Embriologia (BMH120) - Biologia Noturno 1o Bloco Gametogênese
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Embriologia (BMH120) - Biologia Noturno 1o Bloco Gametogênese a Implantação Rodrigo A. P. Martins ICB - LaNCE - HUCFF - UFRJ Pra que estudar embriologia?! Fascinante: todos nós já fomos um embrião um dia Compreensão de Patologias: 3 a 4% das crianças nascidas vivas tem alguma má‐formação significativa nos primeiros 2 anos CÂNCER: frequentemente consequência de mutações em genes que regulam eventos importantes do desenvolvimento (divisão, proliferação e morte celular, por exemplo) Pra que estudar embriologia?! Muito útil para compreender plenamente a ANATOMIA “EVO‐DEVO”: Importante área de biologia evolutiva Usa conhecimentos do desenvolvimento dos diferentes organismos como base de estudos dos “processos”evolutivos das diferetes espécies Uma máquina não funciona antes de ser construida Um embrião tem que se funcionar, enquanto se auto‐constrói Estudar embriologia requer conhecimentos prévios de biologia molecular, genética, biologia celular e biologia tecidual Aula 1 Sinalização Intracelular Aula 2 Diferenciação Celular e Morfogênese Objetivos Ao final desta aula você deve ser capaz de: 1- Definir Receptores e Sinalização Intracelular (SI); 2- Exemplificar tipos de receptores e compreender suas diferenças funcionais; 3- Compreender importância em contextos fisiológicos e patológicos; SINALIZAÇÃO INTRACELULAR (SI) ‐ Essencial para que as células decodifiquem seu ambiente ‐ É fundamental em todos os tipos celulares: De procariotos a eucariotos, incluindo células animais e vegetais Diversos Sinais Iniciam a Sinalização Intracelular(SI) PATÓGENOS NEUROTRANSMISSORES ESTÍMULOS FÍSICOS (LUZ) HORMÔNIOS MOLÉCULAS SINALIZADORAS NA MEMBRANA DE OUTRAS CÉLULAS TEMPERATURA MATRIZ EXTRACELULAR A Membrana Plasmática é uma barreira para substâncias hidrofílicas Membranas biológicas são bicamadas lipídicas Definem os limites entre o citoplama e o ambiente extracelular, delimitando compartimentos distintos; Membranas biológicas contém LIPÍDEOS e PROTEÍNAS; Como informações do lado externo são percebidas para que alterem o funcionamento da célula? As moléculas responsáveis pela detecção dos Sinais são chamadas de Receptores Sinal A Receptor 1 Sinal B Receptor 2 Ambiente Extracelular Sinal C1 Sinal C2 Membrana Plasmática Receptor 3 Sinal D Sinais Distintos Reconhecem Receptores Específicos Receptor 4 Citoplasma Núcleo Interação do Ligante ao Receptor induz mudanças estruturais e alteração funcional do Receptor Sinal A Receptor 1 Receptor 1 Ambiente Extracelular Membrana Plasmática Citoplasma Núcleo Sinal (Ligante) Ambiente Extracelular Receptor Membrana Plasmática Moléculas Sinalizadoras Intracelulares Proteína Reguladora da Expressão Gênica ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA Alteração da transcrição gênica Enzima Metabólica Proteínas Estruturais ALTERAÇÃO METABÓLICA ALTERAÇÃO MORFOLÓGICA Independente da transcrição gênica SEGUNDO MENSAGEIROS são um dos tipos Moléculas Sinalizadoras Intracelulares Ligante Ambiente Extracelular Membrana Plasmática Receptor Molécula Sinalizadora Exemplos: Intracelular, cujos níveis SM são aleterados após Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3 ativação do receptor pelo ligante, chamado de “1º mensageiro” EFEITOS BIOLÓGICOS Em outras vias de SI, a Ativação do Receptor Resulta em Indução de Atividades Enzimáticas Específicas Ligante Receptor Receptor Molécula Sinalizadora Intracelular, cuja atividade é regulada por uma alteração Cascata Sinalizadora pós‐traducional, como fosforilação (cinase) desfosforilação (fosfatase), ubiquitinação, entre outras. EFEITOS BIOLÓGICOS Sinais Distintos Reconhecem Receptores Específicos Sinal A Sinal B Sinal C Ambiente Extracelular Membrana Plasmática Sinal D Citoplasma Núcleo Maioria dos Receptores Intracelulares são Fatores de Transcrição ativados por Ligantes Hidrofóbicos Receptores Acoplados a Canais Iônicos (Ionotrópicos) ‐ Receptores oligoméricos que formam poros permeáveis a íons na MP ‐ Se ativados, abrem‐se, permitindo entrada de íons ‐ Alteração do potencial elétrico já é uma forma de sinalização intracelular ‐ O íon cálcio também atua como segundo mensageiros Neurotransmissor Glutamato Ligante A Ambiente Extracelular Membrana Plasmática Fluxo de íons depende da seletividade do canal iônico ++ e do gradiente eletroquímico do íon SM Ca Proteína alvo X Citoplasma Núcleo Canais iônicos conferem permeabilidade seletiva a membrana plasmática (MP) Os CANAIS IÔNICOS, um dos tipos de proteínas da MP, permitem a passagem de íons, pois formam poros HIDROFÍLICOS através da MP aminoácidos serina serina leucina alfa‐hélice Existem CANAIS IÔNICOS permeáveis a vários íons ou a íons específicos subunidades Comunicação Neuronal através de Ativação de Receptores Permeáveis a Ca++ é Crucial p/ Estabelecimento de Memória Liberação de Neurotransmissor Plasticidade Sináptica Fundamental para APRENDIZADO E MEMÓRIA Receptores Ionotrópicos vs. Metabotrópicos Sinal A Ionotrópicos Sinal B Ambiente Extracelular Metabotrópicos Membrana Plasmática Sinal D Para sinalizar, precisam ativar uma ptn sinalizadora intracelular chamada PROTEÍNA G Citoplasma Núcleo Proteínas G: Importante Classe de Moléc. Sinalizadoras Intracelulares ‐ PtnG são proteínas monoméricas ou triméricas, capazes de se ligar a GTP ou GDP; ‐ Quando ligadas a GTP estão ativas e quando ligadas a GDP inativas; ‐ PtnG têm atividade GTPásica intrínseca; Capacidade de hidrolisar GTP, gerando GDP e Pi > auto‐inativação ‐ A atividade das PtnG é regulada por 2 classes de proteínas; GAP GTPase activating protein INATIVAM, pois induzem hidrólise do GTP GEF guanidine exchange factor ATIVAM pois induzem ligação ao GTP ‐ Maioria dos receptores localizados na MP ‐ Grande diversidade de ativadores ‐ Receptores acoplados a PtnG têm 7 domínios transmembrana ‐ As PtnG acopladas a receptores são as triméricas ‐ A subunidade α da PtnG trimérica se liga a GTP ou GDP ‐Interação do ligante ao receptor altera sua conformação e induz ligação da subunidade α a GTP> Ativação da PtnG ‐Em seguida, há dissociação da subunidade α do dímero β/γ ‐Tanto a subunidade α ativada, quanto o dímero β/γ, interagem e regulam alvos celulares distintos denominados proteínas efetoras ‐A inativação da PtnG ocorre quando a subunidade α hidrolisa GTP a GDP, retornando ao seu estado inativado e se reassociando a β/γ Exemplos de Vias Mediada por Proteínas G ‐Diferentes tipos de subunidade α regulam vias de SI diferentes Via Gs, Adenilato Ciclase, AMPc no Controle de Sobrevivência Celular Neurotransmissor Dopamina, Neuropeptídeos Receptor Gs + ATP Adenilato Ciclase 1º segundo mensageiro descrito AMP cíclico Creb Creb PKA inativa PKA ativada Fator Neurotrófico Núcleo Via Gs, Adenilato Ciclase, AMPc no Controle Metabólico Hormônio Glucagon e Epinefrina em células hepáticas e musculares, respectivamente Receptor Gs + ATP Adenilato Ciclase AMP cíclico Glicogênio Sintase menos ativa PKA inativa PKA ativada Aumento na disponibilidade de Glicose Canais Iônicos Regulados por Nucleotídeos Cíclicos Participam da Transdução de Sinais Sensoriais: Sabor, Odor e Luz Odorantes (cheiros) Ca++ Na+ Receptor Golf + Adenilato Ciclase 3 ATP AMP cíclico Despolarização Disparo de Potencial de Ação Liberação de Neurotransmissores PtnGq ativa a enzima Fosfolipase Cβ que induz a Produção dos Segundo Mensageiros IP3 e DAG a partir de PIP2 Amplificação do Sinal Inicial é uma Característica Importante das Vias de Sinalização mediada por Segundos Mensageiros Receptores com Atividade Enzimática Intrínseca 1‐ Receptores tirosina cinase 3‐ Receptores guanilato ciclase único domínio transmembrana 2‐ Receptores serina/treonina cinase Receptores Tirosina Cinase Via das MAP Cinases (mitogen‐activated protein kinases) Grb2 SOS Raf MEK Erk Fatores de Crescimento Regulam a Expressão de Moléculas Necessárias para a Progressão no Ciclo Celular PI3K é uma cinase de Lipídeos que Regula vias de Proliferação, Sobrevivência e Crescimento Celular Ligantes que ativam Pi3K : Insulin Growth Factor, Epidermal Growth Factor, ... Mutações na via de PI3K são a base molecular de alguns tumores cerebrais Glioblastomas – tumor de células gliais do cérebro Mutações comuns: Receptor para EGF Fosfatase PTEN Independente do gen mutado o resultado final é a uma super-ativação da via de SI, e consequente aumento da sobrevivência/proliferação das células tumorais Diferentes Domínios de Associação de um mesmo receptor podem Recrutar Diferentes Componentes Ativadores de Vias de Sinalização Determinado pelos domínios presentes nas Proteínas Sinalizadoras Intracelulares Receptores para proteínas da Superfamília TGF‐β Ativam Têm Atividade Intrínseca de Serina/Treonina Cinase Serina treonina cinase TGF SMAD Importância crucial no controle de expressão da proteína reguladora de proliferação celular p15Ink4b Sinalização Ativada por Tirosina Cinases Solúveis Ligantes que sinalizam pela via Jak‐Stat incluem: Interleucinas, interferon, GH, prolactina e a eritropoetina Sinalização Intracelular Dependente de Proteólise Via Notch‐Delta Receptor Transmembrana ativado por proteínas TM de células adjacentes (Delta, Jagged) Notch é crucial para o desenvolvimento de vários sistemas, especialmente o sistema nervoso >sinalização anti‐neurogênica Fascinante possibilidade de sinalização bidirecional IMPORTANTE: A Sinalização Intracelular NÃO É LINEAR! Pense numa teia, não em linhas paralelas Comunicação Cruzada entre Vias de Sinalização Como Restringir? Complexidade na Integração de Sinais Só AMPc Síntese e Degradação de AMPc e cascatas disparadas podem ser reguladas por sinalização iniciada por diferentes classes de receptores Alto nível de Integração Determinação das respostas celulares observadas Aula 2 Diferenciação Celular e Morfogênese GR
