Farmacologia do SNA Adrenérgico - ICB

16/10/2015
Farmacologia do Sistema
Nervoso Autônomo Adrenérgico
Prof. Dr. Gilda Angela Neves – UFRJ – 2015
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Nervos T1 a L2
Síntese de
Adrenalina e
Noradrenalina
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Receptores Adrenalina/Noradrenalina
Receptores Metabotrópicos
α1
α2
β
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Receptores de
Noradrenalina / Adrenalina
α1
α1A
principalmente vasos
sanguíneos e outros
músculos lisos
α1B
principal receptor α1 no
coração, promove
crescimento e
estruturação do mesmo
α1D
vasoconstrição na aorta
e artérias coronárias
Receptores de
Noradrenalina / Adrenalina
α2
α2A
principal autorreceptor,
pequenos vasos précapilares
α2B
pequenos vasos précapilares
α2C
glândula suprarenal
PKA
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Receptores de
Noradrenalina / Adrenalina
β
β1
coração
β2
musculatura lisa
β3
efeitos metabólicos
no tecido adiposo
PKA
Degradação de
Adrenalina e
Noradrenalina
VMA – ácido vanililmandélico
AR – aldeído redutase,
AD – aldeído desidrogenase,
ADH – álcool desidrogenase
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Funções do
Sistema Nervoso
Simpático
Sistema de gasto de
energia
Prepara o organismo
para a sobrevivência
imediata
Órgão Efetor
Efeito Simpático
Principal
Receptor
Cronotropismo positivo
β1
Inotropismo positivo
β1
Dromotropismo positivo
β1
Inotropismo positivo
β1
Coração
Nodo sinoatrial
Átrio
Nodo atrioventricular
Ventrículo
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Noradrenalina/Adrenalina - Músculo Liso
α1
β2
Efeito
Simpático
Principal
Receptor
Arteríolas esplênicas, da pele
Constrição
α1, α2
Arteríolas da musculatura esquelética
Dilatação
β2
Veias
Constrição
α1, α2
Dilatação
β2
Órgão Efetor
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Efeitos Cardiovasculares de Agonistas Adrenérgicos
(IV em bolus)
Isoprenalina
Órgão Efetor
Efeito Simpático
Principal
Receptor
Olho
Músculo radial da íris
Contração
α1
Músculo ciliar
Relaxamento (visão distante)
β
Glândula lacrimal
↑ Secreção
α
Humor aquososo
↑ Produção
β
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Órgão Efetor
Efeito Simpático
Principal
Receptor
Pulmões
Músculo liso
Relaxamento
β2
Trato Gastrointestinal
β 2, β1, α1, α2
Musculatura lisa
Dilatação (↓ motilidade)
Esfíncter
Contração
α1
Secreções
↓
α2
Trato Genitourinário
Musculatura lisa bexiga Relaxamento
β2
Trígono e Esfíncter
Contração
α1
Ureter
↑ Tônus e motilidade
α1
Útero
Relaxamento
β2
Contração (gravidez)
α1
Ejaculação
α1
Pênis
Órgão Efetor
Efeito Simpático
Principal
Receptor
Músculo esquelético
Glicogenólise, ↑ captação K+
β2
Fígado
Glicogenólise, gliconeogênese
β 2, α1
Tecido Adiposo
↑ Lipólise
β , α1
↓ Lipólise
α2
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Órgão Efetor
Efeito Simpático
Principal
Receptor
α1
Glândulas sudoríparas
apócrinas
↑ Secreção
Pâncreas
↑ Insulina
β2
↓ Insulina
α2
↑ Renina
β1
↓ Renina
α2
Rins
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Fármacos Adrenérgicos Não Seletivos
- Catecolaminas -
Alta potência
Substratos da MAO
Substratos da COMT
Inativos por via oral
Curta duração de ação
Baixa penetração no SNC
Ligação das Catecolaminas aos
Receptores Adrenérgicos
Sítio de ligação
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Curva Dose-resposta
Contração das
artérias
(receptor α1)
concentração (log)
Contração do
músculo
cardíaco
(receptor β1)
concentração (log)
Relaxamento do
músculo liso
pulmonar
(receptor β2)
concentração (log)
Efeitos Cardiovasculares de Agonistas Adrenérgicos
(IV infusão)
Pressão
arterial
(mm Hg)
Freqüência
cardíaca
(bpm)
Resistência
periférica
(unidades
arbitrárias)
Adrenalina
Noradrenalina
Isoprenalina
PA = DC x RVP
DC = DS x FC
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Epinefrina
Usos clínicos:
Choque anafilático
Prolongamento do efeito de anestéscos locais
Parada cardíaca
Interrupção de sangramentos durante
procedimentos (endoscopia, odontologia)
Efeitos tóxicos:
Hipertensão
Arritmias
AVE, IAM
Edema pulmonar
Necroso tissular (local)
Isoprenalina
Norepinefrina
Usos clínicos:
Vasoconstritor em UTIs (↑ PA)
Choque
Efeitos tóxicos:
Usos clínicos:
Similares aos da epinefrina
Cardioestimulante
- bloqueio átrio-ventricular
- arritmias ventriculares
Efeitos tóxicos:
Taquicardia
Cefaléia
Vermelhidão
Arritmias
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Dopamina
Receptores D1: acoplado a
proteína Gs
Usos clínicos:
- Insuficiência cardíaca congestiva
severa (melhora das funções
cardíacas e renais - oligúria)
- Choque cardiogênico e séptico
RAMs: náuseas, vômitos,
taquicardia, hipertensão, arritmias,
angina, cefaléia
Efeito relativo
Localização: artérias e arteríolas
renais, mesentéricas, cerebrais e
coronarianas
D1
α2AR
β1AR
α1AR
Dopamina µg/kg
Dopamina: Efeitos Hemodinâmicos
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Agonistas α1 e α2
- Derivados Imidazólicos CH3
H3C
H3C
CH3
H
N
CH3
H
N
HO
H3C
N
CH3
H3C
CH3
N
CH3
Oximetazolina
(Aturgyl®, Afrin®)
Xilometazolina
(Otrivina®)
H
N
N
Nafazolina
(Sorine®, Rinisone®)
Usos: descongestionante nasais e
oftálmicos tópicos
RAMs: hiperemia de rebote,
tolerância
Agonistas Seletivos α1
Fenilefrina
OH
HO
H
N
CH3
Ativo por via oral
Maior duração de ação
Usos clínicos:
Descongestionante nasal tópico e sistêmico (associações antigripais)
Descongestionante oftálmico e midriático
Casos graves de hipotensão ortostática
RAMs: hipertensão, AVE, IAM
Outros fármacos com ação similar: metoxamina, metaraminol, midodrina
(pró-fármaco)
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Agonistas Seletivos α2
Cl
N
Clonidina
H
N
N
Cl H
Administração i.v. - vasocontrição
Administração oral – efeitos centrais, ↓ do tônus do sistema nervoso simpático
no tronco encefálico - hipotensão
Usos clínicos: anti-hipertensivo
RAMs: hipotensão ortostática, sedação, boca seca, síndrome de abstinência
(cefaléia, tremores, dores abdominais, sudorese, taquicardia e elevação da
pressão arterial)
Outros fármacos com ação similar:
anti-hipertensivos - guanfacina, guanabenzo, metildopa (pró-fármaco),
moxonidina, rilmenidina,
glaucoma – brimonidina,
sedação (CTI/UTI) – desmedetomidina,
relaxante muscular - tizanidina
Agonista Seletivo β1
Dobutamina
OH
HO
Isômero (-): agonista α1
Isômero (+): antagonista α1
Sem efeitos dopaminérgicos
HO
H
N
CH3
Efeito inotrópico >> Efeito cronotrópico
Pouca alteração na freqüência e PA
t½ = 2 min – uso em infusão contínua
Uso clínico: insuficiência cardíaca congestiva (emergência)
Fármaco com ação similar: prenalterol
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Agonistas
Seletivos β2
Longa
duração de
ação
Agonistas Seletivos β2
Principal ação farmacológica: relaxamento da musculatura lisa
brônquica, com diminuição da resistência à passagem de ar
RAMs: relacionadas a ação dos fármacos em receptores β localizados
em outros órgãos
- Tremores na musculatura esquelética
- Taquicardia
Usos clínicos:
crises agudas de asma (via inalatória);
profilaxia das crises (via oral, geralmente em associação com
glicocorticóides)
prolongamento da gestação (ritodrina e salbutamol)
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Adrenérgicos de Ação Mista
Efedrina
Pseudoefedrina
OH
H
N
Usos: promoção da continência
urinária e hipotensão grave
CH3
CH3
1R,2S(-)-efedrina
OH
H
N
CH3
Efedrina – ação mista (agonistas
α e β, agente de liberação)
CH3
Pseudoefedrina – isômero
menos potente
Uso: descongestionante nasal em
associações antigripais
1S,2S(+)-pseudoefedrina
Adrenérgicos de Ação Indireta
Agentes de Liberação
Inibidores de Recaptação
Exs.: derivados anfetamínicos
(anorexígenos), tiramina
Exs.: antidepressivos, drogas de abuso
(cocaína)
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Adrenérgicos de Ação Indireta
NH2
HO
OH
NH2
COMT
HO
MeO
HO
MAO
HO
HO
OH
MAO
HO
O
OH
COMT
HO
MeO
O
OH
HO
Inibidores da MAO
Inibidores da COMT
Exs.: antidepressivos, antiparkinsonianos
Exs.: antiparkinsonianos
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Antagonistas α
Seletiva α1A e α1D
Não seletivos
Seletivos α1
Seletivos α2
+ Alcalóides
do Ergot
Seletiva α1A
Efeitos dos Antagonistas α
vasodilatação arteriolar e venosa
taquicardia (reflexa)
relaxamento de músculo liso da bexiga e da próstata
congestão nasal
alterações lipídicas favoráveis: ↓ LDL, ↑ HDL
alterações da ejaculação
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Antagonitas α
> Estímulo cardíaco
> Taquicardia reflexa
α 1 Adrenergic
receptor activation
Antagonistas α Não-seletivos
1 µM Fent
100
100
1 µM Fenox
50
50
10 µM Fenox
10 µM Fent
0
0
-10
-8
-6
-4
Log [Norepinephrine]
+ Fentolamina
-10
-8
-6
-4
Log [Norepinephrine]
+ Fenoxibenzamina
Usos clínicos: tratamento do feocromocitoma, emergências
hipertensivas, disfunção erétil (fentolamina tópica)
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Antagonistas α Não-seletivos
Fenoxibenzamina
Fentolamina
Ação irreversível
↓
R
R
R Cl-
R
N
N
Ação reversível
R Cl-
R
N
R
R
N
Nu
Cl
Nu
Aziridinium ion
Antagonistas α1
Prazosina
Terazosina
Doxazosina
Tansulosina
Silodosina
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Antagonistas α1
Principais diferenças: farmacocinéticas
Prazosina - t½ 3 h
Terazosina - t½ 12 h
Doxazosina - t½ 22 h
Eliminação: hepática e biliar, principalmente
Reações
adversas: Hipotensão postural, taquicardia
reflexa, edema (congestão nasal), agravamento da angina,
vertigem, cefaléia, depressão, vômito, sonolência, deficiência
de ejaculação
Antagonistas α2
O
R'
N
N
O
N
N
H
R
O
NH
O
H
H
H
NCH3
H3CO2C
OH
Ioimbina
N
H
Ergotamina
Usos: enxaqueca e
para controle de
hemorrarias pós-parto
Usos: enxaqueca,
hipotensão
ortostática e
disfunção erétil
(eficácia
controversa)
Usos: antidepressivo
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Antagonistas β
1ª geração
2ª geração
Não seletivos
Seletivos β 1
Efeitos dos Antagonistas β Não Seletivos
PROPRANOLOL
Redução da força de contração e da
freqüência cardíaca
Redução da liberação de renina
Aumento inicial da RVP
Redução da RVP (longo prazo)
Broncoconstrição
Inibição do reflexo neuroendócrino
de glicogenólise e liberação de
glicose na hipoglicemia
Inibição da lipólise
Aumento de VLDL, redução de HDL
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Seletividade β1
Efeitos dos Antagonistas β1 Seletivos
ATENOLOL
Cardioseletivos – mantém os efeitos sobre o DC
Seletividade modesta (dose-dependente)
Mais seguros em pacientes com DPOC
Mais seguros em pacientes diabéticos
Mais seguros em pacientes com doença vascular
periférica
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Antagonistas β
1ª geração
2ª geração
Não seletivos
Seletivos β 1
Atividade
Simpaticomética Intrínseca
(ISA)
NE
Pindolol
50
0
100
% Inhibition of
100
%NE Response
β 1 Adrenergic
receptor activation
Atividade Simpaticomimética Intrínseca
-10
-8
-6
Log [Drug]
-4
NE +
Pindolol
50
0
NE +
Propranolol
-10
-8
-6
-4
Log [Drug]
Efeitos a longo prazo: mantém ↓ DC
Vantagens: menor probabilidade de causar bradicardia e
anormalidades do perfil lipídico
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Antagonistas β
1ª geração
2ª geração
Não seletivos
Seletivos β 1
Ação Anestésica Local
(↑ doses)
CI para uso tópico
Antagonistas β - 3ª geração
Apresentam efeito vasodilatador
Não seletivos
Seletivos β1
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Antagonistas β - 3ª geração
Antagonistas β: Usos terapêuticos
Hipertensão arterial
Angina de peito (cautela com ISA)
Infarto miocárdico (timolol, propranolol e metoprolol)
Arritmias cardíacas (sotalol)
Insuficiência cardíaca congestiva (metoprolol, bisoprolol e
carvedilol)
Hipertireoidismo (propranolol)
Profilaxia da enxaqueca
Ansiedade de palco
Glaucoma de ângulo aberto (timolol)
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Reações Adversas dos Antagonistas β
Efeitos do bloqueio β :
Bradicardia e bloqueio da condução AV
Sedação
Bloqueio da reação à hipoglicemia
Alterações lipídicas
Redução da tolerância ao exercício
Rebote de retirada
Contra-indicações dos antagonistas β :
Asma, DPOC
Diabetes mellitus
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