Microsoft PowerPoint - 08. Farmacodin\342mica.ppt
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02/03/2012 Farmacodinâmica Rodrigo Borges, M.Sc. 2012 Farmacodinâmica Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos do fármaco com seu receptor ou outros sítios de primários de ação (mecanismo de ação) É o que o fármaco faz com o organismo Alvos para a ação dos fármacos 1 02/03/2012 Princípios da Farmacocodinâmica MODELO CHAVE-FECHADURA As propriedades físico-químicas de determinados grupos funcionais são de fundamental importância para a ação dos fármacos A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos existentes no fármacos com sítios complementares da biomacromolécula. Evento bioquímico Princípios da Farmacocodinâmica MODELO CHAVE-FECHADURA Forças eletrostáticas ∗ ∗ Ion-dipolo Dipolo-Dipolo Interações hidrofóbicas Ligações de hidrogênio Ligação covalente Estereoisomeria Talidomida Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez. Década de 60: deformações congênitas. 1961 foi retirada do mercado. Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia). Falha: teste apenas com uma única espécie animal. Farmacologia Toxicologia 2 02/03/2012 Princípios da Farmacodinâmica MODELO CHAVE-FECHADURA RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR fármaco receptor Resposta biológica Estereoquímica Proteínas receptoras Tipos de ligação fármaco-receptor 3 02/03/2012 4 02/03/2012 Receptores Conformação do receptor em condições normais: ∗ Estado de repouso (inativo): Rr ∗ Estado ativado: R* Agonistas Totais ∗ Fármacos que possuem maior afinidade pela conformação ativa -> desloca o equilíbrio para a direita 5 02/03/2012 Agonistas Parciais ∗ Fármacos que possuem afinidade apenas moderadamente maior pela conformação ativa -> desloca o equilíbrio moderadamente para a direita Agonistas Inversos ∗ Fármacos que possuem afinidade preferencial pela conformação inativa -> desloca o equilíbrio para a esquerda Antagonistas ∗ Fármacos que possuem a mesma afinidade por ambas as conformações -> não alteram o equilíbrio 6 02/03/2012 Curva dose-resposta DE50 Curva dose-resposta • Agonista total • Agonista parcial • Agonista inverso 7 02/03/2012 Afinidade ∗ Tendência do fármaco de se ligar ao receptor estabelecida pelas formas químicas que fazem com que o fármaco combinese de maneira reversível com o receptor Eficácia e Potência Eficácia (atividade intrínsica) ∗ Uma vez que o fármaco ligou no receptor, a sua tendência em ativá-lo define a eficácia ∗ Agonistas totais: eficácia 1 (capazes de desencadear resposta tecidual máxima) ∗ Agonistas inversos: eficácia – 1 ∗ Antagonistas: eficácia 0 ∗ Agonistas parciais: 0 < eficácia < 1 (resposta tecidual submáxima, mesmo quando os receptores estão 100 % ocupados) 8 02/03/2012 Eficácia Potência ∗ A curva dose-resposta é utilizada para prever a eficácia e a potência, mas não serve para prever a afinidade, uma vez que a resposta não necessariamente é proporcional à ocupação dos receptores. ∗ Agonistas parciais: 100 % dos receptores ocupados (boa afinidade), mas apresenta apenas eficácia sub-máxima 9 02/03/2012 Potência Determinada por quatro fatores ∗ FATORES DO TECIDO ∗ Densidade de receptores ∗ Eficácia dos mecanismos estímulo-resposta ∗ FATORES DO FÁRMACO ∗ Eficácia ∗ Afinidade Em geral, os fármacos de alta potência exibem alta afinidade pelos receptores e, portanto, ocupam uma proporção significativa destes, até mesmo na presença de baixas concentrações. Potência e Eficácia 10 02/03/2012 Tipos de Antagonismo Antagonismo competitivo reversível ∗ Fármaco compete com o agonista pelo local de ligação do receptor. ∗ O efeito é superável por uma concentração suficientemente alta do agonista ∗ Desvia a curva de dose-resposta do agonista para a direita sem alteração na inclinação ou no valor máximo ∗ Ex.: Naloxona, no tratamento da intoxicação com opiáceos. Antagonismo competitivo reversível 11 02/03/2012 Antagonismo competitivo reversível Antagonismo competitivo reversível ∗ O agonista parcial pode competir com um agonista total pela ligação com o receptor ∗ O aumento das concentrações do agonista parcial inibe a resposta até um certo nível finito, que é característico da eficácia intrínseca do agonista parcial 12 02/03/2012 Antagonismo competitivo irreversível ∗ Goodman & Gilman chamam de antagonismo não-competitivo do tipo pseudo-irreversível ∗ Dissociação lenta do receptor ∗ Ação irreversível ou praticamente irreversível ∗ Desvia a curva dose-reposta para a direita, com diminuição da eficácia máxima. ∗ Ex.: AAS inibe a síntese de prostaglandinas Antagonismo competitivo irreversível Antagonismo não-competitivo Antagonismo alostérico Ligação do antagonista ocorre em local diferente do agonista Alteração da afinidade do receptor pelo agonista Reduz a inclinação e o máximo da curva dose-resposta do agonista ∗ Ex.: verapamil – bloqueia canal de Ca+2 -> impede contração do músculo liso provocado por outras substâncias ∗ ∗ ∗ ∗ Atenção -> Potenciação alostérica ∗ Cuidado para não confundir conceitos ∗ Alguns efeitos alostéricos podem potenciar o efeito dos agonistas. Potenciação alostérica é diferente de antagonismo não-competitivo alostérico. ∗ Exemplo: benzodiazepínicos se ligam ao receptor GABAA em local diferente do GABA, aumentando a afinidade do receptor pelo GABA. 13 02/03/2012 Antagonismo químico ∗ Também chamado neutralização ∗ Ocorre quando o antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicações. ∗ Ex.: Agentes quelantes como o EDTA que seqüestram metais (As, Hg, Pb, etc.) diminuindo suas ações tóxicas. Antagonismo fisiológico ∗ Também chamado de antagonismo funcional ∗ Ocorre quando dois agentes produzem efeitos contrários em um mesmo sistema biológico atuando em receptores diferentes. ∗ Cuidado!!! -> Difere do antagonismo não competitivo (alostérico) pois, nesse último, a ligação do antagonista se dá no mesmo receptor do agonista, porém em um sítio diferente. ∗ Ex.: Barbitúricos que diminuem a pressão sangüínea, interagindo com a noradrenalina, que produz hipertensão. Antagonismo Farmacocinético ∗ Ocorre quando um fármaco altera a cinética do outro no organismo, de modo que menos do fármaco agonista alcance o sítio de ação ou permaneça menos tempo agindo. ∗ Ex.: Bicarbonato de sódio que aumenta a secreção urinária dos barbitúricos Fenobarbital diminui o efeito anticoagulante da warfarina por causar indução enzimática, o que aumenta a velocidade de eliminação (via biotrasformação) da warfarina 14 02/03/2012 Prática Clínica ∗ Potência geralmente associada à dose do fármaco necessária para produzir efeito. ∗ Na prática, é mais apropriado utilizar a concentração plasmática do fármaco. ∗ Apesar de influenciar as doses, pouca importância relativa na utilização clínica, contanto que a dose necessária possa ser administrada convenientemente. ∗ A princípio, um fármaco mais potente não é necessariamente melhor que um outro menos potente. Prática Clínica ∗ Eficácia clínica é o efeito máximo que pode ser produzido por um fármacos na farmacoterapia ∗ Na prática, os efeitos indesejáveis podem limitar as doses de um fármacos, de tal modo que a eficácia clínica nem sempre é alcançada, apesar da possibilidade de uma excelente eficácia farmacodinâmica ∗ Eficácia clínica (resposta efetiva) vs. Eficácia farmacodinâmica ∗ A eficácia clínica é mais importante que a potência ∗ Alguns fármacos podem ser mais potentes, porém menos eficazes clinicamente (ex.: diuréticos tiazídios mais potentes que os de alça ). 15 02/03/2012 Índice Terapêutico ∗ LD50 ∗ ED50 ∗ Índice terapêutico: relação entre LD50 e ED50 ∗ Em geral, quanto maior o Índice Terapêutico, mais seguro é o fármaco Índice Terapêutico 16 02/03/2012 17
