AP1G4 Doença de Huntington Notas

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enharia Biom
médica
Mestrado Integra
Coimbra, 19 de Fevere
eiro de 2008
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington Objectivo
O principal objectivo deste trabalho é uma introdução aos algoritmos de diagnóstico,
essencialmente no que diz respeito à sua utilização e modo de funcionamento.
Para isso, foi consultado o site http://www.Medal.org que contém diversos algoritmos
médicos organizados por especialidades.
De entre todas, a especialidade escolhida foi Genética Médica, uma vez que esta tem
vindo a obter uma importância cada vez maior em vários domínios da Medicina. As anomalias
congénitas e as doenças genéticas assumem cada vez mais um papel bastante relevante para
os Serviços de Saúde e para a própria Sociedade, como consequência da diminuição da
mortalidade infantil pelo melhoramento dos cuidados de saúde. [1]
O peso da Genética demonstra-se ainda por um número cada vez maior de doenças
comuns da vida adulta e doenças degenerativas. Actualmente a evolução tecnológica permite o
diagnóstico clínico e laboratorial com qualidade e a sua aplicação no diagnóstico da doença, no
diagnóstico pré-natal e ainda na detecção de portadores em risco. Para isso contribuem
também os algoritmos de diagnóstico posteriormente abordados.
Algoritmos de diagnóstico
Um algoritmo de diagnóstico é qualquer computação, fórmula, estatística, nomograma1, ou
tabela, útil em cuidados de saúde. [2]
Um algoritmo de diagnóstico pode codificar diferentes conjuntos de conhecimento usado
para resolver problemas clínicos, partindo de regras simples, que progressivamente vão sendo
sofisticadas.
Incluem aproximações de árvores de decisão em cuidados de saúde (isto é, se os
sintomas A, B e C são evidentes, então usar o tratamento X) e também ferramentas menos
claras destinadas a reduzir ou definir incertezas. Os algoritmos de diagnóstico fazem parte de
um campo mais vasto que entram no âmbito da informática médica e da decisão médica. As
1
Nomograma – consultar a página http://en.wikipedia.org/wiki/Nomogram MEB – Algoritmos de Diagnóstico e de Auto-Regulação
2
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington decisões médicas ocorrem em diversas áreas da actividade médica incluindo selecção de
exames médicos, diagnósticos, terapia e controlo automático de equipamento médico.
São exemplo de algoritmos de diagnóstico:
→
Calculadoras, por exemplo, uma calculadora on-line para o cálculo do
índice de massa corporal quando são dados a altura e o peso.
→
Fluxogramas, por exemplo, uma árvore de decisão binária para decidir
qual é a etiologia da dor no peito.
→
Tabelas, por exemplo, para procurar a energia contida e a constituição
nutricional de um alimento. É neste tipo que se inserem os algoritmos que
iremos abordar um pouco mais à frente.
→
Nomogramas, por exemplo, para calcular a área de superfície dum
organismo ou a dosagem de uma determinada substância.
O objectivo dos algoritmos de diagnóstico é melhorar e estandardizar decisões tomadas
em cuidados médicos. Visam por um lado reduzir a possível introdução de erros e por outro,
prever resultados aumentando a eficiência e rapidez de comunicação.
Genética Médica
De origem grega, a palavra genética define uma ciência do ramo da biologia, ciência essa
dos genes, da hereditariedade e da variação dos organismos. De uma forma sintética estuda a
transmissão de características biológicas ao longo das gerações, apresentando ferramentas
importantes para a investigação das funções dos genes, bem como para a sua interacção
genética. [3]
A informação genética, comummente os genes, está contida nos cromossomas, que se
encontram na molécula ADN e codifica a informação necessária para a síntese de novos
elementos como por exemplo proteínas, influenciando assim o fenótipo2 final de um organismo.
Após alguns anos de investigação e desenvolvimento, iniciados por Mendel, foi possível
concluir que a aplicação da estatística à genética é de grande utilidade, pois é possível
demonstrar padrões complexos de hereditariedade.
2
Fenótipo ‐ Aparência do indivíduo, em parte como consequência da sua constituição genética e ambiente. MEB – Algoritmos de Diagnóstico e de Auto-Regulação
3
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington É diverso o âmbito da aplicação da genética, no entanto a genética médica consiste na
prevenção, detecção e tratamento de doenças, substituindo ou eliminando determinados
genes, melhorando o bem-estar do indivíduo.
Desta forma, a actuação da genética médica estende-se além dos distúrbios genéticos
hereditários, devido à crescente percepção do importante papel do gene na determinação da
saúde do indivíduo. [4]
¾
ADN – Ácido desoxirribonucleico
O ADN é uma molécula orgânica, descoberta em 1953, que contém a informação
necessária à coordenação, desenvolvimento e funcionamento dos organismos. É composto por
segmentos que contêm a informação genética, ou seja, os genes, e é o responsável pela
transmissão das características às gerações seguintes. [5]
O ADN é um polímero formado por unidades repetidas chamadas nucleótidos, que são
monómeros com aproximadamente 0,33 nm, extremamente ricos em energia. Os nucleóttdos
têm uma base nitrogenada, uma pentose e um grupo fosfato. São eles a adenina, a guanina, a
citosina e a timina. [6]
Uma característica do ADN é que não se encontra como uma molécula única (chamada
fita simples), mas sim como um par de moléculas firmemente associadas, formando duas fitas
que se entolam como uma trepadeira formando uma dupla hélice.
Os problemas associados ao material genético são derivados de mutações, que
ocorrem ao acaso e resultam do processo evolutivo, alterando a sequência de nucleótidos, que
vão sendo transmitidos e que provocam alterações daas características dos indivíduos.
Resumidamente, as mutações podem ser originadas por substituição, inserção e eliminação de
nucleótidos. Essas alterações podem ser fatais no caso em que afectem a produção de
enzimas e proteínas essenciais.
MEB – Algoritmos de Diagnóstico e de Auto-Regulação
4
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington Algoritmos em Genética Médica
Como o objectivo deste trabalho passa pelo estudo de algoritmos de diagnóstico
relacionados com a genética médica, seleccionamos apenas alguns de entre a vasta gama
disponível.
Geralmente os algoritmos são extremamente simples e eficientes, normalmente com
expressões simples e fórmulas aritméticas, existindo por vezes variações de um algoritmo
básico cujo objectivo é a obtenção de melhores resultados, ou novas abordagens a um
problema.
¾
Doença de Huntington (Coreia de Huntington)
A doença de Huntington, cujo nome deriva do médico George Huntington, é uma rara
desordem neurológica hereditária que se desenvolve lenta e progressivamente afectando
indivíduos por volta dos 35-40 anos de idade, predominantemente do sexo masculino,
provocada por uma mutação genética que afecta o sistema nervoso central (degenerando o
cérebro) provocando movimentos corporais involuntários e falta de coordenação. [7] [8]
Esta mutação afecta cerca de uma em 10000 pessoas na Europa Ocidental, e uma em
cada 1000000 na Ásia e África. Apesar da sua baixa incidência, segundo o Plano Nacional de
Saúde para 2004/2010, prevê-se um aumento significativo da prevalência das doenças
neurodegenerativas, entre as quais consta a Coreia de Huntington, em associação com o
prolongamento da esperança média de vida. [9]
É referida também a existência de uma elevada deficiência de dados epidemiológicos
nacionais, sobretudo no que diz respeito a valores de prevalência, incidência, distribuição pelos
diferentes estádios de doença, estratégias de recurso a cuidados de saúde e dados sobre
custos indirectos para as famílias e serviços de saúde.
Actualmente decorrem vários ensaios clínicos que testam a possibilidade de intervenções
farmacológicas poderem atrasar a progressão das doenças neurodegenerativas. Estes ensaios
têm incidido, entre outros, em doentes com formas iniciais de doença de Huntington. Se alguns
destes medicamentos se revelarem eficazes no atraso da progressão para a incapacidade, a
detecção e tratamento precoce destes pacientes assumirá extraordinária importância num
futuro breve. A repercussão que esta terapêutica assumirá em termos de atenuação do
MEB – Algoritmos de Diagnóstico e de Auto-Regulação
5
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington sofrimento dos pacientes com doenças degenerativas e suas famílias, e de redução dos custos
associados à doença, poderá ser extraordinário.
Esta doença pode ser facilmente diagnosticada através de um simples teste de sangue,
contudo os seus sintomas manifestam-se habitualmente já na meia-idade. [10]
Como se pode perceber, a detecção precoce desta doença poderá ser de extrema
importância, sendo que os algoritmos de diagnóstico que a seguir abordaremos terão um papel
fundamental a este nível, no caso de indivíduos com familiares que apresentam a doença.
A mutação genética caracteriza-se por repetições anormais (número de repetições
superiores a 36, onde o normal é menos de 20 repetições) na sequência dos nucleótidos
citosina, adenina e guanina (CAG) que codificam o aminoácido glutamina.
Embora não seja uma doença terminal, as complicações por ela induzidas reduzem as
expectativas de vida, até que na fase final da doença as condições são tais, que uma simples
queda pode ser fatal.
Por ser uma doença genética, actualmente não tem cura, mas os sintomas são controlados
com medicações.
Como se trata de uma doença hereditária, se uma geração não adquirir o gene, a geração
seguinte não a adquirirá, perdendo-se assim ao longo das gerações.
¾
Algoritmos
Um dos objectivos actuais da medicina e dos profissionais de saúde em geral, é tentar
de certa forma prever, ou ter uma probabilidade associada a cada indivíduo sobre determinado
assunto, podendo optar pela prevenção, e a doença de Huntington não é excepção.
Sendo assim foram desenvolvidos algoritmos de diagnóstico, cujo principal objectivo é
atribuir, e de certa forma prevenir para a realidade de ser, ou não, portador de doença. Sendo
assim foram desenvolvidos algoritmos de forma a prever a probabilidade de estar afectado pela
doença de Huntington, sabendo à priori se existe ou não algum parente que apresente a
doença.
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6
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington ƒ
Risco de doença de Coreia de Huntington num indivíduo saudável com progenitor afectado (Risk of Huntington's Chorea in a Healthy First Degree Relative with an Affected Parent) Este algoritmo pretende estimar o risco de um indivíduo aparentemente saudável, cujo
progenitor apresente a doença, poder ser afectado com a mesma. Para isso, é apenas
necessário conhecer a idade do indivíduo a analisar e dados recolhidos através de estudos
populacionais para comparação.
Como já foi referido, os parâmetros de entrada serão:
•
Ter progenitor com a doença (caso não tenha o teste é
inválido);
•
Ser aparentemente saudável;
•
Idade.
É então estimado o risco do paciente desenvolver a doença através dos polinómios de
segundo grau que se apresentam de seguida e que têm em conta os intervalos de idade.
Idade entre 20 e 40 anos:
0.000155
0.0058195
0.4413463
Idade entre 40 e 60 anos:
0.000077
0.004464
0.7309221
0.034305
1.6283243
Idades entre 60 e 72.5:
0.0001716
Pela análise dos resultados obtidos em estudos populacionais, elaborámos um gráfico
(Gráfico 1) no qual se pode verificar a evolução do risco de ser afectado pela doença em
função da idade do paciente.
MEB – Algoritmos de Diagnóstico e de Auto-Regulação
7
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington Risco de desenvolvimento da doença em função da idade
0,6
0,5
Risco
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Idade (anos)
Gráfico1: Risco de desenvolvimento da doença, em função da idade, em anos.
ƒ
Risco de doença de Coreia de Huntington num indivíduo saudável com progenitor não afectado e parente em segundo grau afectado (Risk
of Huntington's Chorea in a Health Second Degree Relative with
Unaffected Parent)
É usado para determinar o risco de um indivíduo aparentemente saudável apresentar
doença de Huntington cujos progenitores não apresentam a doença mas que têm um parente
em segundo grau que a apresenta. Este risco é determinado por análise de tabelas
constituídas por dados adquiridos em estudos populacionais.
Determinação do risco:
•
Parâmetros de entrada:
o
Ter familiar em segundo grau que apresente a doença
o
Idade do paciente
o
O paciente não apresenta sintomas da doença
o
Se o familiar está ou não vivo:
ƒ
Se sim:
•
Idade do familiar
•
Familiar apresenta ou não sintomas da
doença
ƒ
Se não:
•
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Idade do familiar quando faleceu
8
Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington •
Familiar apresentava ou não sintomas
da doença
•
Como os dados estão organizados em intervalos de 5 anos, se
a idade a analisar não estiver tabelada, há que realizar uma
interpolação de modo a determinar o seu valor.
ƒ
Previsão da idade de início de manifestação da doença de Huntington tendo por base o número de repetições de CAG (Age of Onset of Huntington's Chorea Based on the CAG Repeat Size)
A Coreia de Huntington é associada com uma expansão instável do trinucleótido CAG. A
idade de início de manifestação da doença e a incidência são afectadas pelo número de
repetições de CAG, aumentando com estas.
•
Parâmetros de entrada:
o
•
Número de repetições de CAG no paciente.
Parâmetros de saída:
o
Incidência estimada
o
Menor idade estimada de início de manifestação da
doença
o
Idade média de início de manifestação da doença
o
Maior idade estimada de início de manifestação da
doença
Abaixo, é apresentado um gráfico tendo por base dados obtidos de estudos populacionais,
no qual se verifica a relação entre o número de repetições de CAG, a idade (Gráfico 2) e a
incidência (Gráfico 3).
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Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington Relacão entre a idade do indivíduo e o nº de repetições de CAG
70
Idade (anos)
60
50
40
30
20
10
0
35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
Nº de repetições de CAG
GRÁFICO 2: Relação entre a idade do individuo e o número de repetições de CAG.
Relação entre a incidência da doença e o nº de repetições de CAG
120
Incidência (%)
100
80
60
40
20
0
35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
Nº de repetições de CAG
GRÁFICO 3: Relação entre a incidência da doença e o número de repetições de CAG.
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Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington Conclusões
Após a análise dos algoritmos anteriormente apresentados pudemos fazer algumas
observações acerca dos mesmos.
O facto de os dados usados como referência serem dados obtidos em estudos
populacionais, que apesar de serem realizados com uma amostra significativa da população,
podem não representar a realidade para um determinado indivíduo, pois todos os organismos
respondem de maneira diferente a uma mesma realidade.
Relativamente ao segundo algoritmo apresentado, pudemos constatar algumas limitações
entre elas:
- a exclusão de indivíduos com idades inferiores a 20 anos e superiores a 70 anos;
- o risco de ser afectado poderá não ser exacto, uma vez que o valor obtido é determinado
através de uma interpolação linear, o que obriga a alguns arredondamentos, e por isso mesmo,
a alguma incerteza.
Um dos factores mais importantes na utilização dos algoritmos de diagnóstico associados à
genética médica é poder de certa forma alertar/informar para o facto de um indivíduo portador
da doença poder transmiti-la aos seus descendentes.
Actualmente, é discutida a ética associada aos estudos desenvolvidos para a detecção da
doença, sabendo que esta não tem ainda um tratamento efectivo. [11]
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Algoritmos de Diagnóstico da Doença de Huntington Bibliografia
[1] http://www.espigueiro.pt/destaque_semanal/b6d767d2f8ed5d21a44b0e5886680cb9.html [2] http://en.wikipedia.org/wiki/Medical_algorithm [3] http://pt.wikipedia.org/wiki/Gen%C3%A9tica
[4]http://paginas.terra.com.br/educacao/biolmol/GeneticaMedicina/Papel_da_Genetica_na_Medicina.htm
[5] http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_desoxirribonucleico
[6] http://pt.wikipedia.org/wiki/Nucleot%C3%ADdeo
[7] http://en.wikipedia.org/wiki/Huntington's_disease
[8] http://www.saudeemmovimento.com.br/conteudos/conteudo_exibe.asp?cod_noticia=802 [9] http://www.dgsaude.min-saude.pt/pns/vol2_226.html
[10] http://www.news-medical.net/?id=21171
[11] http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1785891&blobtype=pdf
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