Objetivos ■ Princípios Farmacocinéticos Marcos Moreira ■ ■ ■ ■ Farmacocinética ■ ■ O que o fármaco fará com o organismo? O que o organismo fará com o fármaco? Absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos. Metabolismo de primeira passagem. Meia-vida plasmática. Concentração no estado de equilíbrio. Tipos de cinéticas de fármacos. Farmacocinética ■ Ciência que estuda o modo como os processos ADME determinam o destino das moléculas dos fármacos dentro do organismo vivo. Farmacocinética ■ Para que os processos cinéticos aconteçam, moléculas dos fármacos precisam ser capazes de atravessar barreiras biológicas ... ■ Fármacos são normalmente administrados sistemicamente ou topicamente. ■ ■ É o primeiro dos processos cinéticos. ■ Para que ocorra, o fármaco precisa primeiramente ser introduzido ou administrado ao organismo. membrana plasmática das células, endotélio das paredes dos vasos capilares, membranas mucosas ... Vias de Administração ■ Absorção A via sistêmica mais conveniente e aceitável é a ... Vias de Administração ■ Todas as diversas vias têm suas indicações, vantagens e desvantagens. Via Oral (pela boca, per os, PO) ■ Fórmulas orais de fármacos são confeccionadas para permitir que o fármaco ativo se dissolva na luz do TGI. ■ A partir do intestino delgado e do estômago, as moléculas dos fármacos precisam atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para alcançar a circulação porta hepática. ■ ■ Intestino delgado é o sítio primário de absorção de fármacos administrados PO. Formas de administração líquidas são absorvidas mais facilmente. Via Oral ■ Via Oral “primeira passagem” pelo fígado Via Oral ■ O sangue que entra na circulação porta se move pela veia porta, ... Fígado → veia cava inferior → lado direito do coração → circulação pulmonar → lado esquerdo do coração → circulação sistêmica... ■ Efeito de Primeira Passagem ■ Eliminação pré-sistêmica de um fármaco durante a primeira passagem pelo fígado. Efeito de Primeira Passagem ■ Alguns fármacos são eliminados com muita eficácia pelo fígado ou parede intestinal. ■ Efeito de Primeira Passagem ■ Reduz biodisponibilidade do fármaco mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. Quantidade que chega à circulação sistêmica pode ser consideravelmente menor do que a absorvida. Injeção intravenosa (IV) ■ A injeção de fármacos nas veias periféricas ou por meio de cateteres venosos centrais, evita completamente a necessidade de absorção do fármaco. Injeção intravenosa (IV) ■ Muito útil para fármacos com meia-vida curta de eliminação e para fármacos que requerem uma titulação mais cuidadosa de suas doses... ■ É útil quando a absorção pelos tecidos está comprometida ou quando há necessidade de resposta imediata. ■ ■ Fornece o melhor controle possível sobre a dose que está sendo administrada ao paciente !!! infusões intravenosas contínuas. Injeção intravenosa (IV) ■ Injeção intravenosa (IV) < 1 minuto (20 seg.) para se misturar suficientemente com o volume de sangue circulante. Homework ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ Via sublingual e bucal. Via retal. Mucosa nasal e pulmonar. Injeção intra-arterial. Injeção intramuscular e subcutânea. Injeção intradérmica. Via transdérmica e administração tópica. Absorção ■ Quanto mais facilmente as moléculas de fármacos atravessarem as membranas ou barreiras, melhor o fármaco será absorvido. Fosfolipídios ■ Os grupos polares fazem fronteira com as duas fases aquosas (os meios IC e EC). As caudas hidrofóbicas constituem a fase lipídica da membrana. Membranas Plasmáticas ■ A permeabilidade seletiva permite que existam diferenças na composição dos LIC e LEC. Lipossolubilidade ■ Fármacos lipossolúveis tendem a penetrar barreiras mais facilmente. Tamanho ■ A maioria dos fármacos apresentam geralmente massas moleculares muito baixas (> 500). Absorção ■ Vias pelas quais moléculas de fármacos podem atravessar a membrana plasmática: ■ ■ ■ Difusão passiva simples. Difusão facilitada. Transporte ativo. Ionização ■ A maior parte dos fármacos é de ácidos ou bases fracas. ■ pH do meio ao redor determina o nível em que as moléculas dos fármacos presentes nesse meio serão ionizadas. Capacidade de se dissolver ■ Fármacos que são altamente hidrossolúveis não conseguem se difundir através da fase lipídica da MP. ■ Não serão absorvidos significativamente pelo TGI (aminoglicosídeos). Superfície de absorção ■ Quanto maior a área de superfície disponível para absorção do fármaco, melhor será a absorção real. ■ ■ Fração (ou porcentagem) da dose administrada oralmente que, de fato, alcança a circulação sistêmica. ■ ■ ■ intestino delgado; membranas respiratórias. esvaziamento gástrico diminuído. Biodisponibilidade Sistêmica ■ Perfusão Para a injeção intravenosa, a biodisponibilidade é de 100% (ou 1,0). Outras vias estão associadas com frações menores que 1,0. Quando a perfusão da pele e do tecido adiposo é precário, um adesivo transdérmico ou uma injeção SC podem ser ineficientes. Distribuição ■ Segundo dos 4 processos cinéticos. Distribuição ■ É o movimento das moléculas do fármaco a partir da circulação. Distribuição ■ Moléculas em sua forma livre são farmacologicamente ativas e capazes de atravessar membranas. Distribuição ■ As moléculas do fármaco são transportadas na sua forma livre ou ligadas a proteínas plasmáticas. Distribuição ■ Moléculas que estão ligadas a proteínas plasmáticas são farmacologicamente inativas e não podem sair da circulação sem antes ser “liberadas” de suas ligações. Distribuição ■ A varfarina é um bom exemplo de um fármaco que aparece quase completamente ligado a proteínas plasmáticas (até 98%). Distribuição ■ ■ Pulmões recebem 100% do débito do VD. Em repouso, 80% do débito do VE são distribuídos entre cérebro, miocárdio, glândulas adrenais, tireoide, fígado e rins. ■ Durante os últimos estágios da gestação, o útero e a placenta podem ser incluídos. Distribuição ■ Órgãos que recebem porcentagem maiores do DC total receberão também inicialmente porcentagens maiores das doses do fármaco absorvido ... Metabolismo ■ ■ Terceiro dos 4 processos cinéticos. Exceto pelo efeito de primeira passagem, os fármacos são metabolizados depois de terem sido absorvidos e distribuídos. Metabolismo ■ Fígado é o órgão primário responsável pelo metabolismo dos fármacos (ou biotransformação) no organismo !!! Metabolismo ■ O metabolismo do fígado basicamente causa a biotransformação das moléculas de fármacos em produtos metabólicos (metabólitos) mais polares e hidrossolúveis. Metabolismo ■ Podem participar do metabolismo: pulmões, rins, pele, córtex adrenal, cérebro e intestinos. Fases da Biotransformação ■ Fase I: as reações têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais que produzem mais metabólitos polares e hidrossolúveis, que são menos ativos. ■ oxidação é a mais comum podendo ocorrer redução e hidrólise. Fases da Biotransformação ■ Sistema de enzimas do citocromo P450. ■ ■ ■ Enzimas hepáticas que metabolizam fármacos. Enzimas CYP. ■ ■ Pode acelerar acentuadamente o metabolismo hepático de fármacos. Fases da Biotransformação ■ Fases da Biotransformação Metabólitos conjugados na fase II levam à formação de produtos inativos e polares (altamente ionizados). ■ morfina-6-glicuronídeo: metabólito ativo. ■ produz menos EA de náuseas e vômitos provavelmente devido sua maior polaridade (falhe em alcançar os centros do vômitos). Fase II: reações de conjugação. Um conjugado endógeno é unido ao grupo polar adicionado na fase I. ■ são eliminados mais facilmente. Biotransformação ■ Fármacos podem ser tomados na sua forma inativa (pró-fármacos) e ser biotransformados em metabólitos ativos pelas reações da fase I. ■ enalapril (pró-fármaco) = enalaprilate (metabólito ativo). Taxa de Biotransformação ■ Certos fármacos podem agir como indutores ou inibidores das enzimas microssomais do fígado. ■ ■ ■ podem aumentar ou diminuir a taxa à qual outros fármacos são biotransformados pelo fígado. Excreção Biliar ■ Excreção Fígado age como órgão excretor para substâncias altamente polares (hidrossolúveis) com massas moleculares de 300 a 350. É o último dos 4 processos cinéticos. Fármacos podem ser excretados pelos pulmões, TGI, rins e em secreções corporais como saliva, lágrimas e suor. Ciclo Entero-Hepático ■ Bactérias do intestino delgado podem hidrolisar novamente os metabólitos conjugados, depois de sua excreção biliar para o intestino. Ciclo Entero-Hepático ■ A hidrólise tornará esses metabólitos novamente mais hidrossolúveis. ■ Excreção Renal ■ facilitando sua reabsorção para a corrente sanguínea. Fármacos são excretados na sua forma original não modificada ou na forma de seus metabólitos polares e hidrossolúveis. ■ ■ ■ Filtração glomerular. Secreção tubular ativa. Reabsorção tubular passiva. Farmacocinética Aplicada ■ Farmacocinética Aplicada Os processos farmacocinéticos determinam como o organismo lidará com os fármacos uma vez que sejam introduzidos. Meia-vida de eliminação (t1/2) ■ Tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco seja reduzida em 50%. ■ Processos de biotransformação e de excreção não ficarão saturados. ■ ■ ■ CE de primeira ordem. CE de ordem zero. Vários fatores podem prolongar a t1/2 de um fármaco ... Cinética de Primeira Ordem ■ Cinéticas de Eliminação Uma fração constante do fármaco é eliminada em cada unidade de tempo (cinética dose-independente). Cinética de Primeira Ordem ■ É a cinética de eliminação da maioria dos fármacos que possui valor terapêutico. Cinética de Doses Múltiplas ■ Fármacos que exibem cinética de primeira ordem que são administrados em doses múltiplas e contínuas, irão gradativamente se acumular no organismo até que o platô de concentração seja atingido. Estado de Equilíbrio ■ Uma concentração plasmática mais ou menos constante pode, portanto, ser mantida. ■ Essa concentração é chamada de concentração no estado de equilíbrio de um fármaco (Css). ■ Css: concentration at steady state Estado de Equilíbrio ■ Esse platô de concentração (ou nível sérico constante) é um estado durante o qual a taxa de absorção de um fármaco é igual à sua taxa de eliminação. Css ■ O tempo necessário para que a Css seja atingida é uma função da t1/2 do fármaco em questão. ■ Na prática, os processos de primeira ordem requerem cerca de 4 ou 5 vezes a t1/2 do fármaco para se completar. Css t1/2 & Css ■ 4-5 vezes a t1/2 do fármaco para atingir a Css. Velocidade de eliminação é proporcional à quantidade do fármaco presente. ■ ↑ da dose resulta em ↑ proporcional dos níveis plasmáticos. Cinética Não-Linear ■ 100 concentração ■ Em geral, o tempo requerido para atingir a Css é independente da dose, velocidade ou frequência de administração. 75 50 Velocidade de eliminação é constante. ■ 25 independente da quantidade de fármaco presente. 50 38 concentração Cinética Linear ■ 25 13 0 0 dose 1 2 3 4 5 dose 6 7 8 ■ Apresentam processos de eliminação do organismo que podem ficar saturados. ■ ■ Uma quantidade constante do fármaco é eliminada em cada unidade de tempo (cinética dose-dependente). heparina; fenitoína; etanol. Cinética de Saturação ■ Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas. ■ aumento não proporcional dos níveis do fármaco. 30 23 concentratção Cinética de Ordem Zero 15 8 0 dose fenitoína Cinética de Saturação ■ Aumento da dose necessária para atingir a faixa de Cp alvo da fenitoína é muito menor que para um fármaco com cinética linear.
