de antimicrobianos por meio
da RDC nº 44/2010 e os resultados desta ação estão sendo mensurados de forma positiva. Porém, para haver
impacto realmente significante, se faz necessária uma fiscalização mais intensa e maior conscientização da
população e dos profissionais de saúde para de fato restringir o acesso aos antimicrobianos apenas para os
casos em que não há outra escolha terapêutica. (60).
55
6. Conclusão
Os dados epidemiológicos obtidos no trabalho confirmam a epidemiologia de ITU não- complicada
descrita em literatura. O tratamento antimicrobiano e solicitação de urocultura para casos de ITU nãocomplicada ainda não são padronizados no PS-UER do HC/UNICAMP e a conduta médica fica a critério do
profissional responsável pela triagem, sublinhando assim, a clara necessidade de elaboração e implantação de
um protocolo clínico direcionado às ITUs no HC/UNICAMP.
Com relação ao impacto da RDC nº 44/2010 no perfil de resistência de bactérias Gram-negativas
relacionadas as ITUs comunitárias, em um panorama geral não foi encontrada variação significativa no padrão
de resistência dos agentes etiológicos entre os anos de 2009 e 2013. A prevalência de resistência aos
diferentes antimicrobianos permaneceu dentro da mesma faixa percentual. Salvo dado referente à taxa de
resistência bacteriana da Escherichia coli com relação à classe das fluorquinolonas, a qual demonstrou ao
longo dos anos estudados queda estatística significativa com tendência linear descrescente. Conclui-se desta
forma que, a Escherichia coli (uropatógeno predominante em ITU) apresentou queda de seu percentual de
resistência bacteriana em relação à classe de antimicrobianos mais prescita para este tipo de infecção
(fluorquinolonas) em um comparativo entre os anos de 2009 e 2013, demostrando o antes e depois da
implantação da RDC nº44/2010.
Estudos ainda se fazem necessários no intuito de acompanhar e monitorar as taxas de resistência
bacteriana nos próximos anos para que, de fato, seja possível verificar a real influência da RDC nº 44/2010
sobre os percentuais de resistência bacteriana.
56
7. Referências
1- Braoios A, Turatti TF, Meredija LCS, Sanchez CTR. Infecções do Trato Urinário em paciente
hospitalizados:
etiologia
e
padrão
de
resistência
aos
antimicrobianos.Jornal
Brasileiro
não
de
Patolologia Médica Laboratorial. 2009; 45(6):449-456.
2- Dielubanza EJ, Schaeffer AJ. Urinary tract infections in women. Medical Clinics of North
America. 2011; 95(1): 27-41.
3- Schiemann G, Kniehl E, Gebhardt K, Matejczk MM, Pradier E. The Diagnosis of Urinary Tract
Infections. Destsches Arzteblatt International. 2010; 107(21):361-367.
4- Ejrnaes K. Bacterial characteristics of importance for recurrent urinary tract infections caused by
Escherichia coli. Danish Medical Bulletin. 2011; 58(4):41-87.
5- Lane D, Takar, S. Diagnosis and management of urinary tract infection and pyelonephritis.
Emergence Medicine Clinical. 2011; 29: 539-552.
6- Wilson ML, Gaido L. Laboratory Diagnosis of Urinary Tract Infections in Adult Patients. Clinical
Infectious Diseases. 2004; 38:1150-1158.
7-
Naber
KG,
Schaffer
AJ,
Hynes
CF,
Matsumoto
T,
Shoskes
DA,
Bjerklund
TE.
EAU/International Consultation on Urological Infections. The Netherlands, European Association
of Urology. 2010.
8- Perez MDC, Carrerette FB, Dekermacher S. Infecção do Trato Urinário: Classificação Geral e
Quadro Clínico. Journal Brasileiro de Urologia. 2003; 29(3):3-10.
9- Matsumoto T. Urinary Tract Infections in the elderly. Current Urology Reports. 2001; 2:330-333.
10- Wagenlehner FME, Naber KG. Treatment of Bacterial Urinary Tract Infections: Presence and
Future. European Urology. 2006; 49:235-244.
57
11- Rahn DD. Urinary tract infections: contemporary management. Urologic Nursing. 2008; 28(5):
333-341.
12- Rodrigues TM, Alexandre SG, Simões AS, Castilho LN. Como diagnosticar e tratar - Infecção
Urinária. Revista Brasileira de Medicina. 2010; 67:100-109.
13- Levy CE. Manual de Microbiologia Clínica para o Controle de Infecção em Serviços de Saúde.
Edição Comemorativa para o IX Congresso Brasileiro de Controle de Infecção e Epidemiologia
Hospitalar. Salvador, 30 de agosto a 3 de setembro de 2004. Brasília:ANVISA.
14- Bours PHA, Polak R, Hoepelman AIM, Delgado E, Jarquim A, Matute AJ. Increasing resistance
in community-acquired urinary tract infections in Latin America, five years after the
implementation
of national therapeutic guidelines. International Journal of Infectious Diseases. 2010; 14(9):770-774.
15- Stamm WE. Host-Pathogen interactions in community-acquired urinary tract infections.
Transactions of the American Clinical and Climatological Association. 2006; 117:75-84.
16- Steinke D, Davey P. Association between antibiotic resistance and community prescribing: a
critical review of bias and confounding in published studies. Clinical Infectious Disease. 2001;
33(3):193-205.
17- Saadeh SA, Mattoo TK. Managing tract urinary infections. Pediatric Nephrology. 2011 ;
26:1967-1976.
18- Koch CR, Ribeiro JC, Schnor OH. Resistência antimicrobiana dos uropatógenos em pacientes
ambulatoriais 2000-2004. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2008; 41(3):277281.
19- Lo DS, Shieh HH, Ragazzi SLB, Koch, VHK, Martinez, MB, Gilio, AE. Infecção urinária
comunitária: etiologia segundo idade e sexo. Jornal Brasileiro de Nefrologia. 2013; 35(2): 93-98.
20- Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. In: Quimioterapia das Doenças Microbianas. Goodman &
Gilman: As bases farmacológicas da terapêutica. AMGH. 2012; 12 (7).
58
21- Mafra AA, Braga ASC, Silva ME, Martins P. Protocolos de Atenção à Saúde - Infecção
Urinária. Belo Horizonte:Secretaria Municipal de Belo Horizonte. 44p.
22- Lo DS, Ragazzi SLB, Gilio AE, Martinez MB. Infecção urinária em menores de 15 anos:
etiologia
e perfil de sensibilidade antimicrobiana em hospital geral de pediatria. Revista Paulista de
Pediatria. 2010; 28(4):299-303.
23- Piddock L. The crisis of no new antibiotics – What is the way forward? The Lancet Infectious
Diseases. 2012; 12(3):249-253.
24- Silveira GP, Nome, F, Gresser, JC, Sá MM. Estratégias utilizadas no combate da resistência
bacteriana. Química Nova. 2006; l29 (4).
25- Santos NQ. A resistência bacteriana no contexto de infecção hospitalar. Texto & Contexto –
Enfermagem. 2004; 13.
26- Russel H. Principles an Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization. Mechanisms of
Bacterial Resistance to Microbicides. 2013; 6(1):108-114.
27- Magiorakos A, Srinisavan A, Carey R, Carmeli Y, Falagas ME, Giske CG. Multidrug-resistant,
extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for
standard definitions for acquires resistance. Clinical Microbiology and Infection. 2012; 18:268-281.
28- Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, Mant D, Hay AD. Effect of antibiotic prescribing in
care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and
primary
meta- analysis. Based
Medicine Journal. 2010; 18:340-2096.
29- Acuña G. Evolución de la terapia antimicrobiana: lo que era, lo que es y lo que será. Revista
Chilena de Infectologia. 2003; 20 (1):7-10.
30- Caron WP, Mousa SA. Prevention strategies for antimicrobial resistance: a systematic review of
the literature. Infection and Drug Resistance. 2010; 3:25-33.
59
31- Okele I. Antimicrobial resistance in developing countries. Part II: strategies for containment. Lancet
Infectious Diseases. 2005; 5:568-580.
32- Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, Bagaria J, Butt F, Balakrishnan R, et al. Emergence
of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological,
and epidemiological study. The Lancet Infect Disease. 2010; 10:597-602.
33- Brooks GF, Carroll KC, Butel JS, Morse SA, Mietzner TA. In: Quimioterapia antimicrobiana.
Microbiologia
Médica
de
Jawetz,
Melnick
e
Adelberg.
Porto Alegre: AMGH Editora S.A. e Macgraw- Hill Education. 2012.
34- Livermore DM, Winstanley TG, Shannon KP. Interpretative reading: recognizing the unusual
and
inferring
resistance
mechanisms
from
resistance
phenotypes.
Journal
of
Antimicrobial
Chemotherapy. 2001; 48:87-102.
35- Jayant D, Mohini J. Antimicrobial resistance: the global public health challenge. International
Journal of student’s research. 2011; 1(2):41-44.
36- Yohgong X, Lanjuan L. Legislation of clinical antibiotic use in China. The Lancet Infections
Diseases. 2013; 13,3:189-191.
37- Hanes MS, Jude KM, Berger JM, Bonomo RA, Handel TM. Structural and biochemical
characterization of the interation between KPC-2 beta lactamase and beta-lactamase inhibitor
protein. Medline, Biochemistry, 2009.
38- Diestann R, Picoli SU, Meyer G, Schenkel,T, Steyer J. Avaliação fenótípica da enzima
Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) in Enterobacteriaceae de ambiente hospitalar.
Jornal
Brasileiro de Patologia Médica, Rio de Janeiro. 2010; 46(1).
39- Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal. Comitê Gestor Central. Relatório sobre
Enterobactérias produtoras de carbapenemase tipo KPC no Distrito Federal relativo à semana
epidemiológica.
Brasília,
2011.
Disponível
em:
http//:www.saude.df.gov.br/003/00301015asp?t
tCD_CHAVE=123325. Acesso em: 11 mai.2014.
60
40- BRASIL, Resolução Diretoria Colegiada nº 20, de 5 de maio de 2011. Dispõe sobre o controle
de medicamentos à base de substâncias classificadas como antimicrobianos, de uso sob
prescrição, isoladas ou em associação. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, DF, n.
87, 9 mai. 2011; 1:39-41.
41- Noronha T, Gonçalez R, Nascimento R. Antibióticos: Responsabilidade de todos. Revista do
Farmacêutico. 2011; 103(1): 28-58.
42- Hulley DB, Cumminings SR. Designing clinical research, Baltimore, Williams & Wilkins. 1988:
220.
43- CLSI. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility testing: Twenty -Third
Informational
Supplement. CLSI Document M100-S23. Wayne, PA: Clinical and Laboratory
Standards Institute. 2013.
44- Conover WJ. Practical nonparametric statistics. John Wiley & Sons Inc. Nova Iorque. 1999.
45- Salles MJC, Zurita J, Mejía C, Villegas MV. Resistant Gram–negative infections in the
outpatient setting in Latin America. Epidemiology and Infection. 2013; 141:2459-2472.
46- Rodrigues FJB; Barroso APD. Etiologia e sensibilidade bacteriana em infecções do tracto
urinário.
Revista Portuguesa de Saúde Pública. 2011; 29(2):123-131.
47- Santana TCFS, Pereira EMM, Monteiro SG, Carmo MS, Turri RJG, Figueiredo PMS. Prevalência
e resistência bacteriana aos agentes antimicrobianos de primeira escolha nas infecções do trato
urinário no município de São Luís–MA. Revista de Patologia Tropical. 2012; 41(4):409-418.
48- Kim M, Lloyd A, Condren M, Miller J. Beyond antibiotic selection: concordance with the IDSA
guidelines for uncomplicated urinary tract infections. Infection. 2014: 1-6.
49- Talan DA, Kurt GN, Palou J, Elkharrat. Extended-release ciprofloxacin (Cipro XR) for treatment
of urinary tract infections. International Journal of Antimicrobial Agents. 2004; 23(1):54-66.
61
50- Seo MR, Kim SJ, Kim Y, Kim J,Choi TY, Kang JO, et al. Susceptibility of Escherichia coli from
community-acquired urinary tract infectio to fosfomycin, nitrofurantoin, and temocillin in Korea.
Journal
Korean Medical Sciense. 2014; 29:1178-1181.
51- Karlowsky JA, Kelly LJ, Thornsberry C, Jones ME, Evangelista AT, Cricheley IA, et al.Susceptibility
to fluoroquinolones among commonly isolated gram-negative bacilli in 2000: TRUST
and TSN data
for United States. Tracking resistance in the United States today. The surveillance network. International
Journal of Antimicrobials Agents. 2002; 19(1):21-31.
52- García-Tello A, Gimbernat H, Redondo C, Arana DM, Cacho J, Angulo JC. Betalactamasas de
espectro extendido en las infecciones del tracto urinario causadas por
enterobacterias:aproximación a
su conocimiento y pautas de actuación. Actas Urológicas Españolas. 2014.
53- Wannmacher L.Uso indiscriminado de antibióticos e resistência microbiana: Uma guerra
perdida? Uso Racional de Medicamentos. 2004; 1(4): 1-6.
54- Yasufuku T, Shigemura K, Shirakawa T, Matsumoto M, Nakano Y, Tanaka K; et al. Correlation
of
overexpression of efflux pump genes with antibiotic resistance in Escherichia coli strains clinically
isolated from urinary tract infection patients. Jounal of Clinical Microbiology. 2011;
49(1):189-194.
55- Kudinha T, Johnson JR, Andrew SD, Kong F, Anderson P, Gilbert GL. Escherichia coli
sequence Type 131 as a prominent cause of antibiotic resistance among urinary Escherichia coli
isolates from reproductive-age women. Journal of Clinical Microbiology. 2013; 51(10): 3270-3276.
56- Mortari N, Boszczowski I, Moura ML, Levin ASS. Análise do consumo de antimicrobianos
sistêmicos orais no Estado de São Paulo: Impacto do controle na dispensação de medicamentos em
farmácias ambulatoriais no período de 2008 a 2012. In: Anais do 9º Congresso Paulista de
Infectologia. 2014, Atibaia/ São Paulo.
57- Gill SR, Foust DE, Archer GL, Mongodin EF, Deboy RT, Ravel J, et al. Insights on evolution of
virulence and resistance from the complete genome analysis of an early methicillin-resistance
staphylococcus aureus and a biofilm-producing methicillin-resistant staphylococcus epidermidis strain.
Journal of Bacteriology. 2005; 187(7):2426-2438.
62
58- Boeckel T, Gandra S, Ashok A, Caudron Q, Grenfell B, Levin S; et al. Global antibiotic
consumption
2000 to 2010: An analysis of national pharmaceutical sales data. The Lancet
Infectious Diseases. 2014; 14:742-750.
59- Meyer G, Picolli SU.Fenótipos de betalactamases em Klebsiella pneumoniae de hospital de
emergência de Porto Alegre. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial. 2011; 47(1):2531.
60- World Health Organization. Antimicrobial Resistance -Global Report on Surveillance. Geneva:
WHO. 2014.
63
8. Anexos
ANEXO 1 – Tabela com definição de critérios de classificação de resistência em enterobactérias
27
64
Continuação Anexo 1
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